在要求減少施用容量的患者中治療苯達莫司汀響應性狀況的方法
【專利摘要】本發明公開了在要求限制流體和/或鈉攝人的患者中治療苯達莫司汀響應性狀況的方法。所述的方法包括識別具有該限制且需要苯達莫司汀的患者，并且隨后在約15分鐘或者更短的時間內向其經靜脈施用約120ml或者更少容量的含有苯達莫司汀的組合物。與目前已知的治療方法相比，更小的容量和降低的鈉負載使得患有疾病，如充血性心力衰竭或者腎臟疾病的患者的心臟和/或腎臟壓力最小。
【專利說明】在要求減少施用容量的患者中治療苯達莫司汀響應性狀況 的方法
【背景技術】
[0001] 苯達莫司汀用于多種癌癥的治療，所述的癌癥包括白血病、霍奇金氏病和多發性 骨髓瘤。苯達莫司汀（以HCl鹽存在）是商品Treanda?的活性組分，所述商品Treanda? 是一種用于重新構建的凍干粉末。當前說明書的要求是需要被重新構建的產品立刻（在 30分鐘之內）稀釋到500mL的胃腸外可接受的稀釋劑如0· 9 %的鹽水（生理鹽水）或者 2. 5%葡萄糖/0. 45%鹽水中，并且作為頸靜脈輸注液的部分進行施用、以在30分鐘內遞送 100mg/m2,或者60分鐘內遞送120mg/m2。所稀釋的混合物可以在2-8°C下儲存最長至24小 時，或者在室溫（15-30°C)下儲存最長至3小時；由于受限于在水溶液中的化學穩定性，必 須在此期限內完成施用。
[0002] 然而，更高的輸注容量和更長的輸注時間會伴隨多種缺點。例如，具有更大的經靜 脈施用容量和鈉負載的目前可用的苯達莫司汀療法、在患有嚴重心臟疾病如充血性心力衰 竭或者患有腎衰竭的患者中可能是禁忌的。因此，一些受益于苯達莫司汀療法的患者無法 使用此藥物，或者如果沒有替代療法的話，所述患者由于接受苯達莫司汀的大容量的含鈉 流體的結果而面臨嚴重身體傷害。更高的輸注容量對這些患者的包括心臟和腎臟的患病器 官而產生不健康壓力。如果能以更小容量和更短的時間向需要該藥物但還要求限制流體和 鈉攝入的患者施用該藥物，這將是最有利的。本發明滿足了此需求。
【發明內容】
[0003] 在本發明的第一個方面，提供了在要求限制流體和/或鈉攝入的受試者中治療苯 達莫司汀響應性的狀況的方法。所述的方法包括：
[0004]a)識別需要苯達莫司汀療法并且具有要求限制流體和/或鈉攝入的生理狀況的 受試者；
[0005] b)向所述受試患者者在實質上連續的小于或等于約30分鐘內經胃腸外施用約 120ml或者更少容量的液體組合物,所述的液體組合物包含：
[0006]i)約0. 05到約12. 5mg/ml的苯達莫司汀或者其藥學上可接受的鹽；
[0007] ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑，所述的聚乙二醇為以體積計從約0. 3到約 45%的量存在，以及所述的丙二醇為以體積計從約0. 03%到約5%的量存在；并且，任選地
[0008]iii)經胃腸外可接受的稀釋劑。
[0009] 在本發明可選擇的方面，該方法與前文所述的方法類似，但是所施用的液體組合 物包含：
【權利要求】
1. 一種在要求限制流體和/或軸攝入的受試者中治療苯達莫司汀響應性的狀況的方 法，所述的方法包括： a) 識別需要苯達莫司汀療法并具有要求限制流體和/或軸攝入的生理狀況的受試者； b) 向所述的受試者經胃腸外在實質上連續的少于或等于約30分鐘的時間內施用約 120ml或者更少容量的液體組合物，所述的液體組合物包含： i) 約0. 05到約12. 5mg/ml的苯達莫司汀或者其藥學上可接受的鹽； ii) 包含聚己二醇和丙二醇的增溶劑，所述的聚己二醇為W體積計從約0. 3到約45% 的量存在，W及所述的丙二醇為W體積計從約0. 03%到約5%的量存在；并且，任選地 iii) 胃腸外可接受的稀釋劑。
2. 權利要求1所述的方法，其中所述的稀釋劑包含0. 9%的化Cl或者0. 45%的化Cl。
3. 權利要求1所述的方法，其中所述的受試者患有充血性也臟病。
4. 權利要求1所述的方法，其中所述的受試者患有腎功能不全。
5. 權利要求4所述的方法，其中所述的腎功能不全是腎衰竭或者腎抑制。
6. 權利要求1所述的方法，其中所述的苯達莫司汀或者藥學上可接受的鹽的濃度是 0. 1 到約 3. 2mg/ml。
7. 權利要求1所述的方法，其中所述的苯達莫司汀或者藥學上可接受的鹽的濃度是 0. 5 到約 5. 6mg/ml。
8. 權利要求1所述的方法，其中所述的增溶劑的量是W體積計約0. 5到約26. 5%。
9. 權利要求1所述的方法，其中所述的增溶劑的量是W體積計約2. 0到22. 4%。
10. 權利要求1所述的方法，其中所述的聚己二醇是PEG 400。
11. 權利要求1所述的方法，其中聚己二醇和丙二醇的重量比是約90:10。
12. 權利要求1所述的方法，其中聚己二醇和丙二醇的重量比是約85:15。
13. 權利要求1所述的方法，其中所施用的容量是約100、50、30或者15ml。
14. 權利要求1所述的方法，其中所述的組合物進一步包含硫代甘油和化OH。
15. 權利要求7所述的方法，其中在約10分鐘或者更少的時間內、所施用容量為約 50ml+/-15%或者更少。
16. 權利要求6所述的方法，其中在約15分鐘或者更少的時間內所施用容量是約 100ml+/-15%或者更少。
17. 權利要求1所述的方法，其中所述的胃腸外可接受的稀釋劑是0. 9 %化Cl (生理鹽 水）。
18. 權利要求1所述的方法，其中所述的苯達莫司汀響應性的狀況是慢性淋己細胞性 白血病。
19. 權利要求18所述的方法，其中在28日的周期內的第1和第2天，在約10分鐘或者 更少的時間內靜脈施用容量約50ml的所述組合物。
20. 權利要求18所述的方法，其中在28日的周期內的第1和第2天，在約15分鐘或者 更少的時間內靜脈施用容量約IOOml的所述組合物。
21. 權利要求18所述的方法，其中所述組合物最多施用6個周期。
22. 權利要求18所述的方法，其中受試者所施用組合物的容量向所述受試者提供了約 25mg/m2到約lOOmg/m2范圍的劑量。
23. 權利要求I所述的方法，其中所述苯達莫司汀響應性的狀況是惰性性B細胞非霍奇 金淋己瘤。
24. 權利要求23所述的方法，其中在21日的周期內的第1和第2天，在約10分鐘或者 更少的時間內靜脈施用容量約50ml的所述組合物。
25. 權利要求23所述的方法，其中在21日的周期內的第1和第2天，在約15分鐘或者 更少的時間內靜脈施用容量約IOOml的所述組合物。
26. 權利要求23所述的方法，其中所述的組合物最多施用8個周期。
27. 權利要求23所述的方法，其中受試者所施用組合物的容量向受試者提供了約 60mg/m2 到約 120mg/m2 的劑量。
28. -種在要求限制流體和/或軸的攝入的受試者中治療苯達莫司汀響應性的狀況的 方法，所述的方法包括： a) 識別需要苯達莫司汀療法、且具有要求限制流體和/或軸攝入的生理癥狀的受試 者； b) 向所述的受試者在實質上連續的少于或等于約30分鐘的時間內經胃腸外施用約 120ml或者更少容量的液體組合物，所化的液體組合物巧含：
O
29. -種在要求限制流體和/或軸的攝入的受試者中治療苯達莫司汀響應性的癥狀的 方法，所述的方法包括： a) 識別需要苯達莫司汀療法并且具有要求限制流體和/或軸攝入的生理癥狀的受試 者； b) 向所述的受試者在實質上連續的少于或等于約30分鐘時間內經胃腸外施用約 120ml或者更少容量的液體組合物，所述的液體組合物包含：
O
30.根據權利要求1-29中任一項所述的方法，其中所述的苯達莫司汀為W鹽酸鹽存 在。
【文檔編號】A61K31/4184GK104271135SQ201380023660
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月15日 優先權日:2012年3月20日
【發明者】斯瑞坎斯·孫達拉姆, 斯考特·L·塔瑞弗 申請人:鷹制藥股份有限公司