吡咯并三嗪酮衍生物的制作方法

文檔序號：1293168閱讀：371來源：國知局

吡咯并三嗪酮衍生物的制作方法
【專利摘要】式I的化合物其中X、R1和Y具有權利要求1中表示的含義，為端錨聚合酶和PARP-1的抑制劑，并且可尤其用于治療疾病例如癌癥、心血管疾病、中樞神經系統損傷和不同形式的炎癥。
【專利說明】吡咯并三嗪酮衍生物
[0001] 發明背景本發明的目的在于發現具有有價值性質的新化合物，特別是可用于制備藥物的那些化合物。
[0002] 本發明涉及抑制端錨聚合酶（TANK)和多聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-I的活性的雙環吡嗪酮衍生物。因此，本發明的化合物可用于治療疾病例如癌癥、多發性硬化、心血管疾病、中樞神經系統損傷和不同形式的炎癥。本發明還提供用于制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和利用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0003] 核酶多聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)是PARP酶家族的成員。該不斷增加的酶家族由PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP ;和端錨聚合酶（TANK)例如 TANK-I和TANK-2組成。PARP亦稱為多聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS (多聚（ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 對于有絲分裂紡錘體相關的多聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-I似乎是需要的。 TANK-I的多聚（ADP-核糖基）作用活性對于準確形成和維持紡錘體兩極性而言可能是決定性的。此外，對于分裂后期之前的正常端粒分離，TANK-I的PARP活性已證明是需要的。端錨聚合酶PARP活性的干擾導致異常有絲分裂，其引起可能歸因于紡錘體檢查點激活的短暫細胞周期停滯，然后細胞死亡。因此，預期端錨聚合酶的抑制對增殖性腫瘤細胞具有細胞毒性作用（W0 2008/107478)。
[0005] 在臨床癌癥研究中，PARP抑制劑由M. Rouleau等描述于Nature Reviews, Volume 10，293_3〇1 (表 2,第 298 頁）。
[0006] 根據 Horvath 和 Szabo 的綜述（Drug News Perspect 20 (3)，April 2007， 171-181)，最近的研究證明PARP抑制劑增加癌細胞死亡，這主要是由于它們在各種水平上干擾DNA修復。最近的研究亦已證明，PARP抑制劑通過抑制生長因子表達或通過抑制生長因子誘導的細胞增殖反應而抑制血管發生。這些發現還可能牽涉到PARP抑制劑的體內抗癌作用的模式。
[0007] Tentori 等的研究（Eur. J. Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)還顯示 PARP 抑制劑廢除VEGF或胎盤生長因子誘導的遷移和阻止基于細胞的系統中的管狀網絡形成，并損害體內血管發生。該研究還證明，在PARP-I敲除小鼠中，生長因子誘導的血管發生有缺陷。研究的結果為抗血管發生而靶向PARP提供了證據，這為PARP抑制劑在癌癥治療中的用途增加新的治療暗示。
[0008] 眾所周知，保守信號轉導途徑中的缺陷在基本上所有癌癥的起源和行為中起關鍵作用（E.A. Fearon, CancerCell, Vol. 16，Issue 5，2009，366-368)。Wnt 途徑是抗癌療法的靶標。fct途徑的重要特征是β-連環蛋白經由β-連環蛋白破壞復合物的受調節蛋白水解（降解）。蛋白質例如WTX、APC或Axin與降解過程有關。β-連環蛋白的適當降解對避免已在許多癌癥中觀察到的fct途徑的不適當激活而言是重要的。端錨聚合酶抑制Axin的活性，并因此抑制β-連環蛋白的降解。因此，端錨聚合酶抑制劑增加 β-連環蛋白的降解。近期在雜志Nature中的論文不僅為調節蛋白質的Wnt信號轉導提供重要的新見解，而且還支持拮抗β-連環蛋白水平的方法和經由小分子的定位（Huang等，2009; Nature, Vol 461，614-620)。化合物XAV939抑制DLD-I-癌細胞的生長。他們發現通過增加 AXINl和AXIN2蛋白的水平，XAV9393阻滯Wnt-刺激的β -連環蛋白集聚。作者后續的工作確定XAV939通過抑制端錨聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)調節AXIN水平，這兩者都是多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成員（S.J. Hsiao等，Biochimie 90， 2008，83-92)。
[0009] 已發現，本發明的化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學性質，同時是良好耐受的。
[0010] 本發明特別涉及抑制端錨聚合酶1和2的式I的化合物、包含這些化合物的組合物和其用于治療TANK誘導的疾病和癥狀的方法。
[0011] 式I的化合物可進一步用于分離TANK和研究TANK的活性或表達。此外，它們特別適合用于與TANK活性不受調控或擾亂有關的疾病的診斷方法。
[0012] 宿主或患者可屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型具有實驗研究的益處，只要是用于治療人類疾病的模型。
[0013] 具體細胞對用本發明化合物治療的敏感性可通過體外試驗來確定。典型地,將細胞培養物與各種濃度的本發明化合物混合一段時間，所述時間足以允許活性劑例如抗IgM 誘發細胞應答例如表面標記物的表達，通常約1小時和1周之間。可使用來自血液或來自活檢樣品的培養細胞進行體外試驗。表達的表面標記物的量通過流式細胞術使用識別所述標志物的特異性抗體來評價。
[0014] 劑量根據所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態等而改變。治療劑量通常足以顯著降低靶組織中不需要的細胞群，同時患者的生活力得以維持。通常連續治療直至發生顯著降低，例如細胞負荷降低至少約50%，并且可連續治療直至體內基本上不再有不需要的細胞被檢測到。現有技術
[0015] 其它吡咯并三嗪衍生物在WO 2004/087056和WO 2008/092861中描述為中間體。
[0016] 發明簡述本發明涉及式I的化合物和其藥學上可用的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物
【權利要求】
1.式I的化合物和其藥學上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，
其中 X表示N或CR1， R1 表示 H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2Cl、CHJr、CF 3、CHF2 或 CH2F, R2表示H或A, Y 表示 Ar1、Het1 或 Cyc， Ar1 表示苯基或萘基，其未被取代或被 Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R 2)2]PN(R2)2、[C(R 2)2] pHet2、N02、CN、[C(R2) 2]pCOOR2、[C(R2)2] pC0N(R2)2、NR2C0A、NR2S0 2A、[C(R2)JpSO2N(R2) 2、S(O) nA、COHet3、0 [C (R2) 2] Π Ν (R2) 2、0 [C (R2) 2] pAr2、0 [C (R2) 2] pHet2、NHC00A、NHCON (R2) 2、CHO 和 / 或 COA-、二或三取代， Ar2 表示苯基，其未被取代或被 Hal、A、[C(R2)2] P0R2、[C(R2)2] PN(R2)2、[C(R2)2] pHet3、N02、 CN, [C(R2)2JpCOOR, [C(R2)2JpN(R2)2, N(R2)2COA, NR2SO2A, [C(R2)2JpSO2N(R2) 2, S(O)nA, COHet3, 〇 [C (R2)丄N (R2) 2、0 [C (R2) 2] pHet3、NHC00A、NHCON (R2) 2、CHO 和 / 或 COA -或二取代， Het1表示吡咯烷基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1，3]二氧雜環戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3, 2-b]吡啶基，其每一個未被取代或被 Hal、A、[C(R2)2]p0R2、[C(R 2)2]PN(R2)2、[C(R 2)2]pHet2、[C(R2) 2]pAr2、N02、CN、[C(R2) 2] pC00R2、[C(R2)JpCON(R 2)2' NR2C0A、NR2S02A、[C(R2)J pSO2N(R2)2' S(0)nA、COHet3、0[C(R2)2] nN(R2)2、0 [C(R2)2]pAr2、0 [C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON (R2)2、CHO、COA、=S、=NR 和 / 或=0 - 或二取代， Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子的環狀烷基，其可未被取代或被A、Hal、CN或Ar2 或Het2 -取代， Het2表示吡咯烷基、氮雜環丁烷基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡唑基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1，3]二氧雜環戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3, 2-b]吡啶基，其每一個未被取代或被 Hal、A、[C(R2)2]p0R2、[C(R 2)2]PN(R2)2、[C(R 2)2]pHet3、[C(R2) 2]p0Het3、[C(R2)2] pAr2、N02、 CN, [C(R2)2IpCOOR2, [C(R2)2JpCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, [C(R2)2JpSO2N(R2) 2, S(O)nA, COHet3, 〇 [C (R2) 2] (R2) 2、0 [C (R2) 2] pAr2、0 [C (R2) 2] pHet3、NHC00A、NHCON (R2) 2、CH0、C0A、=S、=NR 和 / 或=0-或二取代， Het3表示二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫咪唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1，3]二氧雜環戊烷基、四氫吡喃基或哌嗪基，其每一個未被取代或被Hal、CN、OR 2、 COOR2、CON(R2)2、S (0)nA、S (0)nAr、COA、A 和 / 或=O -或二取代， A表示具有1-10個C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH-和/或 CH2-基團可被N、0和/或S原子置換，并且其中1-7個H原子可被F或Cl置換， Hal 表示 F、CUr 或 I， η表示0、1或2， m表示1、2或3， P 表示〇、1、2、3 或 4，條件是如果R1不存在，則Y不是4-氟苯基、3-溴苯基或5-氯-2-氟苯基。
2. 權利要求1的化合物和其藥學上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中八1'1表示苯基，其被他1、六、[(：〇?2)2]1)!^ 2或[(：〇?2)2]1)(：0(?2-取代。
3. 權利要求1或2的化合物和其藥學上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中 Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一個未被取代或被A -取代。
4. 權利要求1-3中一項或多項的化合物和其藥學上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中 Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一個被A -取代。
5. 權利要求1-4中一項或多項的化合物和其藥學上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中 X 表示 N、CH、CCF3*CCH3。
6. 權利要求1-5中一項或多項的化合物和其藥學上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，其中 X 表示 N、CH、CCF3*CCH3， R1 表示 H、F、Cl 或 CH3, R2表示H， Y 表示 Ar1、Het1 或 Cyc, Ar1 表示苯基，其被 Hal、A、[C(R2)2]pHet2 或[C(R2)2]pC00R2 -取代， Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一個未被取代或被A -取代， Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子的環狀烷基，其可未被取代或被A、Hal、CN或Ar2 或Het2 -取代， Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一個被A -取代， A表示具有1-10個C原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰的CH-和/或 CH2-基團可被0原子置換，并且其中1-7個H原子可被F或Cl置換， Hal 表示 F、CUr 或 I， P表示0或1，條件是如果R1不存在，則Y不是4-氟苯基、3-溴苯基或5-氯-2-氟苯基。
7. 權利要求1的化合物和其藥學上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，所述化合物選自
〇
8. 制備權利要求1-7的式I化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于 a) 將式II的化合物與NH3、無機堿或堿金屬的醇鹽反應，
其中X、R1和Y具有權利要求1表示的含義，或者 b) 通過以下將基團Y轉化成另一基團Y i) 將鹵素原子轉化成酯基團， ii) 將酯基團轉化成醇基團， iii) 在Suzuki偶聯中將鹵代苯環轉化成芳化苯環，和/或將式I的堿或酸轉化成其鹽之一。
9. 藥物，所述藥物包含至少一種式I的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及任選藥學上可接受的載體、賦形劑或溶媒。
10. 式I的化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比例的混合物，用于治療和/或預防癌癥、多發性硬化、心血管疾病、中樞神經系統損傷和不同形式的炎癥。
11. 權利要求10的化合物，其用于治療和/或預防選自以下的疾病：頭癌、頸癌、眼癌、口癌、咽喉癌、食管癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、泌尿膀胱癌、子宮癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌或其它生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤和血液瘤。
12. 藥物，所述藥物包含至少一種式I的化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種另外的藥物活性成分。
13. 套裝（藥盒），其由以下分開的包裝組成： (a)有效量的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和（b)有效量的另外的藥物活性成分。
【文檔編號】A61P9/00GK104271580SQ201380023419
【公開日】2015年1月7日申請日期:2013年4月6日優先權日:2012年5月4日
【發明者】D.多施, H-P.布赫斯塔勒申請人:默克專利股份公司

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