可注射制劑的制作方法
【專利摘要】本發明的一個目的是提供包含下述組合物的儲存穩定的可注射制劑，所述組合物包含作為活性成分的難溶性藥物和分散媒介。本發明的另一個目的是通過用所述可注射制劑裝填注射器來提供緊湊、輕便的預裝填注射器。本發明提供了包含含有難溶性藥物、分散媒介和特定助懸劑的組合物的可注射制劑，進行測量時，所述組合物在0.01至0.02s-1的剪切速率范圍中的至少一個點時的粘度為40帕斯卡-秒或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范圍中的至少一個點時的粘度為0.2帕斯卡-秒或更低。
【專利說明】可注射制劑
【技術領域】
[0001] 本發明涉及包含下述組合物的可注射制劑，所述組合物包含在分散媒介中難溶的 藥物（如阿立哌唑或其鹽）、特定助懸劑和分散介質，本發明還涉及含有所述可注射制劑的 預裝填注射器。
【背景技術】
[0002] 用作藥物組合物活性成分的阿立哌唑是以下結構式表示的化合物：
[0003]
【權利要求】
1. 可注射制劑，其包含下述組合物，所述組合物包含難溶性藥物、分散媒介和助懸劑， 所述助懸劑為選自由（i)和（ii)組成的組中的至少一者： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 通過流變儀測量，所述組合物在0. 01至0. 〇2s^的剪切速率范圍中的至少一個點的 粘度為40化? S或更高，并且在900至lOOOs^的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為 0. 2Pa ? S或更低。
2. 可注射制劑，其包含下述組合物，所述組合物包含難溶性藥物、分散媒介和助懸劑， 所述助懸劑為選自由（i)和（ii)組成的組中的至少一者： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 通過流變儀在25°C測量，所述組合物在0. 01至0. 02s^的剪切速率范圍中的至少一個 點的粘度為40化，s或更高，并且在900至1000s4的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度 為0. 2Pa ? S或更低。
3. 根據權利要求1或2所述的可注射制劑，包含下述組合物，所述組合物至少包含水作 為分散媒介。
4. 根據權利要求1至3中任一項所述的可注射制劑，其中所述難溶性藥物為阿立嗽挫 或其鹽，或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其 ±h rm. 〇
5. 凝膠組合物，包含： 難溶性藥物，其為阿立嗽挫或其鹽，或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基） 了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽， 水，和 至少一種助懸劑，所述助懸劑選自由（i)和（ii)組成的組： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 其中所述難溶性藥物具有0. 5至30 y m的平均初級粒徑，并且W 200至600mg/mL的濃 度被包含。
6. 根據權利要求5所述的組合物，其中，a)聚己締化咯燒酬W 0. 1至lOOmg/血的濃 度作為助懸劑被包含。
7. 根據權利要求5或6所述的組合物，其中，（ii)聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽作 為助懸劑被包含， 聚己二醇的濃度為0. 05至2111徑/111以駿甲基纖維素或其鹽的濃度為0. 5至50mg/血。
8. 根據權利要求5至7中任一項所述的組合物，其中，（i)聚己締化咯燒酬和（ii)聚 己二醇和駿甲基纖維素或其鹽作為助懸劑被包含。
9. 根據權利要求5至8中任一項所述的組合物，其中所述難溶性藥物的平均次級粒徑 最高達但不超過其平均初級粒徑的3倍。
10. 根據權利要求5至9中任一項所述的組合物，通過流變儀測量，所述組合物在0. 01 至0. 02s4的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為40化? S或更高，并且在900至1000s 的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為0. 2Pa ? s或更低。
11. 根據權利要求5至9中任一項所述的組合物，通過流變儀在25°C測量，所述組合物 在0.01至0.02s^的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為40化.S或更高，并且在900 至lOOOs^的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為0. 2Pa ? S或更低。
12. 可注射制劑，其包含根據權利要求5至11中任一項所述的組合物。
13. 用于生產下述凝膠組合物的方法，所述凝膠組合物包含阿立嗽挫或其鹽或者 7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽，所述方法 包括： 將液體混合物在5至70°C靜置5分鐘或更長時間，所述液體混合物包含濃度為200 至600mg/mL的阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧 基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽、水和選自由（i)和（ii)組成的組中的至少一種助懸劑： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 并且，阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧 基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽具有0. 5至30 y m的平均初級粒徑。
14. 根據權利要求13所述的方法，其包括： 在下述液體混合物中，將阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽 嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽粉碎至平均初級粒徑為0. 5至30 y m，所述液體 混合物包含濃度為200至600mg/mL阿立嗽挫或其鹽或者7- [4- (4-苯并比]唾吩-4-基-嗽 嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽、水和選自由（i)和（ii)組成的組中的至少一 種助懸劑： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， W及，將經粉碎的液體混合物在5至70°C靜置5分鐘或更長時間。
15. 根據權利要求13或14所述的方法，其中，所述液體混合物包含（i)聚己締化咯燒 酬，a)聚己締化咯燒酬的濃度為0. 1至lOOmg/mL。
16. 根據權利要求13至15中任一項所述的方法，其中所述液體混合物包含（ii)聚己 二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 聚己二醇的濃度為0. 05至2111徑/111以駿甲基纖維素或其鹽的濃度為0. 5至50mg/mL。
17. 根據權利要求13至16中任一項所述的方法，其中所述液體混合物包含；（i)聚己 締化咯燒酬，和（ii)聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽。
18. 包含阿立嗽挫或其鹽的凝膠組合物，所述組合物是通過根據權利要求13至17中任 一項所述的方法獲得的。
19. 用于生產預裝填有下述凝膠組合物的預裝填注射器的方法，所述凝膠組合物包含 阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬 或其鹽， 所述方法包括： 將下述液體混合物裝填進注射器，所述液體混合物包含濃度為200至600mg/血的阿立 嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬 或其鹽、水和選自由（i)和（ii)組成的組中的至少一種助懸劑： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 其中所述阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧 基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽具有0. 5至30 y m的平均初級粒徑；和 將所述液體混合物在5至70°C靜置5分鐘或更長時間。
20. 根據權利要求19所述的方法，包括： 在下述液體混合物中，將阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽 嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽粉碎至平均初級粒徑為0. 5至30 ym，所述 液體混合物包含濃度為200至600mg/mL的阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾 吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽、水和選自由（i)和（ii)組成的 組中的至少一種助懸劑： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽；和 將經粉碎的液體混合物裝填進注射器中，并將所述經粉碎的液體混合物在5至70°C靜 置5分鐘或更長時間。
21. 根據權利要求19或20所述的方法，其中所述液體混合物包含（i)聚己締化咯燒 酬，a)聚己締化咯燒酬的濃度為0. 1至lOOmg/mL。
22. 根據權利要求19至21中任一項所述的方法，其中所述液體混合物包含（ii)聚己 二醇和駿甲基纖維素或其鹽，聚己二醇的濃度為0. 05至2g/mU駿甲基纖維素或其鹽的濃 度為 0. 5 至 50mg/mL。
23. 根據權利要求19至22中任一項所述的方法，其中所述液體混合物包含；（i)聚己 締化咯燒酬，和（ii)聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽。
24. 預裝填注射器，其預裝填有包含阿立嗽挫或其鹽或者7-[4-(4-苯并比]唾 吩-4-基-嗽嗦-1-基）了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽的凝膠組合物，所述注射器是通 過根據權利要求19至23中任一項所述的方法獲得的。
25. 試劑盒，其包含根據權利要求24所述的預裝填注射器。
26. 持續釋放型可注射制劑，所述制劑包含下述組合物，所述組合物包含： 難溶性藥物，其為阿立嗽挫或其鹽，或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基） 了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽， 水，和 選自由（i)和（ii)組成的組中的至少一種助懸劑： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 其中所述難溶性藥物具有1至10 y m的平均初級粒徑，并且W 200至400mg/mL的濃度 被包含， 所述組合物在靜置時W凝膠形式存在，并且當受到沖擊時改變為溶膠，并且 所述制劑每月施用1次。
27. 根據權利要求26所述的可注射制劑，其中所述難溶性藥物具有2至7 y m的平均初 級粒徑。
28. 持續釋放型可注射制劑，所述制劑包含下述組合物，所述組合物包含： 難溶性藥物，其為阿立嗽挫或其鹽，或者7-[4-(4-苯并比]唾吩-4-基-嗽嗦-1-基） 了氧基]-1H-嗟咐-2-酬或其鹽， 水，和 選自由（i)和（ii)組成的組中的至少一種助懸劑： (i) 聚己締化咯燒酬，和 (ii) 聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽， 其中所述難溶性藥物具有4至30 y m的平均初級粒徑，并且W 300至600mg/mL的濃度 被包含， 所述組合物在靜置時W凝膠形式存在，并且當受到沖擊時改變為溶膠，并且 所述制劑每2或3個月施用1次。
29. 根據權利要求28所述的可注射制劑，其中所述難溶性藥物具有5至20 y m的平均 初級粒徑。
30. 根據權利要求26至29中任一項所述的可注射制劑，其中，（i)聚己締化咯燒酬W 0. 1至lOOmg/血的濃度作為助懸劑被包含。
31. 根據權利要求26至30中任一項所述的可注射制劑，其中，（ii)聚己二醇和駿甲基 纖維素或其鹽作為助懸劑被包含， 所述聚己二醇的濃度為0. 05至2mg/mU所述駿甲基纖維素或其鹽的濃度為0. 5至 50mg/mL。
32. 根據權利要求26至31中任一項所述的可注射制劑，其中，（i)聚己締化咯燒酬和 (ii)聚己二醇和駿甲基纖維素或其鹽作為助懸劑被包含。
33. 根據權利要求26至32中任一項所述的可注射制劑，其中所述難溶性藥物的平均次 級粒徑最高達但不超過其平均初級粒徑的3倍。
34. 根據權利要求26至33中任一項所述的可注射制劑，其中，通過流變儀測量，所述組 合物在0. 01至0. 02s^的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為40化? S或更高，并且在 900至1000s4的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為0. 2Pa . S或更低。
35. 根據權利要求26至33中任一項所述的可注射制劑，其中，在25°C通過流變儀測 量，所述組合物在0. 01至0. 〇2s^的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為40化? S或更 高，并且在900至lOOOs^的剪切速率范圍中的至少一個點的粘度為0. 2Pa ? S或更低。
36. 用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙或抑郁癥或預防精神分裂癥、雙相情感障礙或 抑郁癥復發的方法，所述方法包括施用根據權利要求1至4、12、和26至35中任一項所述的 可注射制劑。
37. 根據權利要求36所述的方法，其中，肌內或皮下施用所述可注射制劑。
【文檔編號】A61K9/06GK104470499SQ201380021440
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年4月23日 優先權日:2012年4月23日
【發明者】金子大樹, 松田貴邦, 星加裕亮 申請人:大塚制藥株式會社