作為ttx-s阻斷劑的酰胺衍生物的制作方法

文檔序號：1292751閱讀：368來源：國知局

作為ttx-s阻斷劑的酰胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種具有作為TTX-S通道的電壓門控鈉通道的阻斷活性且在治療或預防電壓門控鈉通道參與的障礙和疾病中有效的酰胺衍生物。本發明還涉及一種包含該等化合物的藥物組合物及該等化合物和組合物在預防或治療電壓門控鈉通道參與的所述疾病中的用途。
【專利說明】作為TTX-S阻斷劑的酰胺衍生物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種鈉通道阻斷劑，尤其涉及一種具有多種治療適用性尤其是疼痛治療中的適用性的酰胺衍生物。

【背景技術】
[0002] 本發明的酰胺衍生物為鈉通道阻斷劑，具有多種治療適用性尤其是疼痛治療中的適用性。
[0003] 更具體而言，本發明的酰胺衍生物為選擇性河豚毒素-敏感型（TTX-S)阻斷劑。在后述的討論中，本發明通過涉及對作為TTX-S通道的Navl.3*Navl.7通道的抑制來舉例說明。該等顯示出對Navi. 3或Navi.7通道的親和性顯著大于該等對作為河豚毒素-抵抗型（TTX-R) 鈉通道的Navi. 5通道的親和性。與Navi. 5通道相比，本發明的酰胺衍生物對Navi. 3或Navi. 7通道顯示出更良好的選擇性。
[0004] 大鼠Navi3通道和人Navi3通道分別于1988U998及2000年被克隆（NPL1、NPL2 及NPL3)。以前Navl.3通道作為腦型III鈉通道而被所周知。Navl.3在大鼠胚胎的神經系統中以較高水準存在，但在成體大鼠中幾乎未被檢測出。Navl.3在嵴神經結扎（SNL)、慢性壓迫損傷（CCI)及糖尿病性神經病變模型中軸突切斷之后被上調（NPL4、NPL5、NPL6及NPL7)。似".3通道的上調有助于在小型背根神經節（DRG)神經元中迅速再引發（r印riming)鈉電流（NPL3)。此觀察結果暗示著Navl.3可對神經細胞的過興奮作出主要貢獻。
[0005] 為了證實在疼痛狀態下Navl.3鈉通道的貢獻，在動物疼痛模型中使用了特定反義寡核甘酸（ASO)。Navi. 3鈉通道的ASO處理使CCI術后疼痛相關行為顯著減少（NPL8)。此發現暗示著Navi. 3鈉通道拮抗劑對神經病變性疼痛病癥的治療有效。
[0006] Navl.7通道可以認為是最佳的"經證實的"疼痛靶點。有關Navl.7的最激動人心的發現來自人基因研究。Cox等（NPL9)從巴基斯坦3家族中發現了導致Navl.7功能喪失的SCN9A 突變。他們的發現不僅證明了似^通道為人感受傷害時必須的參與要素，還對Navl.7功能喪失與先天性的無痛癥建立了關聯。
[0007] 相反，還發現了誘發增大的疼痛例如一事例中為原發性紅斑肢疼痛及另一事例中為陣發性劇痛癥的功能獲得性突變。在患者中，該等功能獲得性突變導致Navi. 7鈉電流中不同類型的電位變化及有趣的是導致特定鈉通道阻斷藥的不同效力程度。此發現蘊含著選擇性Navi.7阻斷劑將會是對人的疼痛有效的治療對策。
[0008] 衆所周知，局部麻醉劑利多卡因及揮發性麻醉劑氟烷對TTX-R及TTX-S鈉通道均以較差選擇性及低效力發揮作用（IC5tl值為50μM-IOmM范圍）。該等麻醉劑在較高的全身作用濃度下有可能導致破壞性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低濃度全身給藥利多卡因對慢性疼痛的治療是有效的（NPLlO)。在大鼠中，若對L5嵴神經的損傷節段的DRG應用極低劑量的ΤΤΧ，則顯著減少機械異常性疼痛行為（NPLll)。此結果暗示著鈉通道的TTX-S 亞型在神經病變性疼痛動物模型中對異常性疼痛行為的維持發揮重要作用。
[0009] Navi. 5通道還是TTX-抵抗型鈉通道的一員。Navi. 5通道在心臟組織中幾乎排他表達，并構成各種心律失常及傳導障礙的基礎。
[0010]{NPL1}FEBSLett.，228(1)，187-194, 1988
[0011] {NPL2}J.Mol.Neurosci. , 10 (I), 67-70, 1998
[0012] {NPL3}Eur.J.Neurosci. , 12 (12), 4281-4289, 2000
[0013]{NPL4}JNeurophysiol·，82, 2776-2785, 1999.J.A.Black等人
[0014] {NPL5}AnnNeurol52, 786-792, 2002.M.J.Cranner等人
[0015]{NPL6}J.Biol.Chem.，279, 29341-29350, 2004.S.Hong等人
[0016]{NPL7}Mol.Brain.Res.，95, 153-161，2001.C.H.Kim等人
[0017]{NPL8}J.Neurosci.，24, 4832-4839, 2004,Hains，B.C.等人
[0018] {NPL9}Nature444,894-898,2006
[0019] {NPL10}TrendsinPharm.Sci·，22, 27-31，2001，Baker,M.D·等人
[0020] {NPLll}BrainRes. ,871，98-103, 2000,Lyu，Y.S.等人

【發明內容】

[0021] 本發明的目的在于提供一種有效地用作藥物的新的TTX-S阻斷劑。優選化合物必須對其他鈉通道不顯出親和性，尤其對NaV1.5通道幾乎不顯出親和性，而會強力結合在 17父-5^ %1.3和/或Navl.7)通道。該等必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩定且具有良好的藥物動力學特性。該等必須為無毒性，副作用少。而且，理想的藥物會以穩定、非吸收性、容易制劑化的物理形態存在。
[0022] 尤其，與NaV1.5通道相比，本發明的酰胺衍生物對TTX-S通道顯示出選擇性，誘導改善副作用譜。
[0023] 本發明的酰胺衍生物在治療各種障礙，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、術后疼痛在內的侵害受容性疼痛及以癌痛、背痛、口腔頜面部疼痛及化療引起的疼痛在內的、涉及內臟、胃腸道、顱結構、骨骼肌系統、嵴柱、泌尿生殖系統、心臟血管系統及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。
[0024] 能夠由本發明的酰胺衍生物治療的其他病癥包括多發性硬化癥、神經退化性疾病、腸易激癥候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎癥性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極性躁鬱癥、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑鬱癥、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動障礙、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、全身性神經痛、帶狀皰疹后神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術后疼痛、中風、癌痛、癲癇癥、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
[0025] 該化合物對Navi.3或Navi. 7通道顯示出了活性。此外，與Navi.5通道相比，該等對 Navi. 3或Navi. 7通道顯示出了選擇性。
[0026] 發明效果
[0027] 相對于本領域中公開的其他化合物，本發明的化合物可顯示出更少的毒性、良好的吸收與分布、良好的溶解度、更少的血漿蛋白質結合、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩定性、HERG通道中的減少的抑制活性和/或減少的QT延長。

【具體實施方式】
[0028] [1]本發明提供用于制備用于治療TTX-S通道阻斷劑參與的病癥或障礙的藥物中的下述化學式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物或組合物：
[0029] {化學式1}
[0030]

【權利要求】
1. 一種下述化學式（I)的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽： {化學式1}
上述式中： A為芳基； B選自由化學鍵、-CH = CH-、-CV6伸烷基-、-C3_7環伸烷基-、-O-CV6伸烷基-、-Cp 6伸烷基-NR7-、-NR7-及-CV6伸烷基-0-所構成的群組； W為氫或Cp6烷基； Z為氮原子或CH ; R1為氟化取代基； R2獨立地選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)鹵素、（3)羥基、（4)-On-Cp 6烷基，其中，該烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（5)-〇n-C3_ 6環烷基，其中，該環烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、^)-〇n_C2_ 4烯基，其中，該烯基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（7) -On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（8)-〇n-雜環基，其中，該雜環基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（9)_(C = 0)-NR8R9、（10)-NR8R9、 (11)-5(0)2-順8礦、（12)-順8-5(0)21? 9、（13)-5(0)「1?9，其中，七為0、1或2、（14)-順8(〇 = 0) R9、（15)-CN及（16)-NO2;其中，n為0或I ;當n為0時，化學鍵代替-On-而存在； P為1、2、3或4;當p為2以上時，R2可相同或不同； R3及R4獨立地為不被取代或被一個以上獨立地選自由鹵素、羥基及-O-CV6烷基所構成群組的取代基取代的氫或Cp6烷基；或者，R3與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R 4 - 起形成3-7元環，其中，該3-7元環任意被1-6個獨立地選自由以下所構成群組的取代基取代：（1)氫、（2)羥基、（3)鹵素、（4)不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代的 CV6烷基、（5)不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代的C3_ 6環烷基、（6)不被取代或被一個以上獨立地選自Rici的取代基取代的-O-Cp6烷基、以及（7)不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代的-0-C3_6環烷基； R5獨立地選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)鹵素、（3)-On-CV6烷基，其中，該烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（4)-0n_C3_ 6環烷基，其中，該環烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、以及（5)-〇n_C2_ 4烯基，其中，該烯基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代；其中，n為0或1;當n為0時,化學鍵代替-On-而存在； q為1、2或3;當q為2以上時，R5可相同或不同； R6獨立地為不被取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、CV6烷基、-O-C1^烷基、_C 3_7環燒基及_〇_C3_7環燒基的取代基取代的氧、Cp 6燒基、C2_6稀基、C3_7環燒基、或芳基； R7選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)鹵素、（3)羥基、（4)-(0 = 0)^-(^-(^6烷基，其中，該烷基不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代、^-O1-(CV3)全氟烷基、（6)-(C = 0)m-〇i-C3_6環烷基，其中，該環烷基不被取代或被一個以上獨立地選自 Ri°的取代基取代、（7)-(C = O^-OfCM烯基，其中，該烯基不被取代或被一個以上獨立地選自 Rltl的取代基取代、（8)-(C = 0) J1-苯基或-(C = 0) J1-萘基，其中，該苯基或萘基不被取代或被一個以上獨立地選自Rici的取代基取代、（9)_(C = Oh-Of雜環基，其中，該雜環基不被取代或被一個以上獨立地選自Riq的取代基取代、（l〇)-(C = 0)-NR8R9、（11)-NR8R9、 (12)-S(0)2-NR8R9、（13)-S(0)t-R 8，其中，t為0、l或2、（14)-C02H、（15)-CN及（16)-N02;其中，1為〇或1且m為0或I ;當1為0或m為0時,化學鍵代替-O1-或-(C = 0)m-而存在，當1為0且m為0時，化學鍵代替-(C = 0)_"-0「而存在； R8及R9獨立地為不被取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、CV6烷基、-O-Cp 6烷基、 C3_7環燒基及《3_7環燒基的取代基取代的氧、Cp 6燒基、C2_6稀基、C3_7環燒基、或芳基；或者，R8與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R9 -起形成4-7元環，其中，該4-7元環任意被1-6個獨立地選自由以下所構成群組的取代基取代：（1)氫、（2)羥基、（3)鹵素、（4)不被取代或被一個以上獨立地選自Rici的取代基取代的CV6烷基、（5)不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代的C3_6環烷基、（6)不被取代或被一個以上獨立地選自R ltl的取代基取代的-O-Cp6烷基、以及（7)不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代的-〇_C3_6環燒基； Rltl獨立地選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)羥基、（3)鹵素、⑷-Cp6烷基、（5)-C 3_6環烷基、（6)-O-Cp6 烷基、（7)-0 (C = 0)-CV6 烷基、（8)-NH-CV6 烷基、（9)苯基、（10)雜環基及（ll)-CN。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽，其中，B為化學鍵。
3. -種下述化學式（II)的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽： {化學式2}
上述式中： X為氮原子或CH ; Y為氮原子或CH ; Z為氮原子或CH ; W為氫或Cp6烷基； R1 為獨立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH 2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF 2、-OCF2CF3、 -OCH2CH2CF3^ -OCH (CH3) CF3 > -OCH2C (CH3) F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3^ -〇CH2CH2OCH2CF3> -NHC H2CF3>-SCF3>-SCH2CF 3^-CH2CF3^-C (CH3) 2CF3>-CH2CH2CF3^-CH 2OCH2CF3^-OCH2CH2OCF 3>4, 4- 呱啶及（4-氟芐基）氧所構成群組的氟化取代基； R2獨立地選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)鹵素、（3)羥基、（4)-On-Cp 6烷基，其中，該烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（5)-〇n_C3_ 6環烷基，其中，該環烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、^)-〇n_C2_ 4烯基，其中，該烯基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（7) -On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（8)-〇n-雜環基，其中，該雜環基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（9)_(C = 0)-NR8R9、（10)-NR8R9、 (11) -5(0)2-順8礦、（12)-順8-5(0)21? 9、（13)-5(0)「1?9，其中，七為0、1或2、（14)-順8(〇 = 0) R9、（15)-CN及（16)-NO2;其中，n為0或I ;當n為0時，化學鍵代替-On-而存在； P為1、2、3或4;當p為2以上時，R2可相同或不同； R3及R4獨立地為不被取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基及-O-CV6烷基的取代基取代的氫!或Cp6燒基； R5獨立地選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)鹵素、^-On-CV6烷基，其中，該烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、（4)-0n_C3_ 6環烷基，其中，該環烷基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代、以及（5)-〇n_C2_ 4烯基，其中，該烯基不被取代或被一個以上獨立地選自R7的取代基取代；其中，n為0或1;當n為0時,化學鍵代替-On-而存在； q為1、2或3;當q為2以上時，R5可相同或不同； R6獨立地為不被取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、CV6烷基、-O-C1^烷基、_C 3_7環燒基及_〇_C3_7環燒基的取代基取代的氧、Cp 6燒基、C2_6稀基、C3_7環燒基、或芳基； R7選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)鹵素、（3)羥基、（4)-(0 = 0)^-(^-(^6烷基，其中，該烷基不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代、^-O1-(CV3)全氟烷基、（6)-(C = 0)m-〇i-C3_6環烷基，其中，該環烷基不被取代或被一個以上獨立地選自 Ri°的取代基取代、（7)-(C = O^-OfCM烯基，其中，該烯基不被取代或被一個以上獨立地選自 Rltl的取代基取代、（8)-(C = 0) J1-苯基或-(C = 0) J1-萘基，其中，該苯基或萘基不被取代或被一個以上獨立地選自Rici的取代基取代、（9)_(C = Oh-Of雜環基，其中，該雜環基不被取代或被一個以上獨立地選自Riq的取代基取代、（l〇)-(C = 0)-NR8R9、（11)-NR8R9、 (12) -S(0)2-NR8R9、（13)-S(0)t-R 8，其中，t為0、l或2、（14)-C02H、（15)-CN及（16)-N02;其中，1為〇或1且m為0或I ;當1為0或m為0時,化學鍵代替-O1-或-(C = 0)m-而存在，當1為0且m為0時，化學鍵代替-(C = 0)_"-0「而存在； R8及R9獨立地為不被取代或被一個以上獨立地選自鹵素、羥基、CV6烷基、-O-Cp 6烷基、 C3_7環燒基及《3_7環燒基的取代基取代的氧、Cp 6燒基、C2_6稀基、C3_7環燒基、或芳基；或者，R8與可含氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R9 -起形成4-7元環，其中，該4-7元環任意被1-6個獨立地選自由以下所構成群組的取代基取代：（1)氫、（2)羥基、（3)鹵素、（4)不被取代或被一個以上獨立地選自Rici的取代基取代的CV6烷基、（5)不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代的C3_6環烷基、（6)不被取代或被一個以上獨立地選自R ltl的取代基取代的-O-Cp6烷基、及（7)不被取代或被一個以上獨立地選自Rltl的取代基取代的-0-C 3_6環燒基； Rltl獨立地選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)羥基、（3)鹵素、⑷-Cp6烷基、（5)-C 3_6環烷基、（6)-O-Cp6 烷基、（7)-0 (C = 0)-CV6 烷基、（8)-NH-CV6 烷基、（9)苯基、（10)雜環基及（ll)-CN。
4. 根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中，Z為CH。
5. 根據權利要求4所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽：其中，R1選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH 2C (CH3) F2、-CH2CH2CF3、-OCF2CHF 2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF 3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3所構成的群組； R2獨立地選自由以下所構成的群組：（1)氫、（2)鹵素、（3)甲基及⑷甲氧基； P為1 ; R3為氫； R4為氫或甲基； W為氫； R6選自由甲基、乙基、異丙基及環丙基所構成的群組。
6. 根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自以下： N-((2-乙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N-((2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）甲基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N- ((2-苯甲酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 5-甲基-N- ((2-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 5-氯-N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-((2-異丁酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-((2-(環丁烷甲酰胺基）吡啶-4-基）甲基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N- ((2-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； 2-甲氧基-N- ((2-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- ((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 5-甲基-N- ((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 5-氯-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； 5-氟-N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N-((2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）甲基）-6-(3,3,3_三氟丙氧基）煙酰胺； 4- 甲基-N- ((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2-甲氧基-N- ((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-((2-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-5-(2,2,2_三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 5- 甲基-N- (1- (2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-(環丙烷甲酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-(環丙烷甲酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 5-甲基-N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-(環丙烷甲酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (I- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-三氟丙基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-氯-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(1，1，2, 2-四氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2-二氟乙氧基）-3-甲基苯甲酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2-二氟乙氧基）-5-甲基煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）煙酰胺； 6- (2, 2-二氟乙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-6- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）_5_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(1，1，2, 2-四氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(2,2,2_三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-二氟丙基）煙酰胺； N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酰胺基）乙基）吡啶-2-基）異丁酰胺； N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲氧基）苯基）乙酰胺基）乙基）吡啶-2-基）異丁酰胺； N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基）苯氧基）乙酰胺基）乙基）吡啶-2-基）異丁酰胺； N-(4-(1-(2-(2-(三氟甲基）苯氧基）乙酰胺基）乙基）吡啶-2-基）異丁酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(全氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基）苯基）脲基）乙基）吡啶-2-基）異丁酰胺； 5-氯-N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丙燒甲酰胺基）批陡-4-基）乙基）_5_氟-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-5-(2,2,2_三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-4-(2,2,2_三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丙燒甲酰胺基）批陡-4-基）乙基）-6-(3, 3, 3-二氟丙基）煙酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-3- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-4-(1，1，2,2_四氟乙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丙燒甲酰胺基）批陡-4-基）乙基）_6_ (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基）苯基）乙酰胺基）乙基）吡啶-2-基）環丙烷羧酰胺； N-(4-(1-(2-(4-(三氟甲基）苯氧基）乙酰胺基）乙基）吡啶-2-基）環丙烷羧酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-2-(1，1，1_三氟-2-甲基丙烷-2-基）喹啉-6-羧酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-5-(三氟甲氧基）-IH-吲哚-2-羧酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(三氟甲氧基）-lH-吲唑-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,3,3,3_五氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(全氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(4-(三氟甲基）苯氧基）乙酰胺； N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(I-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-二氟乙氧基）皮考林酰胺；氯-N-(1-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； 5- 氟-N-(1-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； 6- (2, 2-二氟乙氧基）-5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）煙酰胺； 2-甲氧基-N- (1- (2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-二氟丙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-二氟丙基）煙酰胺； 4- (全氟乙氧基）-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）苯甲酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-3-(2, 2, 2-二氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(1，1，2, 2-四氟乙氧基）苯甲酰胺； 5- 甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； 6- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）-N- (1- (2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）煙酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； 4-(2, 2-二氟乙氧基）-3-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）苯甲酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-4-((2,2,2_三氟乙氧基）甲基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-((2, 2, 2-三氟乙氧基）甲基）苯甲酰胺； N-(l-(2-(3-甲基丁酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； 2-氟-N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-二氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2-甲氧基-N-(1-(6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-(環丙烷甲酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-5- (3, 3, 3-二氟丙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-5- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-(4-(三氟甲基）苯氧基）丙酰胺； 6-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）-N-(1-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）咕嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2_(環丙燒甲酰胺基）批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）咕嗪_3_羧酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,3,3,3_五氟丙氧基）噠嗪_3_羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,3,3_四氟丙氧基）噠嗪_3_羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基嘧啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-(環丁烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-丙烯酰胺批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(3, 3, 3-三氟丙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(3, 3, 3-三氟丙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-(3, 3, 3-三氟丙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪_3_羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； 5- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）-N- (I- (2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）皮考林酰胺； N-(1-(2-(環丙燒甲酰胺基）批陡-4-基）乙基）_5_ (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-(環丙燒甲酰胺基）批陡-4-基）乙基）_5_ (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-(環丁烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-5-(2,2,2_三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-丙烯酰胺批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-二氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-(環己烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-5-(2,2,2_三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-新戊酰胺基（pivalamido)批陡-4-基）乙基）_5_(2, 2, 2-二氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-二氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-丁酰胺基批陡-4-基）乙基）_5_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(4-(1-(3-(3-(二氟甲基）苯基）脲基）乙基）批陡-2-基）異丁酰胺； N-(4-(1-(3-(4-(三氟甲基）苯基）脲基）乙基）吡啶-2-基）異丁酰胺； N-(6-甲基-4-(1-(3-(4-(三氟甲氧基）苯基）脲基）乙基）吡啶-2-基）乙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丁烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2-二氟丙氧基）煙酰胺； 6- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2-二氟丙氧基）煙酰胺； 6- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）煙酰胺； 2-羥基-N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2-二氟乙氧基）-2-甲氧基煙酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2_二氟乙氧基）-2-甲氧基煙酰胺； 6- (2, 2-二氟乙氧基）-N- (I- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(三氟甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-羧酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-IH-吡唑-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-三氟丙基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； 6-(2,2_二氟乙氧基）-N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(3,3,3-三氟丙氧基）煙酰胺； 6-(2, 2-二氟丙氧基）-N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,3,3,3_五氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(I-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； 2_氟-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； 3- 氯-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； 4- (2, 2-二氟乙氧基）-N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(3, 3, 3-三氟丙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(全氟乙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(呱啶-1-基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-(呱啶-1-基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-嗎啉代-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-嗎啉代-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-嗎啉代-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(4-甲氧基呱陡_1_基）_6_(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2- (4-甲氧基呱啶-1-基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(4-甲氧基呱陡_1_基）_6_(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-((2-甲氧基乙基）（甲基）胺基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-((2-甲氧基乙基）（甲基）胺基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2, 6-雙（2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-2, 6-雙（2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2, 6-雙（2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(I-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(2-甲氧基乙氧基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁醜胺基批陡_4_基）乙基）_2_ (2-甲氧基乙氧基）_6_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(2-甲氧基乙氧基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2- (2, 2-二氟乙氧基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2- (2, 2-二氟乙氧基）-N- (1- (2-異丁醜胺基批陡_4_基）乙基）_6_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； 2-(2, 2-二氟乙氧基）-N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲氧基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-3-甲氧基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-羥基-4-(三氟甲基）苯甲酰胺； 2-羥基-N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲基）苯甲酰胺； 2-羥基-N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； 2-羥基-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2- (4-氟苯氧基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2- (4-氟苯氧基）-N- (1- (2-異丁醜胺基批陡_4_基）乙基）_6_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； 2_ (4-氟苯氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-(環丙烷甲酰胺基）-6-甲氧基吡啶-4-基）乙基）-5- (2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(I-(2-異丁酰胺基-6-甲氧基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-((2,2,2_三氟乙氧基）甲基）苯甲酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-((2,2,2_三氟乙氧基）甲基）苯甲酰胺； N-(l-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(呱陡_1_基）_6_(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-嗎啉代-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； 2-(4-氟苯氧基）-N-(l-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2- (2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2- (2-甲氧基乙氧基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2, 6-雙（2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2- (2, 2-二氟乙氧基）-N- (1- (2- (2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2- (2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2- (4-(三氟甲基）苯基）噻唑-4-羧酰胺； 3- 氯-N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； 3-氯-N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-氯-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-羥基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2- (4-甲基哌嗪-1-基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2- (4-羥基呱啶-1-基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2-(4-羥基呱啶-1-基）-N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； 2_ (4-氟苯基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2- (4-氟苯基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (I- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2- (3-甲氧基丙氧基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(3-甲氧基丙氧基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(3-甲氧基丙氧基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2-羥基-N-(l-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-二氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪_3_羧酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基）乙氧基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基）乙氧基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙醜胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-1-甲基-5-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）-IH-吡唑-3-羧酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-1-甲基-5- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）-IH-吡唑-3-羧酰胺； 1- 甲基-5- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）-N- (1- (2-丙醜胺基批陡_4_基）乙基）-IH-批唑-3-羧酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-羥基-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； 2- 羥基-N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； 2-羥基-N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2- (2-嗎啉代乙氧基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-(2-嗎啉代乙氧基）-6- (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2- (2-嗎啉代乙氧基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-氟-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-(環丙烷甲酰胺基）吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； 4- 甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； 5- 甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-((2, 2, 2-三氟乙基）胺基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2- (2, 2, 2-三氟乙氧基）乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2-二氟丙氧基）-5-甲基煙酰胺； 6- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2-二氟乙氧基）-4-甲基皮考林酰胺； 5-(2,2_二氟乙氧基）-N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(3, 3, 3-三氟丙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5- (3, 3, 3-三氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基-4-(三氟甲氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-1- (2, 2, 2-三氟乙氧基）異喹啉-4-羧酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-((2, 2, 2-三氟乙氧基）甲基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (3, 3, 3-三氟丙基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (3, 3, 3-三氟丙基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-氯-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； 5-氯-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-氯-6-(2, 2-二氟丙氧基）煙酰胺； 5- 氯-6- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-((4-氟芐基）氧基）-5-甲基煙酰胺； 6_ ((4-氟芐基）氧基）-N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(4, 4-二氟呱啶-1-基）-5-甲基煙酰胺； 6- (4, 4-二氟呱啶-1-基）-N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基批陡-4-基）乙基）-5- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(I-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-羧酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2-二氟丙氧基）-5-甲基煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基批陡-4-基）乙基）-5-氯-6- (3, 3, 3-二氟丙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(三氟甲基）-lH-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-((4-氟芐基）氧基）-5-甲基煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基）批嗪-2-羧酰胺； 6- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(三氟甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺； 6_ ((4-氟芐基）氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5- (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2-二氟乙氧基）-4-甲基皮考林酰胺； 5- (2, 2-二氟乙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(3, 3, 3-三氟丙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5- (3, 3, 3-三氟丙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基批陡-4-基）乙基）_2_ (4-氟苯氧基）_6_ (2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）咕嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-((4-氟芐基）氧基）-4-甲基皮考林酰胺； 5_ ((4-氟芐基）氧基）-N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基皮考林酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5- (2, 2-二氟丙氧基）-4-甲基皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2-二氟丙氧基）-4-甲基皮考林酰胺； 5- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基皮考林酰胺； 5- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基皮考林酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2-(三氟甲氧基）乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2-(三氟甲氧基）乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基）乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(三氟甲基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4- (2, 2-二氟丙氧基）-3-甲基苯甲酰胺； 4- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基苯甲酰胺； 4- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基苯甲酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基批陡-4-基）乙基）-3-氯-4- (2, 2-二氟丙氧基）苯甲酰胺； 3-氯-4-(2, 2-二氟丙氧基）-N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）苯甲酰胺；及 3-氯-4- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）苯甲酰胺。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自以下： 5- 甲基-N- ((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； 2-甲氧基-N- ((2-甲基-6-丙酰胺基吡啶-4-基）甲基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-丙酰胺基批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 2-三氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-6- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 2-二氟乙氧基）皮考林酰胺； N- (I- (2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-6- (3, 3, 3-二氟丙基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(全氟乙氧基）苯甲酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-5- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基批陡-4-基）乙基）-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,3,3,3_五氟丙氧基）噠嗪_3_羧酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,2_三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）噠嗪_3_羧酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-4-(全氟乙氧基）苯甲酰胺； 2-羥基-N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； 2- (2, 2-二氟乙氧基）-N- (1- (2- (2-羥基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-二氟乙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-2-羥基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯甲酰胺； N-(l-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6-(2,2,3,3_四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪_3_羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）皮考林酰胺； 5-甲基-N-(1-(2-丙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-6- (2, 2-二氟丙氧基）-5-甲基煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-氯-6- (3, 3, 3-三氟丙氧基）煙酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-氯-6-(2, 2-二氟丙氧基）煙酰胺； N-(I-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）煙酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(三氟甲基）-lH-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-((4-氟芐基）氧基）-5-甲基煙酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-6-(三氟甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺； N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5- (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(3, 3, 3-三氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基-5-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）皮考林酰胺； N-(l-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6- (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）噠嗪-3-羧酰胺； N-(1-(2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）咕嗪-3-羧酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5- (2, 2-二氟丙氧基）-4-甲基皮考林酰胺； 5- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4-甲基皮考林酰胺； N-(1-(2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-5-甲基-6-(2-(三氟甲氧基）乙氧基）煙酰胺； N- (1- (2-乙酰胺基吡啶-4-基）乙基）-4- (2, 2-二氟丙氧基）-3-甲基苯甲酰胺；及 4- (2, 2-二氟丙氧基）-N- (1- (2-異丁酰胺基-6-甲基吡啶-4-基）乙基）-3-甲基苯甲酰胺。
8. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求第1至7項中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
9. 根據權利要求8所述的藥物組合物，該藥物組合物還包含又一藥理活性劑。
10. -種用于治療在包括人在內的動物中TTX-S通道阻斷劑參與的病癥或障礙的方法，該方法包括將治療有效量的權利要求第1至7項任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要所述治療的動物。
11. 根據權利要求10所述的方法，所述病癥或障礙選自由以下所構成的群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、侵害受容性疼痛、多發性硬化癥、神經退化性疾病、腸易激癥候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎癥性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極性躁鬱癥、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑鬱癥、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動失調癥、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、全身性神經痛、帶狀皰疹后神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術后疼痛、中風、癌痛、癲癇癥、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
12. 根據權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物或組合物在制造用于治療TTX-S通道阻斷劑參與的病癥或障礙的藥物中的用途。
13. 根據權利要求12所述的用途，所述病癥或障礙選自由以下所構成的群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、侵害受容性疼痛、多發性硬化癥、神經退化性疾病、腸易激癥候群、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理障礙、功能性腸病、炎癥性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極性躁鬱癥、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑鬱癥、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、運動失調癥、失禁、內臟痛、三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、全身性神經痛、帶狀皰疹后神經痛、神經根痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、急性偶發性疼痛、術后疼痛、中風、癌痛、癲癇癥、灼痛、化療引起的疼痛及其組合。
14. 根據權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療TTX-S通道阻斷劑參與的病癥或障礙。
15. -種制造藥物組合物的方法，該方法包括將權利要求第1至7項中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑進行混合。
【文檔編號】A61K31/506GK104364235SQ201380020120
【公開日】2015年2月18日申請日期:2013年4月25日優先權日:2012年4月25日
【發明者】山岸龍也, 川村清, 森田干雄申請人:拉夸里亞創藥株式會社

完整全部詳細技術資料下載