藥物組合物及其施用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及包含N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物(包括將該固體分散體制成粉末、顆粒和小片)、制備和加工該粉末、顆粒和小片的方法、以及用所述藥物組合物治療囊性纖維化的方法。
【專利說明】藥物組合物及其施用
[0001] 優先權
[0002] 本申請要求2012年2月27日提交的美國臨時申請系列號61/603, 882和2012年 10月5日提交的美國臨時申請系列號61/710, 352的優先權。這些優先權申請的整個內容 通過引用并入本文。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及包含N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧 代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物（包括將該固體分散體制成粉劑、顆粒和小 片）、制備和加工所述粉劑、顆粒和小片的方法、以及用所述藥物組合物治療囊性纖維化的 方法。
【背景技術】
[0004] 囊性纖維化（CF)是一種隱性遺傳疾病，其在美國影響大約30, 000兒童和成年人， 并在歐洲影響大約30, 000兒童和成年人。盡管CF的治療取得了進展，仍然不可治愈。
[0005] CF是由囊性纖維化跨膜通道調節因子（CFTR)基因中的突變造成的，所述基因編 碼囊性纖維化跨膜通道調節因子蛋白（CFTR)，即上皮氯離子通道，所述通道負責輔助調節 鹽和水吸收以及在不同組織中的分泌。已知作為增強CFTR通道開放可能性的增強劑的小 分子藥物，代表治療CF的一種潛在治療策略。
[0006] 具體而言，CFTR是cAMP/ATP-介導的陰離子通道，其在多種細胞類型（包括吸收 上皮細胞和分泌上皮細胞）中表達，其中它調整通過膜的陰離子流，以及其他離子通道和 蛋白的活性。在上皮細胞中，CFTR的正常功能對整個機體（包括呼吸和消化組織）中電解 質轉運的維持是關鍵性的。CFTR由大約1480個氨基酸組成，其編碼由串聯重復的跨膜結構 域組成的蛋白，每個跨膜結構域包含6個跨膜螺旋和1個核苷酸結合結構域。兩個跨膜結 構域通過具有多個磷酸化位點的大的、極性的、調節性的（R)-結構域連接，其調節通道活 性和細胞運輸。
[0007] 編碼CFTR的基因已被鑒定和測序（參見Gregory, R. J.等人（1990)Nature347 ; 382-386 ;Rich，D.P.等人（1990)Nature347;358-362)，（Riordan，J.R.等人（1989) Science245 ;1066-1073)。該基因的缺陷或突變導致CFTR內突變，該突變引起囊性纖維化 (下稱"CF"），囊性纖維化是人類最常見的致命性遺傳疾病。在美國大約每2500個嬰兒中 有1個受囊性纖維化影響。在全部美國人口中，多達1千萬人攜帶有單拷貝的所述缺陷基 因，而沒有明顯的疾病效應。相反，帶有兩個拷貝CF相關基因的個體遭受CF的虛弱和致命 效應（包括慢性肺病）的痛苦。
[0008] 在患有CF的患者中，在呼吸上皮細胞中內源性表達的CFTR突變引起頂端陰離子 分泌減少，引起離子和流體轉運失衡。所引起的陰離子轉運減少促進肺中的粘液蓄積增加， 以及伴隨的微生物感染，其最終導致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者典型地還遭 受胃腸問題和胰腺功能不全的痛苦，其如果不經治療，會導致死亡。另外，大多數患有囊性 纖維化的男性不能生育，而患有囊性纖維化的女性生育力下降。與兩個拷貝CF相關基因的 嚴重效應相反，帶有單拷貝CF相關基因的個體表現出對霍亂和因腹瀉所致脫水的抗性的 增加一也許這解釋了人群中相對高頻率的CF基因的原因。
[0009] CF染色體的CFTR基因的序列分析已經揭示多種致病性突變（Cutting，G.R.等 人（1990)Nature346 ;366-369 ;Dean，M.等人（1990)Cell61 ;863 ;870 ;和 Kerem，B-S.等 人（1989) Science245; 1073-1080 ;Kerem，B-S 等人（1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA87; 8447-8451)。迄今為止，已鑒定了 CF基因中超過1000個致病性突變〇1--;//?醫161^^· sickkids. on. ca/cftr/app)。最普遍的突變是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失， 通常將其稱為AF508-CFTR。這種突變發生在大約70%的囊性纖維化病例中，并與嚴重的 疾病相關聯。
[0010] λ F508-CFTR中508位殘基的缺失阻止了新生蛋白的正確折疊。這導致該突變蛋 白不能退出ER和轉運至質膜。其結果是，膜中存在的通道數量遠少于在表達野生型CFTR 的細胞中所觀察到的數量。除了轉運受損外，這種突變導致缺陷性通道門控。合起來，膜中 通道數量的減少和缺陷性門控導致通過上皮的陰離子轉運減少，導致缺陷性離子和流體轉 運。（Quinton，P.M. (1990)，FASEB J.4;2709-2727)。然而，研究表明，膜中 AF508-CFTR數 量的減少是功能性的，盡管其比野生型CFTR少。（Dalemans等人（1991)，Nature Lond. 354 ; 526-528 ;Denning 等人，同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 ; 12347-50)。 除Λ F508-CFTR之外，CFTR中導致缺陷性轉運、合成和/或通道門控的其他引起疾病的突 變可被上調或下調以改變陰離子分泌，并且改變疾病進程和/或嚴重性。
[0011] 雖然CFTR除轉運陰離子之外還轉運多種分子，但顯然這種作用（陰離子轉運）代 表轉運離子和水跨越上皮的重要機理中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、 Na+/2C17K+協同轉運蛋白、Na +-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道，其負責將氯離子攝入細 胞。
[0012] 這些要素經由它們的選擇性表達和細胞內定位，共同發揮作用以實現通過上皮的 定向轉運。氯離子吸收通過存在于頂膜上的ENaC和CFTR的協調活性以及在細胞基底外側 表面上表達的Na +-K+-ATP酶泵和Cr離子通道而發生。氯離子從腔側的次級主動轉運導致 細胞內氯離子的蓄積，其然后能夠經由cr通道被動離開細胞，導致向量轉運。基底外側表 面上的Na +/2C17K+協同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道以及位于腔側的 CFTR的排列，經由位于腔側的CFTR協調氯離子的分泌。因為水本身可能從不主動轉運，所 以它跨過上皮的流動依賴于由鈉和氯離子大量流動所產生的微小跨上皮滲透梯度。
[0013] 如以上所討論的，認為AF508-CFTR中第508殘基的缺失阻止了新生蛋白正確地 折疊，導致這種突變體蛋白不能離開ER并轉運到質膜中。結果，存在于質膜的成熟蛋白的 量不足，并且上皮組織內的氯離子轉運顯著降低。事實上已顯示，這種由ER機構進行的ABC 轉運蛋白的缺陷性ER處理的細胞現象不僅是CF疾病的潛在基礎，而且是大量其他單獨和 遺傳疾病的潛在基礎。
[0014] N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰 胺是野生型和突變型（包括例如，AF508、R117H和G551D)形式的人CFTR的有效的和選擇 性的CFTR增強劑。N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹 啉-3-甲酰胺可用于治療具有囊性纖維化和至少一個G551D-CFTR等位基因的成年患者。
[0015] 兒科CF患者可能需要施用特定劑型的藥物組合物，所述劑型會促進吞咽或可以 容易地與容易消化的食品混合。粉劑和壓碎的片劑在將藥物組合物施用給兒童中的應用， 經常面臨給藥和劑量方面的問題。給兒童施用壓碎的片劑可能導致吸收問題，碎片要么太 難以吞咽，要么難以溶解而保持未消化的狀態，從而導致治療失敗或劑量不準確。另外，壓 碎片劑的給藥因與壓碎片劑操作相關的困難而可能導致給藥不準確。粉末共混物的應用也 可能導致劑量不準確。在其他情況下，有活性的粉末藥物在施用期間可能會附著于膠囊、藥 袋或藥包的內壁，從而導致低于所需的治療劑量。當施用劑量的人不熟練時，和當劑量小時 (如用于治療兒科患者的那些劑量），這樣的給藥量不準確是特別普遍的。與CF藥物活性 劑有關的劑量誤差在兒科群體中變得至關重要，特別是考慮到CF藥物活性劑以低劑量施 用（例如每單位劑量小于IOOmg或小于50mg)。這些給藥劑量不準確在具有低劑量偏差閾 值的兒科患者中變得至關重要。
[0016] 因此，需要可用于治療患者的N-[2, 4_雙（1，1-二甲基乙基）_5_輕基苯 基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的穩定的生物可利用的藥物組合物以及制備和施 用所述藥物組合物的方法，所述患者例如為具有難以吞咽成人片劑的問題的CF患者，包括 但不限于兒科患者。
[0017] 需要N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲 酰胺的穩定的生物可利用的藥物組合物，其可用于治療具有未滿足的醫療需求的特定群 體，所述群體例如為6歲以下的兒童、不能吞咽成人片劑的兒童或嬰兒。
[0018] 需要N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲 酰胺的穩定的生物可利用的藥物組合物，其可以與一些常見的嬰兒食品組合施用，用于治 療嬰兒。
[0019] 需要N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲 酰胺的穩定的生物可利用的藥物組合物，其允許通過改變單位劑量、藥包、藥袋或膠囊中的 小片的數量而給兒科患者（包括但不限于嬰兒）準確而靈活地定量給藥。
[0020] 化合物1(Ν-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹 啉-3-甲酰胺）已經被食品和藥品管理局（FDA)的Breakthrough Therapy Designation 允許應用于治療囊性纖維化，即提交本申請時兩種這樣的許可之一。這表明對于超越對癥 治療的有效治療囊性纖維化的原因的方法的需求顯然未得到滿足。
【發明內容】
[0021] 本發明涉及包含N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧 代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物、以及制備和施用包含N-[2, 4-雙（1，1-二 甲基乙基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的藥物組合物的方法。包含 N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺（下文 的化合物1)的固體分散體的藥物組合物還可以包括一種或多種下述的賦形劑：一種或多 種填充劑、甜味劑、崩解劑、濕潤劑、助流劑和潤滑劑。
[0022] 本發明的藥物組合物提供了可以配制成片劑、小片、顆粒、小丸、錠劑（含片）和其 他劑型的自由流動的粉末組合物。粉末形式的藥物組合物例如片劑、小片、顆粒、撒布劑、小 丸、珠、小粒、微粒、錠劑（含片）和以及包含粉末形式的藥物組合物的其他劑型，可以被包 含在膠囊、藥包、藥袋、藥囊、瓶子或泡罩包裝中。片劑、小片、顆粒、撒布劑、小丸、珠、小粒或 微粒還可以壓制成其他固體形式。在一個實施方案中，所述藥物組合物可以包括本文所述 的粉末制劑，其包含：包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體和賦形劑（例 如，一種或多種填充齊?、甜味劑、崩解齊?、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑），并配制在膠囊或 藥袋中，所述膠囊或藥袋包含在至少Img到至少250mg范圍內的指定量的基本上無定形的 或無定形的化合物1。片劑、小片、顆粒、撒布劑、小丸、珠、小粒或微粒劑和其他劑型可以包 含顆粒化微粒或其他粉末形式的基本上無定形的或無定形的化合物1。
[0023] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含至多約Img無定形的化合物1。在一個實施方案中，本發 明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體分散體，其中所述固體分散體包含 至多約5mg無定形的化合物1。在某個實施方案中，固體分散體包含約5mg基本上無定形的 化合物1。例如，所述固體分散體包含〇. 25mg、0. 5mg、0. 75mg、lmg、2mg、3mg、4mg或5mg的無 定形的或基本上無定形的化合物1。
[0024] 在另一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含基本上無定形的化合物1 的固體分散體，其中所述固體分散體包含至多約Img的基本上無定形的化合物1。在一些實 施方案中，所述固體分散體包含至多約Img無定形的或基本上無定形的化合物1。例如，所 述固體分散體包含0. 25mg、0. 5mg、0. 75mg或Img的無定形的或基本上無定形的化合物1。
[0025] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約5mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約5mg的基本上無定形的化合物1。
[0026] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約IOmg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約IOmg的基本上無定形的化合物1。
[0027] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約12. 5mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約12. 5mg的基本上無定形的化合物1。
[0028] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約15mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約15mg的基本上無定形的化合物1。
[0029] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約20mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約20mg的基本上無定形的化合物1。
[0030] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約25mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約25mg的基本上無定形的化合物1。
[0031] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約30mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約30mg的基本上無定形的化合物1。
[0032] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約35mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約35mg的基本上無定形的化合物1。
[0033] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約37. 5mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約37. 5mg的基本上無定形的化合物1。
[0034] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約40mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約40mg的基本上無定形的化合物1。
[0035] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約45mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約45mg的基本上無定形的化合物1。
[0036] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約50mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約50mg的基本上無定形的化合物1。
[0037] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約62. 5mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約62. 5mg的基本上無定形的化合物1。
[0038] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約75mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述固 體分散體包含約75mg的基本上無定形的化合物1。
[0039] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約IOOmg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約IOOmg的基本上無定形的化合物1。
[0040] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約125mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約125mg的基本上無定形的化合物1。
[0041] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約150mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約150mg的基本上無定形的化合物1。
[0042] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約175mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約175mg的基本上無定形的化合物1。
[0043] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約200mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約200mg的基本上無定形的化合物1。
[0044] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約225mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約225mg的基本上無定形的化合物1。
[0045] 在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含無定形的化合物1的固體 分散體，其中所述固體分散體包含約250mg的無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述 固體分散體包含約250mg的基本上無定形的化合物1。
[0046] 在一個方面，所述藥物組合物中化合物1的固體形式是固體分散體，其包含：基本 上無定形的或無定形的化合物1和聚合物，例如羥丙甲基纖維素（HPMC)、醋酸羥丙甲基纖 維素琥珀酸酯（HPMCAS)、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物（PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷 酮（PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基纖維素（HPC)、或它們的任意組合。該 方面的實施方案包括下述的一項或多項：所述固體分散體是具有大于約5 μ m的平均粒徑 的粉末，或所述固體分散體具有約〇. l〇g/cc或更大的堆密度。
[0047] 在一些情況中，所述固體分散體具有占該固體分散體重量至少20wt%的化合物1 的濃度。在其他情況中，所述固體分散體包含80wt%或以下的HPMCAS。一些固體分散體包 含占該固體分散體重量約40wt% -約60wt%的基本上無定形的或無定形的化合物1和占 該固體分散體重量約60wt% -約40wt%的聚合物。其他固體分散體包含占該固體分散體 重量約60wt% -約95wt%的基本上無定形的或無定形的化合物1和約40wt% -約5wt% 的聚合物。
[0048] 固體分散體還可以任選地包含添加劑，例如濕潤劑（例如月桂基硫酸鈉（SLS))， 其存在濃度占固體分散體重量IOwt %以下的濕潤劑。
[0049] 其他固體分散體包含占該固體分散體重量約45wt% -約85wt%的基本上無定形 的或無定形的化合物1、約〇· 45wt% -約0· 55wt%的SLS和約14. 45wt% -約55. 55wt%的 HPMCAS。
[0050] 在其他實施方案中，所述藥物組合物還包含一種或多種濃度占所述組合物重量 至少約10wt%的填充劑（例如甘露糖醇、纖維素、碳酸鈣、淀粉、糖類（例如葡萄糖、乳糖 等））；濃度占該組合物重量約10%或以下的甜味劑（例如三氯蔗糖、山梨醇、糖精、果糖、阿 司帕坦或其組合）；濃度占所述組合物重量約l〇wt%或以下的崩解劑（例如交聯羧甲基纖 維素鈉，羥基乙酸淀粉鈉或其組合）；占所述組合物重量約l〇wt%或以下的任選的濕潤劑 (例如月桂基硫酸鈉、SLS);濃度占所述組合物重量約2wt%或以下的助流劑（例如膠體二 氧化硅，滑石粉或其組合）；和濃度占所述組合物重量約5wt%或以下的潤滑劑（例如硬脂 酸鎂、硬脂酸、氫化油、硬脂酰富馬酸鈉或其任意的組合）。
[0051] 這樣的藥物組合物可以任選地包含一種或多種著色劑、芳香劑和/或矯味劑，以 增強它的視覺吸引力、味覺和氣味。
[0052] 在其他實施方案中，本發明提供了如上所述的粉末組合物形式的藥物組合物，其 還可以配制成固體單位劑型用于治療與野生型和突變體（包括例如，AF508、R117H和 G551D)形式的人CFTR有關的各種疾病。因此，本發明也包括新的劑型例如顆粒、小丸、小 片和其他固體劑型，其克服了上述的關于給藥劑量不準確（具體地，就兒科患者而言）的問 題。這些穩定的固體單位劑型可以具有任意形狀，包括卵形、球形、圓柱形、橢圓形、立方形、 正方形或矩形以及其他形狀。片劑或小片可以具有扁平、淺、標準、深凸面的或雙重深凸面 的或其組合。
[0053] 在一個方面，所述藥物組合物可以配制成單位劑型，例如，膠囊、藥囊等，其包含至 少一個或多個小片，以簡化所述藥物組合物的施用。在一些實施方案中，所述單位劑量可以 包括膠囊或藥袋，所述膠囊或藥袋包含在上面和在下面的描述中提供的至少一個小片或多 個小片。在另一個實施方案中，所述單位劑量可以包括藥囊或藥袋或小藥囊，其包含特定劑 量的粉末形式的基本上無定形的或無定形的化合物1。
[0054] 本文所述的這種藥物組合物可以呈一個小片和/或由多個小片組成的多小片形 式（例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9 個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少 17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個、至少24個、至 少25個、至少26個、至少27個、至少28個、至少29個、至少30個、至少31個、至少32個、 至少33個、至少34個、至少35個、至少36個、至少37個、至少38個、至少39個、至少40 個、至少41個、至少42個、至少43個、至少44個、至少45個、至少46個、至少47個、至少 48個、至少49個、至少50個、至少51個、至少52個、至少53個、至少54個、至少55個、至 少56個、至少57個、至少58個、至少59個、至少60個或大于60個小片）。本文所述的藥 物組合物還可以是小片和/或多個小片（例如至少2個、至少4個、至少6個、至少8個、至 少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個、至少20個、至少22個、至少24個、 至少26個、至少28個、至少29個、至少30個、至少32個、至少34個、至少36個、至少38 個、至少39個或至少60個小片，包括之間的所有范圍）的形式。在一個實施方案中，所述 藥物組合物呈10個、19個、29個或58個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合 物呈13個、26個、39個或77個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈30 個、60個、90個或179個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈1個、2個、 3個、4個或5個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈13個、21個、26個、 39個、52個、65個、78個、91個、104個、117個、130個或336個小片的形式。在另一個實施 方案中，所述藥物組合物呈5個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈10 個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈13個小片的形式。在另一個實施 方案中，所述藥物組合物呈15個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈21 個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈26個小片的形式。在另一個實施 方案中，所述藥物組合物呈39個小片的形式。在另一個實施方案中，所述藥物組合物呈52 個小片的形式。本發明的另一個方面提供了由至少一個小片組成的藥物組合物，所述小片 包含固體分散體、一種或多種填充齊?、甜味劑、崩解齊?、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其 中所述小片具有在約30分鐘內至少約50%的溶出度，且所述固體分散體包含無定形的化 合物1。如下所述，使用標準的美國藥典II型儀器可以測量溶出度，所述儀器包含溫度約 為37 °C的溶解在900mL50mM磷酸鈉緩沖液（在ρΗ6. 8)中的0. 5或0. 7 %月桂基硫酸鈉的 溶出介質。通過記錄多個包含總計75mg(使用0. 5%月桂基硫酸鈉）或150mg(使用0. 7% 月桂基硫酸鈉）化合物1的小片在溶出介質中的溶出度，確定小片的溶出度。單個小片表 現出的溶出度可以低于、等于或高于多個小片的溶出度，但是各單個小片的平均溶出度與 多個小片的平均溶出度相似。
[0055] 本發明的另一個方面提供了由一個小片或多個小片組成的藥物組合物，其中每 個小片包含：包含無定形的或基本上無定形的化合物1和HPMCAS的固體分散體；以及一 種或多種填充劑、甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述小片具有約 0. 5MPa-約4MPa的平均拉伸強度。在一些實施方案中，所述小片具有至少0. 5MPa、至少 1. OMPa、至少I. 5MPa、至少2. OMPa或至少2. 5MPa的平均拉伸強度。在另一個方面，本文所 述的小片任選地具有包衣。
[0056] 另一個方面，本文所述的具有包衣的小片被著色，例如通過將著色劑摻入所述小 片制劑中，或通過將所述小片的表面著色。
[0057] 在另一個方面，本發明提供了新的制備技術，其能夠配制上述的小型化形式的成 人劑型和其他固體單位劑型，所述形式在任意一個或多個維度具有約Imm-約5mm范圍的大 小（例如2mm或4_)。可以進一步配制這些小型化的固體單位劑型以裝入膠囊、瓶子或藥 囊中。在其他實施方案中，包含一個小片或多個小片的藥物組合物可以是在藥袋、藥囊、藥 包、瓶子或泡罩包裝中，或任選地進一步壓制成不同的固體單位劑型，所述劑型可以容易地 施用給難以吞咽成人尺寸片劑的患者。這樣，這些新的粉末狀藥物組合物和包含所述藥物 組合物的單位劑型在器官感覺方面是患者可以接受的，能在各種液體和軟食品或食品組合 物例如牛奶（包括母乳）、嬰幼兒配方奶、果醬、水、原味酸奶、冰淇淋、嬰兒食品中崩解或分 散，從而確保整個配方劑量已經崩解或分散，且能夠施用給難以吞咽成人片劑的患者。嬰兒 食品包括、但不限胡蘿卜或胡蘿卜菜泥。所述藥物組合物也可以在草莓蜜餞、大米布丁、巧 克力布丁等中施用。在一個實施方案中，所述單位劑型被分散于軟食品中并且施用。在另一 個實施方案中，所述單位劑型被分散于液體中并且施用。在一個實施方案中，所述單位劑型 被分散于軟食品中、混合并且施用。在另一個實施方案中，所述單位劑型被分散于液體中、 混合并且施用。液體包括、但不限于幼兒配方奶、嬰幼兒配方奶、乳品或母乳。在一些情況 中，對于較小尺寸的小片或顆粒。可以將藥包、藥袋、膠囊、瓶子或小藥囊的內容物直接施用 于口腔，然后施用母乳或配方奶。對于較小尺寸的小片或顆粒，本發明的施用方法還可以任 選地包括將藥包、藥袋、膠囊、瓶子或小藥囊的內容物直接施用于口腔，然后施用液體或飲 料。在一些實施方案中，本發明的任意施用方法可以任選地包括與包含脂肪的食品例如標 準CF高熱量、高脂肪膳食或零食一起口服施用。在其他實施方案中，本發明的任意施用方 法可以任選地包括與包含脂肪的食品例如標準CF高熱量、高脂肪膳食或零食同時、在其之 前或在其之后口服施用。在一個實施方案中，本發明的藥物組合物及其固體單位劑型特別 適用于治療兒科患者群體中的CFTR介導的疾病。
[0058] 本發明的另一個方面提供了一種生產藥物組合物的方法，所述方法包括下述步 驟：提供無定形的化合物1的固體分散體、甜味劑、一種或多種填充劑、崩解劑、任選的濕潤 齊U、助流劑和潤滑劑的混合物，和將該混合物壓制成固體劑型，例如顆粒、小丸或小片，所述 固體劑型具有在約30分鐘內至少約50 %的溶出度。在一個實施例中，將所述混合物壓制成 固體劑型，例如，具有約〇. 5MPa-約4MPa的平均拉伸強度的小片。本發明的另一個方面提 供了一種生產藥物組合物的方法，所述方法包括下述步驟：提供無定形的化合物1的固體 分散體、一種或多種填充齊?、甜味劑、崩解齊?、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑的混合物，和 將該混合物壓制成固體劑型，例如，一個或多個小片，其中所述固體劑型能夠在約30分鐘 中溶出至少約70%。
[0059] 本發明的另一個方面提供了一種施用藥物組合物的方法，通過每天至少1次地給 患者（例如，人兒科患者）口服施用包含粉末形式的藥物組合物和/或一個小片或多個小 片的單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥袋、藥包、瓶子或其他容器）來進行，其中所述 單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、甜 味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約IOmg基本上 無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述每天一次單位劑量口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述單位劑量每天兩次或每隔12小時一次口服施用于患 者。
[0060] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約12. 5mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施 用于患者。
[0061] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約15mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施用 于患者。
[0062] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約20mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施用 于患者。
[0063] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約25mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施用 于患者。
[0064] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約30mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施用 于患者。
[0065] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約37. 5mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施 用于患者。
[0066] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約40mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施用 于患者。
[0067] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約50mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施用 于患者。
[0068] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約62. 5mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施 用于患者。
[0069] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約75mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于患 者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地或每隔12小時1次地口服施用 于患者。
[0070] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約IOOmg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地口服施用于患者。
[0071] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約125mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地口服施用于患者。
[0072] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約150mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地口服施用于患者。
[0073] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約175mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地口服施用于患者。
[0074] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約200mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地口服施用于患者。
[0075] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約225mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地口服施用于患者。
[0076] 本發明的另一個方面提供了施用藥物組合物的方法，通過給患者例如人兒科患者 每天至少1次地口服施用單位劑量（通過膠囊、小藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容 器）來進行，所述單位劑量包含所述藥物組合物的粉末形式和/或小片或多個小片，其中所 述單位劑量包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、 甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述單位劑量包含至少約250mg基 本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，將所述劑量每天1次地口服施用于 患者。在一些另外的實施方案中，將所述所述劑量每天2次地口服施用于患者。
[0077] 用于該方法的單位劑量包含這樣的固體分散體，該固體分散體包含至少約5mg基 本上無定形的或無定形的化合物1、至少約IOmg基本上無定形的或無定形的化合物1，至 少12. 5mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少15mg基本上無定形的或無定形的化合 物1、至少約20mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少25mg基本上無定形的或無定 形的化合物1、至少約30mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少37. 5mg基本上無定 形的或無定形的化合物1、至少約40mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少50mg基 本上無定形的或無定形的化合物1、至少62. 5mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少 75mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少IOOmg基本上無定形的或無定形的化合物 1、至少125mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少150mg基本上無定形的或無定形的 化合物1、至少175mg基本上無定形的或無定形的化合物1、至少200mg基本上無定形的或 無定形的化合物1、至少225mg基本上無定形的或無定形的化合物1、或至少250mg基本上 無定形的或無定形的化合物1。用于該方法的一些單位劑型包含固體分散體，其包含至少約 Img-約250mg基本上無定形的或無定形的化合物1 (包括其中包含的所有值和范圍）與一 種或多種賦形劑的混合物。
[0078] 在另一個方面，本發明提供了一種用于制備單位劑型的方法，所述單位劑型包含 一個小片或多個小片，所述小片包含本文所述的藥物組合物。所述方法包括下述步驟：
[0079] a)將基本上無定形的化合物1或無定形的化合物1和聚合物的固體分散體與助流 齊U、甜味劑和任選的濕潤劑相混合以形成第一混合物，所述聚合物包含HPMCAS ;
[0080] b)篩分所述第一混合物；
[0081] c)將所述篩分過的第一混合物與20%的篩分過的潤滑劑共混，以形成第一共混 混合物；
[0082] d)將篩分過的填充劑和篩分過的崩解劑與所述第一共混混合物共混，形成第二共 混混合物；
[0083] e)將該第二共混混合物除塊，形成均勻的混合物；
[0084] f)將80 %的篩分過的潤滑劑與所述均勻的混合物相混合，形成壓制混合物；和 [0085] g)對所述壓制混合物進行壓制，以形成小片。在其他實施方案中，本發明的小片可 以根據下列步驟制備：
[0086] i)將基本上無定形的化合物1或無定形的化合物1和聚合物的固體分散體與助流 劑和甜味劑混合，以形成第一混合物，所述聚合物包含HPMCAS、PVP/VA或其組合；
[0087] ii)篩分所述第一混合物；
[0088] iii)共混篩分過的第一混合物；
[0089] iv)共混篩分過的填充劑和篩分過的崩解劑與所述第一共混混合物，形成第二共 混混合物；
[0090] V)將該第二共混混合物除塊，形成均勻的混合物；
[0091] Vi)將篩分過的潤滑劑與所述均勻的混合物相混合，形成壓制混合物；和
[0092] vii)對所述壓制混合物進行壓制，以形成小片。
[0093] 所述施用包括：每天至少1次地給患者口服施用至少一個單位劑型，所述單位劑 型包含基本上無定形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、甜味劑、崩 解齊?、任選的濕潤劑、助流劑和潤滑劑，其中所述至少一個劑型包含至少約75mg基本上無 定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中，所述至少一個劑型包含至少約75mg基本 上無定形的或無定形的化合物1。
[0094] 在不同的實施方案中，所述藥物組合物是粉末，且進一步配制成膠囊劑或藥袋。在 其他實施方案中，所述藥物組合物被配制成固體劑型，例如一個或多個小片或顆粒劑或丸 齊?，并任選地裝入膠囊、藥囊、泡罩包、藥包、藥袋、瓶子或其他容器中。然后可以每天1次地 給患者口服施用固體劑型的藥物組合物或膠囊或藥袋的內容物。例如，從膠囊或藥袋中取 出粉末狀藥物組合物或小片并加入食品中，然后喂給患者。或者，從膠囊或藥袋中取出粉末 狀藥物組合物或小片并加入食品中，混合，然后將該食品喂給患者。此外，從膠囊或藥袋中 取出粉末狀藥物組合物或小片，然后，如果患者能夠直接攝取所述粉末藥物組合物或小片， 則將其喂給患者。
[0095] 在一個方面，本發明包括一種藥物組合物，其包含無定形的或基本上無定形的化 合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、甜味劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑、以及任選的濕 潤劑。
[0096] 在該方面的一個實施方案中，所述藥物組合物包含占所述組合物重量約30-約 50%的固體分散體。
[0097] 在一個實施方案中，所述藥物組合物包含占所述組合物重量約35 %的固體分散 體。
[0098] 在另一個實施方案中，所述藥物組合物包含占所述組合物重量約47 %的固體分散 體。
[0099] 在一個實施方案中，所述藥物組合物包占所述組合物重量含約46. 9%的固體分散 體。
[0100] 在一個實施方案中，所述填充劑包含：
[0101] 甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉狀纖維素、多元醇 類、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲 基羥乙基纖維素、滑石粉、淀粉、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣或其組合。
[0102] 在另一個實施方案中，所述填充劑包含甘露糖醇，其存在量占所述組合物重量的 約 30-約 80%。
[0103] 在另一個實施方案中，所述填充劑包含甘露糖醇，其存在量占所述組合物重量的 約 42-約 57. 5%。
[0104] 在一個實施方案中，所述甜味劑包含：
[0105] 葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、甘露糖、葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖醇、拉克替醇、 木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、塔格糖、甘油、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇（isomalt)、麥芽糖、三氯蔗 糖、阿司帕坦、紐甜（neotame)、阿力甜、新橘皮苷二氫查耳酮、環氨酸鹽、索馬汀、乙酰舒泛 鉀、糖精、糖精鈉或其組合。
[0106] 在另一個實施方案中，所述甜味劑包含三氯蔗糖，其存在量占所述組合物重量的 約 0. 1-約 5%。
[0107] 在一個實施方案中，其中所述崩解劑包含：交聯羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、藻酸鈣、 藻酸、淀粉、預膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、交 聚維酮、羧甲基纖維素鈣、纖維素及其衍生物、羧甲基纖維素鈉、大豆多糖、粘土、樹膠、離子 交換樹脂、基于食品酸味劑的泡騰系統和堿性碳酸鹽成分、碳酸氫鈉或其組合。
[0108] 在另一個實施方案中，所述崩解劑包含交聯羧甲基纖維素鈉，其存在量占所述組 合物重量的約1. 5-約8%。
[0109] 在一個實施方案中，其中所述濕潤劑包含：月桂基硫酸鈉、十八醇十六醇混合物、 聚西托醇乳化蠟、明膠、酪蛋白、多庫酯鈉、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、聚乙二醇類、聚磷酸鹽、聚 氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、聚氧乙烯20十八烷基醚、聚 氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氫化蓖麻油、脂肪酸的山梨坦酯類、 維生素 E或生育酚衍生物、維生素 E TPGS、生育酚酯類、卵磷脂、磷脂類及其衍生物、伯洛 沙姆、硬脂酸、油酸、油醇、鯨蠟醇、甘油單酯或二酯類、脂肪酸的丙二醇酯類、脂肪酸甘油酯 類、乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯類、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、烷基 芳基聚醚醇類和聚甘油基油酸酯或其組合。
[0110] 在另一個實施方案中，所述濕潤劑包含月桂基硫酸鈉，其存在量占所述組合物重 量的約2或以下％。
[0111] 在一個實施方案中，所述助流劑包含：滑石粉、膠體二氧化硅、氧化鎂、硅酸鎂、亮 氨酸和淀粉。
[0112] 在另一個實施方案中，所述助流劑包含膠體二氧化硅，其存在量占所述組合物重 量的約0. 1-約5%。
[0113] 在一個實施方案中，所述潤滑劑包含：滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、氫化油、聚乙二醇、 脂肪醇、脂肪酸酯、山崳酸甘油酯、礦物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸鈉或其組合。
[0114] 在另一個實施方案中，所述潤滑劑包含硬脂酸鎂，其存在量占所述組合物重量的 約 0. 1-約 7%。
[0115] 在一個實施方案中，所述固體分散體包含占該固體分散體重量約80%的無定形 的化合物1和占該固體分散體重量約19. 5%的HPMCAS和占該固體分散體重量約0. 5%的 SLS。
[0116] 在另一個方面，本發明包括一種藥物組合物，其包含：
[0117] 含量占所述藥物組合物重量約15-約47%的無定形或基本上無定形的化合物1的 固體分散體；
[0118] 含量占所述藥物組合物重量約2 %的三氯蔗糖；
[0119] 含量占所述藥物組合物重量約3-約6 %的交聯羧甲基纖維素鈉；
[0120] 含量占所述藥物組合物重量約0-約0. 5 %的SLS ;
[0121] 含量占所述藥物組合物重量約1 %的膠體二氧化硅；
[0122] 含量占所述藥物組合物重量約1. 5 %的硬脂酸鎂；和
[0123] 含量占所述藥物組合物重量約42-約77. 5%的甘露糖醇。
[0124] 在另一個方面，本發明包括一種藥物組合物，其包含：
[0125] 含量占所述藥物組合物重量約35-約47 %的無定形或基本上無定形的化合物1的 固體分散體；
[0126] 含量占所述藥物組合物重量約2 %的三氯蔗糖；
[0127] 含量占所述藥物組合物重量約3-約6 %的交聯羧甲基纖維素鈉；
[0128] 含量占所述藥物組合物重量約0-約0. 5 %的SLS ;
[0129] 含量占所述藥物組合物重量約1 %的膠體二氧化硅；
[0130] 含量占所述藥物組合物重量約1. 5 %的硬脂酸鎂；和
[0131] 含量占所述藥物組合物重量約42-約57. 5 %的甘露糖。
[0132] 在該方面的一個實施方案中，所述交聯羧甲纖維素鈉的存在量占所述藥物組合物 重量的約5%。
[0133] 在另一個實施方案中，SLS的存在量占所述藥物組合物重量的約0. 5%。
[0134] 在一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約35%。
[0135] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 47%。
[0136] 在另一個方面，本發明包括一種藥物組合物，其包含：
[0137] 含量占所述藥物組合物重量約35%的無定形或基本上無定形的化合物1的固體 分散體；
[0138] 含量占所述藥物組合物重量約2 %的三氯蔗糖；
[0139] 含量占所述藥物組合物重量約6 %的交聯羧甲基纖維素鈉；
[0140] 含量占所述藥物組合物重量約1 %的膠體二氧化硅；
[0141] 含量占所述藥物組合物重量約1. 5 %的硬脂酸鎂；
[0142] 含量占所述藥物組合物重量約13. 5%的甘露糖醇；和
[0143] 含量占所述藥物組合物重量約41 %的乳糖。
[0144] 在一個實施方案中，所述藥物組合物是包含一個或多個顆粒、小丸、微粒或小片的 單位劑型，且其中所述單位劑型包含約Img-約250mg基本上無定形的或無定形的化合物1。
[0145] 在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約50mg基本上無定形的或無定形的化 合物1。
[0146] 在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約75mg基本上無定形的或無定形的化 合物1。
[0147] 在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約25個-約40個小片。
[0148] 在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約1、2、3、4或5個小片。
[0149] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35%，且所述單位劑型包含1、2、3、4或5個小片。
[0150] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35%，且所述單位劑型包含1個小片。
[0151] 在另一個實施方案中，所述單位劑型包含約21-約52個小片。
[0152] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35 %，且所述單位劑型包含5個小片。
[0153] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35%，且所述單位劑型包含13個小片。
[0154] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35%，且所述單位劑型包含約21個小片。
[0155] 在一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約35%， 且所述單位劑型包含約26個小片。
[0156] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35 %，且所述單位劑型包含約39個小片。
[0157] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35 %，且所述單位劑型包含約52個小片。
[0158] 在一個實施方案中，所述藥物組合物是包括顆粒劑、丸劑、微粒劑或小片劑的單位 劑型，且其中所述單位劑型包含約IOmg基本上無定形的或無定形的化合物1。
[0159] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的 約47%，且所述單位劑型是具有下述形狀的小片：圓柱形、橢圓形、圓錐形、球形、卵形 (ellipsis-like)、多邊形或其組合，其中所述小片具有約4_的長度作為它的最長尺寸或 直徑。
[0160] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35%，且所述單位劑型是具有下述形狀的小片：圓柱形、橢圓形、圓錐形、球形、卵形、多邊形 或其組合，其中所述小片具有約4_的長度作為它的最長尺寸或直徑。
[0161] 在另一個實施方案中，所述固體分散體的存在量占所述藥物組合物重量的約 35%，且所述單位劑型是具有下述形狀的小片：圓柱形、橢圓形、圓錐形、球形、卵形、多邊形 或其組合，其中所述小片具有約2_的長度作為它的最長尺寸或直徑。
[0162] 本發明的另一個方面提供了一種施用藥物組合物的方法，通過每天至少1次地給 患者口服施用至少一個單位劑型來進行，所述單位劑型包含粉末狀藥物組合物和/或所述 藥物組合物的固體劑型（例如，一個小片或多個小片），所述藥物組合物包含基本上無定形 的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、甜味劑、崩解劑、任選的濕潤劑、 助流劑和潤滑劑，其中所述粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型包含至多 約5mg基本上無定形的或無定形的化合物1。例如，所述固體分散體包含0. 25mg、0. 5mg、 0. 7511^、111^、211^、311^、411^或511^基本上無定形的或無定形的化合物1。在一些實施方案中， 每天1次地給患者口服施用所述粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型。例 如，從膠囊或藥袋中取出粉末狀藥物組合物或小片，并加入食品中，混合，然后將喂給患者。
[0163] 在另一個方面，本發明提供了一種施用藥物組合物的方法，通過每天至少1次地 給患者口服施用至少一個單位劑型來進行，所述單位劑型包含粉末狀藥物組合物和/或所 述藥物組合物的固體劑型（例如，一個小片或多個小片），所述藥物組合物包含基本上無定 形的或無定形的化合物1的固體分散體、一種或多種填充劑、甜味劑、崩解劑、任選的濕潤 齊IJ、助流劑和潤滑劑，其中所述粉末狀藥物組合物和/或所述藥物組合物的固體劑型包含 至多約Img基本上無定形的或無定形的化合物1。在另一個實施方案中，所述固體分散體包 含約0. Img-約Img基本上無定形的或無定形的化合物1。在另一個實施方案中，所述固體 分散體包含約0. Img-約5mg (包括其中的所有值和范圍）。在一個具體的實施方案中，所述 固體分散體包含〇. 25mg、0. 5mg、0. 75mg或Img基本上無定形的或無定形的化合物1。在一 些實施方案中，本發明提供了每天至少1次地口服施用本文所述的藥物組合物的方法。在 其他實施方案中，本發明提供了每天1次地口服施用本文所述的藥物組合物的方法。在一 些實施方案中，本發明提供了每天至少1次地口服施用本文所述的藥物組合物的方法。在 一些實施方案中，本發明提供了每天2次或每天多次地口服施用本文所述的藥物組合物的 方法。
[0164] 在一個方面，本發明還提供了一種治療患者的疾病或減輕患者的疾病嚴重性的 方法，所述方法包括：給所述患者施用本文定義的組合物之一，且所述疾病選自：囊性纖 維化、哮喘、吸煙誘發的慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能 不全、由輸精管先天性雙側缺失（CBAVD)導致的男性不育、輕度肺疾病、特發性胰腺炎、 變應性支氣管肺曲菌病（ΑΒΡΑ)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-溶 纖缺陷如蛋白質C缺乏癥、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷如家族性高膽固醇血 癥、1型乳糜微粒血癥、無 β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病，如I-細胞疾病/MR^Hurler 病（pseudo-Hurler)、粘多糖累積病、Sandhof/Tay-Sachs病、II型克-納二氏綜合征 (Crigler-Najjar type II)、多內分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過氧化 物酶缺乏癥、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、1型聚糖病（Glycanosis)⑶G、先天性甲 狀腺功能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT不足、尿崩癥（DI)、垂體神經部尿 崩癥、腎源性尿崩癥、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病如阿爾茨海默 病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經性障礙， 例如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦 下部核萎縮、和強直性肌營養不良、以及海綿樣腦病如遺傳性克雅病（由朊病毒蛋白加工 缺陷導致）、法布里病、格-施-沙綜合征、慢性阻塞性肺病、干眼病、斯耶格倫病、骨質疏松 癥、骨質減少、戈漢綜合征、氯離子通道病變例如先天性肌強直（Thomson型和Becker型）、 III型巴特綜合征、登特病、癲癇、驚跳癥（hyperekplexia)、溶酶體C積病、Angelman綜合 征、和原發性纖毛運動障礙（PCD)，所述PCD是用于纖毛的結構和/或功能的遺傳性疾病的 術語，包括具有左右轉位的PCD (也稱作卡特金納綜合征）、沒有左右轉位的PCD和纖毛發育 不良。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0165] 圖1顯示了用于制備根據本發明的不同實施方案的一些示例性小片的制備和工 藝步驟的示意圖。
[0166] 圖2顯示了用于制備根據本發明的不同實施方案的其他示例性小片的制備和工 藝步驟的示意圖。
[0167] 所述圖作為實施例呈現，并不限制本發明。
[0168] 詳細描沭
[0169] 本發明提供了：一種包含N_[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5_羥基苯基]-1，4-二 氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體分散體的藥物組合物，一種制備包含N-[2, 4-雙（1，1-二 甲基乙基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的藥物組合物的方法，和一 種施用包含N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲 酰胺的固體形式的藥物組合物的方法。
[0170] I.定義
[0171] 本文使用的術語"活性藥物成分"或"API"是指生物活性化合物。示例性的API包 括CF增強劑（例如，N-[2, 4-雙（1，1-二甲基乙基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹 啉-3-甲酰胺）。
[0172] 本文使用的術語"化合物1"與具有下述結構的"N_[2, 4-雙（1，1_二甲基乙 基）-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺"可互換使用：
[0173]
【權利要求】
1. 藥物組合物，包含： 無定形的或基本上無定形的化合物1的固體分散體，其含量占所述藥物組合物重量的 約 30-約 50% ; H氯藏糖，其含量占所述藥物組合物重量的約1. 5wt% -約2. 5wt% ;交聯駿甲基纖維 素軸，其含量占所述藥物組合物重量的約4-約8% ;膠體二氧化娃，其含量占所述藥物組合 物重量的約0. 5wt% -約1. 5wt% ; 硬脂酸鎮，其含量占所述藥物組合物重量的約0. 5wt% -約1. 5wt% ;和 一種或多種填充劑，其含量共占所述藥物組合物重量的約30-約60%。
2. 權利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種填充劑包含甘露糖醇。
3. 權利要求1或2的藥物組合物，其中所述一種或多種填充劑包含乳糖。
4. 權利要求3所述的藥物組合物，其中所述填充劑包含甘露糖醇和乳糖，其比例約為 3 ;1的甘露糖醇；乳糖。
5. 權利要求3所述的藥物組合物，其中所述填充劑包含甘露糖醇和乳糖，其比例約為 1:1的甘露糖醇：乳糖。
6. 權利要求3所述的藥物組合物，其中所述填充劑包含甘露糖醇和乳糖，其比例約為 1 ;3的甘露糖醇；乳糖。
7. 權利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種填充劑包含占該組合物重量約 13. 5%的含量的甘露糖醇。
8. 權利要求7所述的藥物組合物，其中所述一種或多種填充劑包含乳糖。
9. 權利要求8所述的藥物組合物，其中乳糖的存在量占該組合物重量的約41 %。
10. 權利要求1-9任一項所述的藥物組合物，其中駿甲基纖維素軸的存在量占該藥物 組合物重量的約6%。
11. 權利要求1-10任一項所述的藥物組合物，其中所述固體分散體的存在量占該藥物 組合物重量的約35%。
12. 藥物組合物，包含： 占所述組合物重量約35wt %的固體分散體，其中該分散體包含占所述分散體重量約 80wt %的基本上無定形的或無定形的化合物1、占所述分散體重量約19. 5wt %的HPMCAS和 占所述分散體重量約0. 5wt%的化S ; 占所述組合物重量約13. 5wt %的甘露糖醇； 占所述組合物重量約41wt %的乳糖； 占所述組合物重量約2wt %的H氯藏糖； 占所述組合物重量約6wt %的交聯駿甲基纖維素軸； 占所述組合物重量約Iwt %的膠體二氧化娃；和 占所述組合物重量約1. 5wt%的硬脂酸鎮。
13. 權利要求1-12任一項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物是單位劑型，其包含 一個或多個顆粒、小丸、微粒或小片，且其中所述單位劑型包含約Img-約lOOmg基本上無定 形或無定形的化合物1。
14. 權利要求13所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約50mg基本上無定形的或 無定形的化合物1。
15. 權利要求13所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約75mg基本上無定形的或 無定形的化合物1。
16. 權利要求13所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約25-約40個小片。
17. 權利要求13所述的藥物組合物，其中所述固體分散體的存在量占該藥物組合物重 量的約35%且所述單位劑型包含約26個小片。
18. 權利要求17所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約50mg基本上無定形的或 無定形的化合物1。
19. 權利要求13所述的藥物組合物，其中所述固體分散體的存在量占該藥物組合物重 量的約35%且所述單位劑型包含約39個小片。
20. 權利要求19所述的藥物組合物，其中所述單位劑型包含約75mg基本上無定形的或 無定形的化合物1。
21. 權利要求16-20任一項所述的藥物組合物，其中所述小片具有下述形狀：圓柱形、 卵形、圓錐形、球形、楠圓形、多邊形或它們的組合，其中所述小片具有約2mm的長度作為它 的最長尺寸或直徑。
22. 治療兒科患者的CFTR介導的疾病或減輕其嚴重性的方法，包括向兒科患者施用權 利要求1-21任一項的藥物組合物。
23. 權利要求22的方法，其中所述CFTR介導的疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發 的慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、膜腺炎、膜腺功能不全、由輸精管先天性 雙側缺失（CBAVD)導致的男性不育、輕度肺疾病、特發性膜腺炎、變應性支氣管肺曲菌病 (ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著病、凝血-溶纖缺陷，例如蛋白質C缺乏癥、 1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷，例如家族性高膽固醇血癥、1型乳糜微粒血癥、無目 脂蛋白血癥、溶酶體膽積病，例如I-細胞疾病/假性化rler病、粘多糖累積病、Samlhof/ Tay-Sachs病、II型克-納二氏綜合征、多內分泌腺病/高膜島素血癥、糖尿病、拉倫誅儒 癥、髓過氧化物酶缺乏癥、原發性甲狀旁腺功能減退、黑色素瘤、1型聚糖病CDG、先天性甲 狀腺功能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT不足、尿崩癥值I)、垂體神經部 尿崩癥、腎源性尿崩癥、夏-馬-圖H氏綜合征、佩-梅二氏病、神經變性疾病，例如阿爾茨 海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻瘍、匹克病、若干聚谷氨醜胺神經性障 礙，例如亨廷頓舞蹈病、I型脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘 腦下部核萎縮、和強直性肌營養不良、W及海綿樣腦病，例如遺傳性克雅病（由化病毒蛋白 加工缺陷導致）、法布里病、格-施-沙綜合征、慢性阻塞性肺病、干眼病、斯耶格倫病、骨質 疏松癥、骨質減少、戈漢綜合征、氯離子通道病變，例如先天性肌強直（Thomson型和Becker 型）、III型己特綜合征、登特病、癒痛、梅跳癥、溶酶體膽積病、Angelman綜合征、和原發性 纖毛運動障礙（PCD)，所述PCD是用于纖毛的結構和/或功能的遺傳性疾病的術語，包括具 有左右轉位的PCD (也稱作卡特金納綜合征）、沒有左右轉位的PCD和纖毛發育不良。
24. 權利要求23的方法，其中所述CFTR介導的疾病是囊性纖維化、C0PD、肺氣腫、干眼 病或骨質疏松癥。
25. 權利要求24的方法，其中所述CFTR介導的疾病是囊性纖維化。
26. 權利要求25的方法，其中所述患者具有CFTR 口控突變。
27. 權利要求26的方法，其中CFTR 口控突變選自G551D、G178R、G551S、G970R、G1244E、 S1255P、G1349D、S549N，S549R 和 S1251N。
28. 權利要求26的方法，其中CFTR 口控突變在至少一個等位基因中。
29. 權利要求26的方法，其中CFTR 口控突變在兩個等位基因中。
30. 權利要求25的方法，其中所述患者具有如下人囊性纖維化跨膜調節蛋白基因 (CFTR)突變中的一種或兩種：A巧08和R117H。
31. 權利要求22-30的方法，其中所述患者為2-5歲年齡。
32. 權利要求22-30的方法，其中所述患者為0-2歲年齡。
33. 權利要求22-30的方法，其中所述患者體重約為14千克或高于約14千克。
34. 權利要求22-30的方法，其中所述患者體重低于14千克。
【文檔編號】A61K47/32GK104470518SQ201380019626
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年2月27日 優先權日:2012年2月27日
【發明者】E·竇寇, S·賈姆扎德, J·P·小卡薩, M·法瓦茲, L·達斯, C-H·顧, P·N·霍特, M·J·伊斯拉尼, M·M·約翰斯頓, D·內茲克, A·G·庫茲密森, H·王 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司