多成分的口腔保健組合物的制作方法

多成分的口腔保健組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及多成分的口腔健康保健組合物，包括氟離子來源、鈣離子來源、磷酸根離子來源，和穩定的二氧化氯，其可被用作牙膏、口腔噴霧劑或者漱口劑/口腔沖洗劑制劑。在組合物中不同成分一起協同作用從而清潔受試者口腔的牙齒和粘膜，使它們具有香氣或者保護它們以使它們保持良好的狀態，改變它們的外觀或者糾正使人不快的氣味。它們通過抑制齲齒，促進牙齒再礦化，并且幫助減輕牙本質超敏性、牙齦炎和牙周病來實現這些。
【專利說明】多成分的口腔保健組合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及多成分的口腔健康保健組合物，所述口腔健康保健組合物可被用作牙 膏、口腔噴霧劑、漱口劑或者口腔沖洗劑制劑。在所述組合物中不同成分一起協同作用以清 潔受試者口腔的牙齒和粘膜，使它們具有香氣或保護它們以使它們保持良好狀態，改變它 們的外觀或糾正使人不快的氣味。它們通過抑制齲齒，促進牙齒再礦化，并且幫助減輕牙本 質超敏性、牙齦炎和牙周病來實現這些。

【背景技術】
[0002] 人和動物的牙齒礦物質是基于鈣磷灰石，Ca5(P04) 30H。自然的牙齒磷灰石是重固 體取代的，并且在晶格中Ca2+可以被例如，Sr2+、Mg 2+或Zn2+，或者兩個Na+陽離子取代。磷 酸鹽陰離子（P〇4) 3_可以被碳酸鹽離子（C0廣）所取代，同時相關的Na+陽離子替換Ca2+陽離 子，或者相關的羥基離子（0Γ)丟失。所述羥基離子也可以被氟離子（Γ)所取代。這種后 者的取代在牙釉質中很容易發生并且具有許多有利的效果。在鈣磷灰石晶體結構中，當更 小的氟離子位于Ca(II)三角的中心時，羥基離子被稍微地轉移至Ca(II)離子三角的平面 上方（正如在圖3中所描繪的）。這導致羥基磷灰石（HA)具有稍微扭曲的單斜晶體結構， 同時氟磷灰石具有更對稱的六邊形晶體結構。這個差異導致氟磷灰石：
[0003] i)對于酸溶解更穩定并且對于通過形成齲齒細菌產生的酸更具抵抗力；并且
[0004] ii)更容易形成，因為氟磷灰石是比羥基磷灰石具有更低溶解度的產品。
[0005] 由于這二個因素，可溶的氟化物鹽已經被添加到牙膏、口腔沖洗劑和飲用水中超 過50年了，并且氟化物在防齲齒的治療中具有證據充分的和公認的作用。已經很好地建立 使用氟化物作為預防措施。
[0006] -般來說，我們都認為由于細菌活動在牙齒上形成的蝕斑通過刷牙行為無法被完 全去除。蝕斑可以充當口腔中氟化物的儲存器，其中它被認為形成螢石樣物質，如氟化鈣 (CaF 2)。牙斑生物膜的積累，同時它可以希望成為氟化物儲存器，也是引發齲齒和牙齦炎的 產酸細菌的來源，所述齲齒和牙齦炎可以發展變成為牙周病。因此他們的出現是不受歡迎 的。然而，氟化物結合在羥基磷灰石晶體內，產生變大的并且溶解度較低的晶體。因為這些 晶體是較少溶解的和較少反應的，所以它們對于酸溶解更穩定并且對于通過齲齒形成細菌 產生的酸更具抵抗力，通過微生物代謝的酸性副產物來溶解牙齒結構不能容易地發生。因 此，氟化物作用在羥基磷灰石晶體上使它有助于齲齒和牙周病的預防或最小化。
[0007] 相比之下，通過唾液的流動和交換可以快速地稀釋唾液中的游離氟化物。人與人 之間的唾液流速很大地不同，并且在白天的過程中發生變化，在睡眠期間幾乎減少到零。在 白天，唾液流速通常約為0. 25ml/min到1. 2ml/min，而所述唾液的量典型地約為l-10ml。另 夕卜，觀察到唾液流速隨著年齡和吸煙而減少。
[0008] 蝕斑的存在妨礙氟化物吸收進入釉質，和進入初始的齲齒傷口并且最終形成的氟 磷灰石。蝕斑充當了氟化物吸收的障礙。在缺乏蝕斑時，氟化物吸收進入釉質是極其快速 的。重點指出的是，除了氟化物之外，再礦化需要Ca 2+和Ρ〇Λ離子來源以便形成氟磷灰石。 有人提出氟化物增強了在包括鈣和磷酸鹽的溶液中氟磷灰石晶體的沉淀，并且因此易于防 止牙齒的去礦化。證據已經把氟化物與增強鐵吸收聯系起來。所述鈣和磷酸鹽可以來自 于唾液自身。然而，尤其是在具有低唾液流速的個人中，如老人和吸煙者，或在唾液流速減 少的夜間，優選地，在牙膏本身內含有F'Ca 2+、和Ρ〇Λ的另外來源。這可以通過F'Ca2+、和 P〇/_的可溶形式，或者更優選顆粒、稍微溶解形式來提供，由于所述顆粒粘附于牙齒和齒齦 并且緩慢地溶解這些形式受控地釋放鈣和磷酸鹽。實施例包括生物活性玻璃，并且特別地， 羥基磷灰石。
[0009] 研究已經證明口腔革蘭氏陰性厭氧細菌和多種其他口腔細菌能產生揮發性的硫 化合物（VSC)，如硫化氫甲基硫醇和二甲基硫化物。主要通過口腔微生物在人或動物受試者 的口腔里發現的含硫氨基酸、胨或蛋白質上的腐敗行為產生有惡臭的VSC。這些底物在唾 液和牙斑中是很容易得到的，或者可以源于蛋白質類食物顆粒以及剝脫的口腔上皮食物碎 片。
[0010] 穩定的二氧化氯（cio2)是包括亞氯酸鹽離子和穩定劑的水溶液。穩定劑可以包 括，例如，碳酸鹽或碳酸氫鹽緩沖系統。當穩定的二氧化氯的pH值降到低于中性pH值時， 所述分子的二氧化氯基團被釋放。所述二氧化氯對于人或動物受試者的口腔中的細菌具有 殺菌和抑菌作用。穩定的二氧化氯與微生物的細胞壁反應（改變細胞壁膜中的蛋白質和脂 肪），充當強大的氧化劑（氧化使生物膜保持在一起的多糖基質）以及有效地殺死致病微生 物如真菌、細菌和病毒。
[0011] 二氧化氯在摧毀涉及蝕斑形成、齲齒、牙齦炎和牙周病的細菌以及消除口臭中具 有已被良好證實的作用。由于二氧化氯摧毀蝕斑形成細菌，這在與物理刷牙相結合的蝕斑 去除中是特別有效的。去除這種蝕斑將去除能夠到達脫礦的牙齒表面的氟化物、鈣和磷酸 根離子的物理障礙，并且因此促進和增強牙齒表面的再礦化。
[0012] 然而，在本【技術領域】中，對于提供能更有效將口腔中蝕斑數量降至最低并且促進 牙齒再礦化的口腔保健組合物，總是存在需求和期望。


【發明內容】

[0013] 因此，根據本發明，提供了一種口腔保健組合物，包括：
[0014] i)氟離子來源；
[0015] ii)鈣離子來源；
[0016] iii)磷酸根離子來源；和
[0017] iv)穩定的二氧化氯。
[0018] 迄今為止，這些組分在單個口腔保健組合物中還未被一起使用。這些組分的組合 能令人吃驚地展出協同效果超過或者高于在個體基礎上使用每種組分時或者在使用不包 含所有這些成分的組合物時所觀察到的效果。
[0019] 根據本發明的一個實施方式，氟離子來源典型地是可溶的氟化物鹽。本發明考 慮的氟離子的示例性來源包括，但不局限于，氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸二鈉、氟化錫（II) (氟化錫）、氟磷酸二鉀、氟磷酸鈣、氟化鈣、氟化銨、氟化鋁、十六烷基氟化銨、3-(N-十六烷 基-N-2-輕基-乙銨）二氟化銨、N, Ν'，Ν' -二（聚氧乙烯）-N-十六燒基-二氫氟化丙二 胺、六氟硅酸二鈉、六氟硅酸二鉀、六氟硅酸銨、六氟硅酸鎂或者氟磷酸銨，或者它們的兩種 以上的任何組合。
[0020] 根據一個實施方式，氟離子來源具有氟化物濃度在20ppm至1500ppm之間的氟。
[0021] 在口腔保健組合物中，氟離子來源可以具有在約0. 1 %至約3.0 % (w/v)之間的濃 度范圍，典型地，在約0.25%至約2.0% (w/v)之間，更典型地，在約0.50%至約1.5% (w/ v)之間，還更典型地，在約1. 00%至約1. 2% (w/v)之間。
[0022] 根據本發明的另一個實施方式，通過磷灰石物質，如納米晶體磷灰石典型地提供 鈣離子和磷酸根離子。在本文中定義的納米晶體，其微晶具有小于約l〇〇nm的尺寸。
[0023] 在本發明中，使用Scherrer譜線增寬方法，由X射線衍射線寬度數據確定磷灰石 的微晶尺寸。在這種方法中，002反射β Μ2的半高寬度與c軸方向（Cullity 1956)上的微 晶長度成反比并且給出下列等式：
[0024] 0 = 0·9λ/(β 002cos Θ )
[0025] 其中，D是以nm表示的微晶尺寸；λ是入射的X射線的波長，〇· 154nm ; β QQ2是所 述002反射的半高寬，并且cos Θ是X射線入射角度（25.85)的余弦。所述002反射是本 領域技術人員眾所周知的術語，并且在，例如，教科書"X射線衍射的元素"，（第3版本）； B.D.Cullity(2001) ;Addison-Wesley Chapter 2 ;ISBN-10:0201610914 中進行解釋。
[0026] 需要指出的是，這種方法忽略了對于小nm尺寸晶體可忽略的儀器的譜線增寬，并 且也忽略了在晶格中的張力效應（strain effect)和固體替代作用（solid substitution effect)〇
[0027] 在一種單一口腔保健組合物中，正是氟化物、鈣、磷酸鹽和穩定的二氧化氯的獨特 結合能夠一起協同作用從而抑制齲齒，促進牙齒的再礦化，并且有助于牙本質超敏性，牙齦 炎和牙周病。
[0028] 根據一種實施方式，所述組合物包括合適的緩沖系統。通過本發明設想的示例性 的緩沖系統包括，但是不局限于，包括一種或多種乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽或者磷酸鹽的 那些。
[0029] 所述口腔保健組合物可以包含在，例如，牙膏、口腔噴霧器或者漱口劑/ 口腔沖洗 制劑，或者可以用于改進口腔衛生的其他制劑中。對于本領域技術人員來說這類制劑當然 是很容易清楚的。
[0030] 相比于在本文中的組分單獨或分開使用時的情況，本發明的口腔保健組合物能更 有效地實現初始齲齒損害的再礦化。氟化物來源提供氟離子用于形成氟磷灰石，同時羥基 磷灰石可以提供鈣離子和磷酸根離子，以及能殺死形成蝕斑的細菌的二氧化氯。使用這種 組合物顯著地消除蝕斑和促進Ca 2+、P0,和Γ離子吸收進入牙齒結構并且使再礦化能夠發 生。當與物理刷牙結合使用時，該組合物的作用被進一步增強。
[0031] 根據另外的實施方式，所述磷灰石是基于SM5(P04) 3X，其中，Μ可以是鈣、鍶、鋅或 鎂，X可以是氟、氯或羥基。因此，根據本發明使用的具體的磷灰石化合物可以包括，但是不 局限于，取代的或未取代的羥基磷灰石，取代的或未取代的氟磷灰石，或取代的或未取代的 羥基碳酸鹽化磷灰石，如鈣羥基磷灰石、鍶羥基磷灰石、鈣羥基碳酸鹽化磷灰石、鍶羥基碳 酸鹽化磷灰石、鈣氟磷灰石、鍶氟磷灰石、混合的鍶/鈣磷灰石或混合的羥氟磷灰石、鋅取 代的羥基磷灰石、鋅碳酸鹽化的羥基磷灰石、鋅氟磷灰石，或磷酸八鈣。
[0032] 在口腔保健組合物中，穩定的二氧化氯溶液可以具有在約0. 05%至約2. 0% (w/ V)之間范圍的濃度，典型地，在約0.075%至約1.0% (w/v)之間，更典型地，在約0. 10%至 約0. 5% (w/v)之間，還更典型地，在約0. 12%至約0. 2% (w/v)之間，和/或可以具有pH 或者緩沖至在約6. 0至約8. 0之間的pH，典型地在約7. 0至約8. 0之間。
[0033] 當組合物用作牙膏制劑時，氟離子來源可以具有氟離子濃度在約300ppm至約 1500ppm 之間。
[0034] 當組合物用作漱口劑或者口腔沖洗制劑時，氟離子來源可以具有活性的氟離子濃 度，在約5ppm和約500ppm之間。'活性的'氟離子濃度是指對于反應和參與再礦化過程而 言自由的和可用的氟離子的數量。取決于使用的氟離子來源，這可以小于在全部口腔組合 物中總的氟離子濃度。
[0035] 根據本發明，也提供穩定的二氧化氯溶液結合鈣離子來源，磷酸根離子來源和氟 離子來源的使用，使在不使用額外口腔酸化來源下，在口腔內產生氣體的二氧化氯。通過在 上文詳述的磷灰石物質，可以一起提供所述鈣離子和磷酸根離子。
[0036] 根據另一個實施方式，，所述磷灰石以所述口腔保健組合物的約0. 5至約30重量 百分數的量存在。可替換地，或者另外地，所述磷灰石可以具有粒度分布以使至少約3%質 量的顆粒具有小于約5微米的尺寸，以及其中所述磷灰石的微晶尺寸小于約200nm。
[0037] 根據本發明的另一個實施方式，所述磷灰石以所述組合物的約0. 5至約25重量百 分數的量存在。可替換地，或者另外地，所述磷灰石粒度分布可以具有至少約15%質量的顆 粒在約5微米以下，以及其中所述磷灰石的微晶尺寸為約30nm至約50nm。
[0038] 根據另一個實施方式，所述磷灰石能夠以所述組合物的約0. 5至約15重量百分比 的量存在。可替換地，或者另外地，至少約50%重量的顆粒可以具有小于約5微米的粒徑。
[0039] 本發明組合物也可以包括其他組分，選自以下一種或多種：溶劑、增稠劑或黏度改 進齊?、摩擦劑、風味劑、芳香組分、保濕劑、增甜劑、載體、再礦化劑、薄膜形成劑、緩沖劑、冷 卻劑、pH值調整劑、氧化劑，和著色劑。
[0040] 可以添加到本發明組合物中的示例性的這些化合物可以包括，但是不局限于，甘 油、水、水合氧化硅、纖維素膠、磷酸三鈉、糖精鈉、薄荷提取物、檸檬酸、檸檬烯、沉香醇，和 二氧化鈦。
[0041] 根據本發明的漱口劑或者口腔沖洗制劑的一個實施方式，這種制劑也可以包括 顯示假塑性流動以穩定懸浮液中HA的具有高屈服值的線型多糖聚合物。典型地，使用線 型的多糖膠，其中單糖上的一個或多個羥基基團由以下官能團所取代，其包括羧基基團 (R-C00H)、酰基基團（RC0-)或硫酸根基團（R-0SCV)。取代多糖的這樣類型的實例包括，但 是不局限于，褐藻膠、黃原膠、膠凝糖膠和角叉菜聚糖。
[0042] 根據本發明也提供了口腔保健組分在清潔受試者口腔的牙齒和粘膜，使它們具有 香氣或保護它們以使它們保持良好狀態，改變它們的外觀或糾正使人不快的氣味中的使 用。
[0043] 本發明的第二個方面是處理牙本質超敏性。在暴露牙本質內部的神經時，能感覺 牙本質超敏性，并且導致與機械刺激相關的痛，如通過攝取熱的或冷的食物到嘴里而引起 的那些。這通常影響超過40 %的群體。這是暴露的開口的牙本質小管中的流體流動導致 的，它導致壓力變化，觸發在牙齒的牙冠腔中的神經傳輸。牙本質小管由于以下三個原因暴 露：
[0044] i)齒齦衰退，其中齒齦消退暴露牙本質；
[0045] ii)由于齲齒或者酸腐蝕所致的釉質損失；或者
[0046] iii)由于與刷牙相關的摩擦損耗所致的釉質損失。
[0047] 一般來說，治療涉及密封或封閉所述牙本質小管。這常常通過使用設計用于封閉 牙本質小管的專門牙膏來實現。通常，牙本質小管開口的直徑約為2-5微米。
[0048] 可以封閉這些小管的一種方法是將材料沉淀在小管頂部上的表面上。另一種方 法，即本發明使用的方法，是具有與牙本質小管的開口尺寸可比較的顆粒，使得顆粒能進入 小管并且封閉它們。重要的是，存在需要尺寸的足夠顆粒以提供穿過牙小管的有效數量。 [0049] 根據本發明也提供在上文所定義的用于牙齒的再礦化或者牙本質超敏性治療的 口腔保健組合物。
[0050] 根據本發明的進一步實施方式，提供了清潔受試者口腔中牙齒和粘膜，或者使它 們具有香氣或保護它們以使它們保持良好狀態的方法，包括應用如上文所定義的口腔保健 組合物。
[0051] 根據另一種實施方式，所述磷灰石能夠以所述口腔保健組合物的約0. 5至約30重 量百分數的量存在。可替換地，或者另外地，所述磷灰石可以具有粒度分布使得至少約3% 質量的顆粒具有小于約5微米尺寸，以及其中所述磷灰石的微晶尺寸小于約200nm。
[0052] 根據本發明的另一個實施方式，所述磷灰石能夠以所述組合物的約0. 5至約25重 量百分比的量存在。可替換地，或者另外地，所述磷灰石粒度分布可以具有至少約15%質量 顆粒在約5微米以下，以及其中所述磷灰石的微晶尺寸為約30nm至約50nm。
[0053] 根據另一個實施方式，所述磷灰石能夠以所述組合物的約0. 5至約15重量百分比 的量存在。可替換地，或者另外地，至少約50%質量顆粒的粒徑小于約5微米。
[0054] 本發明也提供了包括如上文定義的本發明的口腔保健組合物的牙膏。在牙膏中的 憐灰石物質，如納米結晶的輕基憐灰石，包括小的微晶，所述小的微晶具有小于l〇〇nm的尺 寸和較大的表面積以有助于溶解。然而，更大的能封閉牙本質小管的顆粒包括聚集在一起 以形成尺寸范圍在〇. 1到5微米的近似球形顆粒的數百個微晶，并且因此與牙本質小管的 開口具有類似的尺寸。
[0055] 表1概括了以代表低于給定值的體積分數的D10，D50和D90值的方式來自一系列 納米結晶羥基磷灰石的粒度數據。
[0056] 表 1
[0057]

【權利要求】
1. 一種口腔保健組合物，包括： i) 氟離子來源； ii) 鈣離子來源； iii) 磷酸根離子來源；和 iv) 穩定的二氧化氯。
2. 根據權利要求1所述的口腔保健組合物，其中所述鈣離子來源和所述磷酸根離子來 源是磷灰石物質。
3. 根據權利要求2所述的口腔保健組合物，其中所述磷灰石物質是基于式M5 (P04) 3X， 其中Μ是Ca、Sr、Zn或者Mg，而X是F、Cl或者OH。
4. 根據權利要求2或3所述的口腔保健組合物，其中所述磷灰石物質是取代的或未取 代的羥基磷灰石或者取代的或未取代的氟磷灰石。
5. 根據權利要求2或3所述的口腔保健組合物，其中所述磷灰石物質選自鈣羥基磷灰 石、鍶羥基磷灰石、鈣羥基碳酸鹽化磷灰石、鍶羥基碳酸鹽化磷灰石、鈣氟磷灰石、鍶氟磷灰 石、混合的鍶鈣磷灰石或者混合的羥氟磷灰石、鋅取代的羥基磷灰石、鋅碳酸鹽化羥基磷灰 石、鋅氟磷灰石、磷酸八鈣，或者它們中任何兩種以上的混合物。
6. 根據權利要求2至5中任一項所述的口腔保健組合物，其中所述磷灰石以所述組合 物的約〇. 5wt%到約30wt%的量存在，和/或所述磷灰石具有粒度分布，其中至少約3%質 量的顆粒具有小于約5微米尺寸，并且其中所述磷灰石具有如使用Scherrer Line增寬測 定的小于約200nm的微晶尺寸。
7. 根據前述權利要求中任一項所述的口腔保健組合物，其中所述氟離子來源選自氟 化鈉、氟化鉀、單氟磷酸二鈉、氟化錫（Π )、氟磷酸二鉀、氟磷酸鈣、氟化鈣、氟化銨、氟化鋁、 十六燒基氟化銨、3_ (N-十六燒基-N-2-輕基-乙銨基）二氟化銨、N, Ν'，Ν' -二（聚氧乙 烯）-Ν-十六烷基-二氫氟化丙二胺、六氟硅酸二鈉、六氟硅酸二鉀、六氟硅酸銨、六氟硅酸 鎂或者氟磷酸銨，或者它們的兩種以上的任何組合。
8. 根據前述權利要求中任一項所述的口腔保健組合物，其中所述氟離子來源含有濃度 在20ppm至1500ppm之間的氟。
9. 根據權利要求8所述的口腔保健組合物，其中當所述組合物被用作牙膏時，所述氟 化物濃度在300ppm至1500ppm之間。
10. 根據權利要求8所述的口腔保健組合物，其中當所述組合物被用作漱口劑時，所述 活性氟化物濃度在5ppm至500ppm之間。
11. 根據前述權利要求中任一項所述的口腔保健組合物，進一步包括緩沖劑系統。
12. 根據權利要求11所述的口腔保健組合物，其中所述緩沖劑系統包括選自以下的一 種或多種：包含乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽的物質。
13. 根據前述權利要求中任一項所述的口腔保健組合物，其中所述組合物的pH值在約 6.0至約8.0之間。
14. 根據前述權利要求中任一項所述的口腔保健組合物，其中當所述組合物是漱口劑 或口腔沖洗劑時，它進一步包括線型的多糖聚合物。
15. 根據權利要求14所述的口腔保健組合物，其中所述線型的多糖聚合物是線型的 多糖膠質，其中單糖上的一個或多個羥基被包括選自以下的基團的官能團取代：羧基基團 (R-COOH)、酰基基團（RCO-)或者硫酸根基團（R-0S03_)。
16. 根據前述權利要求中任一項所述的口腔保健組合物，用于牙齒的再礦化或者用于 治療牙本質超敏性。
17. -種包括根據前述權利要求中任一項所述的口腔保健組合物的牙膏、口腔噴霧劑、 漱口劑或者口腔沖洗劑制劑。
18. 穩定的二氧化氯溶液和磷灰石物質以及氟離子來源組合用于在受試者的口腔內產 生氣態的二氧化氯而無需使用酸化的額外口腔來源的用途。
19. 根據權利要求17所述的用途，其中所述穩定的二氧化氯溶液的濃度范圍在約 0.05%至約2.0%^八）之間。
20. 根據權利要求1-15中任一項所述的口腔保健組合物在清潔受試者口腔的牙齒和 粘膜、使它們具有香氣或保護它們以使它們保持良好狀態、改變它們的外觀或糾正使人不 快的氣味中的用途。
21. -種清潔受試者口腔的牙齒和粘膜、或者使它們具有香氣或保護它們以使它們保 持良好狀態的方法，包括使用根據權利要求1-15中任一項所述的口腔保健組合物。
【文檔編號】A61K33/06GK104254336SQ201380019125
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年2月4日 優先權日:2012年2月10日
【發明者】羅伯特·希爾, 艾倫·J·科林斯, 伊恩·拜內斯, 戴維·G·吉勒姆 申請人:派瑞達克有限公司