Hsp90C端抑制劑的制作方法

Hsp90C端抑制劑的制作方法
【專利摘要】本申請提供Hsp90C端抑制劑和含有所述化合物的醫藥組合物。本公開書的化合物可用于治療和/或預防神經退化病癥，例如糖尿病性周圍神經病變。
【專利說明】Hsp90C端抑制劑
[0001] 相關申請
[0002] 本申請作為PCT國際申請于2013年2月8日提交，并且要求2012年2月9日提交 的美國臨時申請第61/597, 004號的優先權，所述美國臨時申請以引用的方式并入本文中。
[0003] 關于聯邦贊助的研究或研發的聲明
[0004] 本發明是在美國國家衛生研究院所資助的基金號CA120458、CA109265、NS054847 和DK073594的政府支持下完成的。政府對本發明享有特定權利。

【技術領域】
[0005] 本發明涉及針對感覺神經元葡萄糖毒性具有細胞保護活性的新穎熱休克蛋白 90(Hsp90)C端抑制劑。

【背景技術】
[0006] 大約有2千6百萬美國人罹患1型或2型糖尿病。雖然使用了胰島素和口服抗 糖尿病藥物幫助維持血糖正常，但是這些個體中的約60-70%仍然發生糖尿病性周圍神 經病變（DPN) (Veves，A. ;Backonja，M. ;Malik，R.A.，Painful diabetic neuropathy : Epidemiology, natural history, early diagnosis， and treatment options.Pain Med. 2008,9,660-674)。
[0007] 至今為止，用于治療DPN的方法都把目標放在直接受限于高血糖的路徑/標 靶（即多元醇和己糖胺路徑、晚期糖基化終產物（AGE)、增強的氧化應激、PKC活化）上 (Tomlinson, D. R. ；Gardiner, N. J. , Glucose neurotoxicity.Nat Rev Neurosci2008, 9(1) ,36-45)。
[0008] 不幸的是，這些標靶/路徑對于DPN發展的貢獻在個體之間是不同的并且不存在 生化均一性，因此這些方法在管理DPN方面只獲得了很少的成功。作為一種替代方法，我們 探索了對分子伴侶蛋白進行藥理學調節以促進廣泛的細胞保護反應，所述反應可以增強患 者耐受高血糖損害的能力并且改善DPN的癥狀。
[0009] 例如熱休克蛋白90和70(HSp90、Hsp70)等分子伴侶蛋白對于新生多肽折疊 成其生物活性結構和在細胞應激時出現的經過聚集和變性的蛋白進行再折疊是必不可 少的(Mayer, Μ. P. ；Bukau, B. , Hsp70chaperones ：cellular functions and molecular mechanism. Cell Mol Life Sci2005,62(6),670-84 ；Peterson, L. B. ；Blagg, B.S., To fold or not to fold !modulation and consequences of Hsp90inhibition. Future Med Chem2009，l(2)，267-283)。
[0010] 引起細胞應激的許多條件也會誘導"熱休克反應"（HSR)，也就是抗氧化基因和伴 侶蛋白例如Hsp70的轉錄上調。重要的是，Hsp90的小分子抑制足以誘導HSR。KU-32(圖 1)是基于新生霉素（novobiocin)的小分子Hsp90C端抑制劑，新生霉素是一種天然存在 的抑制DNA促旋酶的抗微生物劑。在Blagg等人的美國專利第7, 622, 451號和Blagg的 美國專利第7, 960, 353號中公開了 KU-32。雖然DPN的病原學與一種特定的錯誤折疊或聚 集的蛋白質的積累無關，但是高血糖可以增加氧化應激和氨基酸的氧化修飾（Obrosova， I. G. , Diabetes and the peripheral nerve. Biochim Biophys Acta2009,10,931-940 ; Akude, E. ；Zherebitskaya, E. ；Roy Chowdhury, S. K. ；Girling, K. ;Fernyhough，P.， 4-Hydroxy-2-Nonenal Induces Mitochondrial Dysfunction and Aberrant Axonal Outgrowth in Adult Sensory Neurons that Mimics Features of Diabetic Neuropathy. Neurotox Res2009,1，28-38)，從而妨礙蛋白折疊（Muchowski，P. J. ;Wacker，J. L， Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nat Rev Neurosci2005， 6(l)，ll-22)，減少線粒體蛋白輸入（Baseler，W·A·;Dabkowski，E·R·;Williamson，C·L; Croston, T. L. ；Thapa, D. ；Powell, M. J. ；Razunguzwa, T. T. ；Hollander, J. M. , Proteomic alterations of distinct mitochondrial subpopulations in the type Idiabetic heart !contribution of protein import dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol2011，300(2)，R186-200)并且促進線粒體功能失調（Tomlinson 等人，2008 版； Obrosova 等人，2009 版）。
[0011] 即使在不存在單一的疾病特異性蛋白聚集體的情況下，也已經顯示細胞保護 性分子伴侶蛋白的藥理學誘導可以改善葡萄糖毒性應激的細胞模型和DPN的動物模 型中的有髓鞘和無髓鞘纖維的功能（Urban，M.J. ;Li，C. ;Yu，C. ;Lu，Y. Arise，J.M.; McIntosh, Μ. P. ；Rajewski, R. A. ；Blagg, B. S. J. ；Dobrowsky, R. T. , Inhibiting Heat Shock Protein90Reverses Sensory Hypoalgesia in Diabetic Mice. ASN Neuro2010,2， e00040D0I :189-199)。
[0012] 在機械學上，KU-32無法防止神經調節蛋白（neuregulin)誘導從Hsp70. I和70. 3 雙重基因敲除小鼠制備的感覺神經元的有髓鞘培養物發生脫髓鞘反應，表明Hsp70對于 KU-32所表現出的神經保護活性是必需的。類似地，用KU-32每周治療使糖尿病野生型小鼠 的感覺和運動神經功能恢復正常，但是在糖尿病Hsp70基因敲除小鼠中不能逆轉DPN的多 項臨床指標（Urban等人，2010,見上）。總地來說，這些研究提供生物學和臨床基礎來支持 調節分子伴侶蛋白可以作為一種治療DPN的可行方法。
[0013] KU-32的一個有利方面在于其在遠低于抑制Hsp90的蛋白折疊能力所需的濃度 誘導Η8ρ70(υΑαη等人，2010,見上）。因此，KU-32具有非常寬的治療窗，其將細胞保護 性質與可能由Hsp90依賴性客戶蛋白的降解所引起的細胞毒性作用分開（Peterson等人， 2009,見上）。這個實驗室先前證明了含有苯甲酰胺（如在新生霉素中所發現的）的分子 展現出抗增殖活性，而含有乙酰胺的分子（例如KU-32)表現出神經保護特性。然而，這 些先前研究致力于評估新生霉素類似物作為抗癌劑的結構-活性關系（Burlison，J.A.; Avila, C. ；Vielhauer, G. ；Lubbers, D. J. ；Holzbeierlein, J. ；Blagg, B. S. , Development of novobiocin analogues that manifest anti-proliferative activity against several cancer cell lines.J Org Chem2008,73(6)，2130-7 ;Donnelly，A. C. ;Mays， J. R. ；Burlison, J. A. ；Nelson, J. T. ；Vielhauer, G. ；Holzbeierlein, J. ；Blagg, B. S. J., The Design， Synthesis， and Evaluation of Coumarin Ring Derivatives of the Novobiocin Scaffold that Exhibit Antiproliferative Activity. J. Org. Chem. 2008, 73(22) ,8901-8920)，而不是探索可以增強以新生霉素為基礎的類似物的神經保護特性的 化學屬性。因此，探索了 KU-32骨架的多樣化以鑒別出新穎化合物，所述新穎化合物缺乏香 豆素環系統，但是仍然意外地增強Hsp90C端抑制劑所表現出的神經保護特性。


【發明內容】

[0014] 本發明涉及可用作Hsp90抑制劑并且尤其可用作神經保護劑的新穎化合物。具體 來說，本發明涉及所述化合物用于在有需要的受試對象中治療和/或預防糖尿病性周圍神 經病變或其它神經退化病癥的治療用途。
[0015] 在一個實施方案中，本公開書提供一種根據式（I)的化合物或藥學上可接受的 鹽：
[0016]
[0017] 其中

【權利要求】
1. 一種根據式I的化合物或藥學上可接受的鹽：
其中 R1是氧、輕基、齒基、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、碳環基、雜環基、芳基、芳燒基、竣基、 酰胺基、氨基、烷氧基、齒基、三氟甲基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基或醚； R2是氧、齒基、輕基、二氣甲基、燒氧基、燒基、稀基、塊基、碳環基、燒基碳環基、燒基雜 環基、雜環基或-R9-OR'其中R9是共價鍵或烷基，并且Rltl是氫、烷基、C-酰胺基或酰基；或 者R 2和R3連同它們所連接的原子一起形成具有5到7個環成員的碳環或具有4到8個環 成員的雜環，所述雜環具有至少一個選自氧或氮的雜原子； R3是氫、羥基、鹵基、三氟烷基、烷基、烷氧基、硫烷基或-R11-O-R12,其中R n是共價鍵或 烷基，并且R12是烷基、C-酰胺基或酰基；或者R3和R2連同它們所連接的原子一起形成具有 5到7個環成員的碳環或具有4到8個環成員的雜環，所述雜環具有至少一個選自氧或氮的 雜原子； R4是氫、羥基、烷基、芳基烷氧基、羧基、-R13-O-R14或-R 13-R15;并且其中R13是共價鍵或 烷基，并且R14是氫、C-酰胺基或酰基，并且R15是N-酰胺基、-POR16R 17-SO2Ri8或磺酰胺基， 并且其中R16、R 17、R18獨立地是烷氧基； R5是氫、羥基、烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基； R6是氫、羥基、硫烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基 或具有4到8個環成員的雜環，所述雜環具有至少一個選自氧或氮的雜原子； R7是氫、羥基、芳基烷氧基、烷基、酰基、羧基或不存在； R8是氫、羥基或芳基烷氧基； 是氫*、輕基、氣基、醜胺基、氛基、燒氧基、齒素、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳環基、雜環基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亞磺酰基、醚、R25-OR26或 R25-NR26 ;其中R25是共價鍵或燒基，并且R26是氫、燒基、C-酰胺基或酰基； Rd是氫*、輕基、氣基、醜胺基、氛基、燒氧基、齒素、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳環基、雜環基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亞磺酰基、醚、R27-OR28或 R27-NR28 ;其中R27是共價鍵或燒基，并且R28是氫、燒基、C-酰胺基或酰基；或者R23和R 24連 同它們所連接的原子一起形成具有5到7個環成員的碳環或具有4到8個成員的雜環，所 述雜環具有至少一個選自氧或氮的雜原子； Rm是氫！、輕基、氣基、醜胺基、氛基、燒氧基、齒素、二氣燒基、燒基、稀基、塊基、醋、硝基、 羧基、芳烷基、芳基、碳環基、雜環基、三氟甲基、磺酰基、硫烷基、亞磺酰基、醚、R29-OR3tl或 R29-NR3tl ;其中R29是共價鍵或烷基，并且R3tl是氫、燒基、C-酰胺基或酰基；或者R24和R 23連 同它們所連接的原子一起形成具有5到7個環成員的碳環或具有4到8個成員的雜環，所 述雜環具有至少一個選自氧或氮的雜原子； X1是-CHR19-或-CR19 =，并且其中R19選自氫、鹵基、烷基、烯基或炔基；或者X2連同X1 一起形成具有3到7個環成員的碳環；或者其中X1-X2是-C = C-; X2是-CHR2tl-或=CR2°-，并且其中R2tl選自氫、鹵基、烷基、烯基或炔基；或者X 2連同X1 一起形成具有3到7個環成員的碳環；或者其中X1-X2是-C = C-; X3 是 0 或 CH2 ; X是=CR21-或=N-，其中R21是氫、鹵基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或羥基； R'是H或烷基； R"是燒基、燒氧基、齒代燒基、燒基環燒基或燒基醜胺基燒基； Y 是=CR3-或=N-; Z 是 CH，或者 Z-Z1 是-C = C-; Z1 是 CH、0、S、N，或者 Z-Z1 是-C = C-;以及 η 是 0、1、2 或 3。
2. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中 X1是-CHR19-，并且R19是氫或烷基；或者X1連同X 2 -起形成具有3到7個環成員的碳 環；以及 X2是-CHR2°-，并且其中R2tl是氫或烷基；或者X2連同X 1 -起形成具有3到7個環成員 的碳環。
3. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中 R' 是 H， R" 是 CH3, X1是CH2，以及 X2 是 CH2。
4. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中R4和R5獨立地是甲基或氫。
5. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中R6選自氫、羥基、甲氧基、硫烷基或烷基。
6. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中R7和R8是羥基。
7. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其具有式（II): 其中
R1是氫！、齒基、輕基、二氣燒基、燒氧基或硫燒基； R2是氫*、齒基、輕基、二氣燒基、燒氧基、硫燒基或燒基，或者R2和R3連同它們所連接的 原子一起形成具有5到7個環成員的碳環或具有4到8個環成員的雜環，所述雜環具有至 少一個選自氧或氮的雜原子； R3是氫*、齒基、輕基、二氣燒基、燒氧基、硫燒基、燒基；或者R3和R2連同它們所連接的原 子一起形成具有5到7個環成員的碳環或具有4到8個環成員的雜環，所述雜環具有至少 一個選自氧或氮的雜原子； X是=CR21-或=N-，其中R21是氫、齒基或二氟甲基；以及 Y 是=CR3-或=N-。
8. 根據權利要求7所述的化合物或鹽，其中 R1是氫！、齒基、燒氧基或硫燒基； R2是氧、輕基、齒基、二氣燒基、燒氧基或硫燒基； R3是氧、輕基、齒基、二氣燒基、燒氧基或硫燒基； X是=CR21-，其中R21是氫、齒基或二氟甲基；以及 Y 是=CR3-。
9. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其具有式（III):
其中R22、R23和R24中的一個不是H。
10. 根據權利要求1所述的化合物或鹽，其選自由以下各項組成的組 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）_[1，1' _聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ila); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilb); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilc); N- (2- (2，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基）_[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ild); N- (2- (3，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（lie); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-(二氟甲基）-[1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilf); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-(三氟甲基）-[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilg); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）'-(甲硫基）- [1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilh); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-甲氧基- [1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ili); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-甲氧基- [1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（11 j); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-甲基-[1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilk); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）_3'-(嗎啉基甲基-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（111); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-羥基-[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilm); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-羥基-[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilm); ^(2-(苯并[(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基）-4-(((31?，45,51〇-3,4-二羥基-5-甲 氧基-6,6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）苯乙基）乙酰胺（Iln); ^(4-(((31?，45,51〇-3,4-二羥基-5-甲氧基-6,6-二甲基四氫-2!1-吡喃-2-基）氧 基）-2-(批陡-3-基）苯乙基）乙酰胺（Ilo); N- (4- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基）氧 基）-2-(批陡-4-基）苯乙基）乙酰胺（Ilp); N-(4' -(((31?，45,51〇-3,4-二羥基-5-甲氧基-6,6-二甲基四氫-2!1-吡喃-2-基） 氧基）-3 "-氟_1，2,3,6_ 四氫-[1，]/ :2^，1"-二聯苯]_2_ 基）乙醜胺（20a); N- (4' - (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基）氧 基）_3"-(二氟甲基）_1，2,3,6_ 四氫-[1，1' :2'，1"-二聯苯]_2_基）乙醜胺（20b); N-(2-(5-((4-(節氧基）環己基）氧基）_3'-氟-[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙 酰胺（24); N-(2-(5-((4-(芐氧基）環己-2-烯-1-基）氧基）-3'-氟-[1，1'-聯苯]-2-基） 乙基）乙酰胺（36); N-(2-(5-((4_(節氧基）_2,3_二輕基環己基）氧基）_3'-氣-[1，1'-聯苯]_2_基） 乙基）乙酰胺（37); N-(2_(5_((4_(叔丁基）環己基）氧基）_3'-氣-[U -聯苯]_2_基）乙基）乙 酰胺（39); N-(2-(3'-氟-5-((4-(哌啶-4-基）環己基）氧基-聯苯]-2-基）乙基） 乙酰胺（40); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）_3'-氟-6-羥基-[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（41); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-3-甲氧基- [1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（42);以及 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-4-甲基-[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（43)。
11. 根據權利要求10所述的化合物或鹽，其是 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilb); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilc); N- (2- (2，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基）_[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ild); N- (2- (3，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（lie); N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-(三氟甲基）-[1，1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilf);或 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-4'-(二氟甲基）-[1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（llg)。
12. 根據權利要求11所述的化合物或鹽，其是 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（Ilb); N- (2- (3，-氯-5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡 喃-2-基）氧基-聯苯]-2-基）乙基）乙酰胺（lie);或 N- (2- (5- (((3R，4S，5R) -3，4-二羥基-5-甲氧基-6，6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基） 氧基）-3'-(二氟甲基）-[1，1'-聯苯]_2_基）乙基）乙醜胺（Ilf)。
13. -種醫藥組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1所述的化合物或藥學上可 接受的鹽和藥學上可接受的載體。
14. 一種用于治療或預防有需要的受試對象的神經退化病癥的方法，其包括對所述受 試對象施用治療有效量的根據權利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中所述神經退化病癥是糖尿病性周圍神經病變。
16. 根據權利要求14所述的方法，其中所述化合物通過上調Hsp70來展現神經保護作 用。
17. -種根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在用于制造用以治療有 需要的受試對象的神經退化病癥的組合物的用途；其中所述組合物將會以可有效緩解或預 防神經元葡萄糖毒性的癥狀的量施用。
【文檔編號】A61P25/02GK104271587SQ201380019057
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年2月8日 優先權日:2012年2月9日
【發明者】B·S·J·布萊格, B·R·庫蘇馬, T·森德斯特倫 申請人:堪薩斯大學