用于治療精神疾病的伊潘立酮代謝物的制作方法
【專利摘要】R-P88用于治療適合使用非典型抗精神病藥物治療的疾病。
【專利說明】用于治療精神疾病的伊潘立酮代謝物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年3月14日遞交的共同申請的美國臨時專利申請第 61/610, 664號的權益，通過援引將其并入本說明書中。
【技術領域】
[0003] 本發明屬于適合使用如伊潘立酮等非典型抗精神病藥物治療的疾病的治療領域。
【背景技術】
[0004] 伊潘立酮（1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧 基]-3-甲氧基苯基]乙酮）在美國專利5, 364, 866中得到公開，通過援引將其并入本說明 書中。伊潘立酮的活性代謝物，例如S-P88(亦稱作（S)-P-88-8891)可用于本發明中。參 見例如W02003020707,通過援引將其并入本說明書中。在一些情形中，在具有某些基因型的 患者中優先使用伊潘立酮可能是有利的，例如W02006039663和W02003054226中所公開的， 通過援引將其并入本說明書中。
[0005] Fanapf'伊潘立酮目前在美國被批準用于精神分裂癥的急性期治療。FanapP片的 推薦目標劑量為12mg/日?24mg/日，b. i.d.(即，每日兩次）施用。目標劑量范圍通過每 日劑量調整而實現，提防患者出現體位性低血壓癥狀。Fanapf必須由低起始劑量緩緩逐步 調整，以避免因其α-腎上腺素能阻斷特性引起的體位性低血壓。「如叩^片的推薦初始劑 量為每日兩次服用lmg。增加達到每日兩次6mg?12mg目標劑量范圍可以如下進行：在第 2、3、4、5、6和7日分別將每日劑量調整至每日兩次2mg，每日兩次4mg，每日兩次6mg，每日 兩次8mg，每日兩次10mg、和每日兩次12mg。最大推薦劑量為每日兩次12mg(24mg/日）。
【發明內容】
[0006] 本發明涉及適合使用非典型抗精神病藥物、特別是伊潘立酮治療的疾病的治療， 包括根據由體內R-P88的藥代動力學推導的劑量對患者施用R-P88。
[0007] 在一個特定的示例性實施方式中，本發明提供一種治療罹患適合使用伊潘立酮治 療的疾病的患者的方法，所述方法包括使患者每日一次體內施用有效量的R-P88。
[0008] 在另一實施方式中，本發明提供一種治療罹患適合使用伊潘立酮治療的疾病的患 者的方法，所述方法包括使患者每日兩次體內施用有效量的R-P88,其中所述有效量為每日 兩次3mg?9mg (總計6mg/日?18mg/日）。
[0009] 本發明的這些示例性方面設計用于解決本文所述的問題和本領域技術人員可發 現的未討論的其他問題。
【具體實施方式】
[0010] 人體內清除伊潘立酮的主要代謝途徑有三種。具體而言，伊潘立酮被：
[0011] (1)轉化為S-P88,所述S-P88 (a)轉化回伊潘立酮，建立動態平衡（P88伊潘立酮） 和（b)通過CYP2D6途徑被進一步代謝和消除；
[0012] (2)通過CYP2D6途徑代謝為P95,后者然后被消除；
[0013] (3)通過CYP3A4途徑代謝為P89,后者然后被消除。
[0014] 本發明涉及一種治療罹患適合使用如伊潘立酮等非抗精神病藥物治療的疾病的 患者的方法，所述方法包括口服R-P88。
[0015] P88的化學名稱是1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙 氧基]-3-甲氧基苯基]乙醇，或者又稱作4- [3- [4- (6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌 啶基]丙氧基]-3-甲氧基-α -甲基苯甲醇。在人體內，發現P-88僅為S-對映異構形式， 其具有以下結構：
[0016]
【權利要求】
1. 一種治療罹患精神疾病的患者的方法，所述方法包括使該患者每日一次體內施用有 效量的R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88的酯或所述酯的藥用可接受鹽。
2. 如權利要求1所述的方法，其中，所述疾病是適合使用伊潘立酮治療的疾病。
3. 如權利要求1所述的方法，其中，所述疾病是精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相情 感障礙（躁狂和/或抑郁）、抑郁癥、重性抑郁癥、精神病發作、孤獨癥、自閉癥譜系障礙、脆 性X染色體綜合征和廣泛性發育障礙中的一種或多種。
4. 如權利要求1、2或3所述的方法，其中，所述R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88 的酯或所述酯的藥用可接受鹽以每日一次lmg?24mg的劑量口服施用。
5. 如權利要求1、2或3所述的方法，其中，所述R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88 的酯或所述酯的藥用可接受鹽以每日一次12mg?24mg的劑量口服施用。
6. 如權利要求1、2、3、4或5所述的方法，所述方法包括使所述患者每日一次體內施用 有效量的R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88的酯或所述酯的藥用可接受鹽，所述施用按 照以下增量方案逐步調整至最終劑量： 每日一次lmg、每日一次2mg、每日一次4mg、每日一次6mg、每日一次8mg、每日一次 10mg、每日一次12mg，從而達到12mg/日的最大劑量，或者 每日一次2mg、每日一次4mg、每日一次8mg、每日一次12mg、每日一次16mg、每日一次 20mg、每日一次24mg，從而達到24mg/日的最大劑量，或者 每日一次2mg、每日一次4mg、每日一次8mg、每日一次12mg，從而達到12mg/日的最大 劑量，或者 每日一次lmg、每日一次4mg、每日一次8mg、和每日一次12mg，從而達到12mg/日的最 大劑量，或者 每日一次2mg、每日一次6mg、和每日一次12mg，從而達到12mg/日的最大劑量，或者 每日一次4mg、每日一次8mg、每日一次16mg、和每日一次24mg，從而達到24mg/日的最 大劑量，或者 每日一次8mg和每日一次24mg，從而達到24mg/日的最大劑量。
7. 如權利要求1、2、3、4或5所述的方法，所述方法包括使患者每日一次體內施用有效 量的R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88的酯或所述酯的藥用可接受鹽，所述施用按照以 下劑量方案逐步調整至最終劑量： 第 1 日 lmg q. d.、第 2 日 2mg q. d、第 3 日 4mg q. d.、第 4 日 6mg q. d.、第 5 日 8mg q. d. > 第6日lOmg q. d.、和第7日及之后12mg q. d.，或者 第 1 日 2mg q. d.、第 2 日 4mg q. d.、第 3 日 8mg q. d.、第 4 日 12mg q. d.、第 5 日 16mg q. d.、第6日20mg q. d.、和第7日及之后24mg q. d.，或者 第 1 日 2mg q. d.、第 3 日 4mg q. d.、第 5 日 8mg q. d.、和第 7 日及之后 12mg q. d.， 第1日lmg q. d.、第2日4mg q. d.、第3日8mg q. d.、和第4日及之后12mg q. d.,或 者 第1日2mg q. d.、第3日6mg q. d.、和第5日及之后12mg q. d.，或者 第1日4mg q. d.、第2日8mg q. d.、第3日16mg q. d.、和第4日及之后24mg q. d.，或 者 第1日8mg q. d.、和第3日及之后24mg q. d.。
8. 如權利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中，所述R-P88或其藥用可接受鹽，或者 R-P88的酯或所述酯的藥用可接受鹽不經逐步調整而口服。
9. 一種治療罹患精神疾病的患者的方法，所述方法包括使該患者每日兩次體內施用有 效量的R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88的酯或所述酯的藥用可接受鹽。
10. 如權利要求9所述的方法，其中，所述疾病是適合使用伊潘立酮治療的疾病。
11. 如權利要求9或10所述的方法，其中，所述有效量選自： lmg/日?24mg/日，每日兩次施用（即，0· 5mg?12mg b. i. d.)， 2mg/日?18mg/日，每日兩次施用（即，lmg?9mg b. i. d.)， 2mg/日?12mg/日，每日兩次施用（即，lmg?6mg b. i. d.)， 2mg/日?10mg/日，每日兩次施用（即，lmg?5mg b. i. d.)。
12. 如權利要求9、10或11所述的方法，所述方法包括使患者每日兩次體內施用有效量 的R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88的酯或所述酯的藥用可接受鹽，所述施用按照以下 增量方案逐步調整： 每日兩次lmg、每日兩次2mg、和每日兩次3mg，從而達到6mg/日的最大劑量，或者 每日兩次lmg、每日兩次2mg、每日兩次3mg、每日兩次4mg、每日兩次5mg、和每日兩次 6mg,從而達到12mg/日的最大劑量，或者 每日兩次lmg、每日兩次2mg、每日兩次4mg、每日兩次6mg、每日兩次8mg,從而達到 16mg/日的最大劑量，或者 每日兩次lmg、每日兩次2mg、每日兩次4mg、每日兩次6mg、每日兩次8mg、每日兩次 10mg、和每日兩次12mg，從而達到24mg/日的最大劑量，或者 每日兩次lmg、每日兩次4mg、和每日兩次6mg，從而達到12mg/日的最大劑量，或者 每日兩次2mg、和每日兩次6mg，從而達到12mg/日的最大劑量，或者 每日兩次lmg、每日兩次4mg、和每日兩次12mg，從而達到24mg/日的最大劑量，或者 每日兩次2mg、每日兩次6mg、和每日兩次12mg，從而達到24mg/日的最大劑量。
13. 如權利要求9、10、11或12所述的方法，所述方法包括使患者每日兩次體內施用有 效量的R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88的酯或所述酯的藥用可接受鹽，所述施用按照 以下方案逐步調整： 第1日lmg b. i. d.，第2日2mg b. i. d.，第三日及之后3mg b. i. d.，或者 第 1 日 lmg b. i. d.,第 2 日 2mg b. i. d.,第 3 日 3mg b. i. d.,第 4 日 4mg b. i. d.,第 5 日5mg b. i. d.，第6日及之后6mg b. i. d.，或者 第 1 日 lmg b. i. d.,第 2 日 2mg b. i. d.,第 3 日 4mg b. i. d.,第 4 日 6mg b. i. d.,第 5 日及之后8mg b. i. d.,或者 第 1 日 lmg b. i. d.,第 2 日 2mg b. i. d.,第 3 日 4mg b. i. d.,第 4 日 6mg b. i. d.,第 5 日 8mg b. i. d.,第 6 日 lOmg b. i. d.,第 7 日及之后 12mg b. i. d.。
14. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：R-P88或其藥用可接受鹽，或者R-P88的酯 或所述R-P88的酯的藥用可接受鹽；和，藥用可接受載體。
15. 如權利要求14所述的藥用組合物，所述藥用組合物被配制為單位劑型，所述單位 劑型各自含有根據以上所述的任何劑量方案施用R-P88所需的量的R-P88。 16. R-P88或其藥用可接受鹽，或者其酯或其酯的藥用可接受鹽，或者包含R-P88或其 藥用可接受鹽或者其酯或其酯的藥用可接受鹽的藥用組合物，用于治療適合使用非典型抗 精神病藥物治療的疾病。 17. R-P88或其藥用可接受鹽，或者其酯或其酯的藥用可接受鹽，用于制造藥劑，所述藥 劑用于治療適合使用非典型抗精神病藥物治療的疾病。
【文檔編號】A61K31/454GK104203240SQ201380013841
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月14日 優先權日:2012年3月14日
【發明者】D·哈德克, C·D·沃爾夫岡, M·H·波利梅洛伯羅斯, J·J·菲尼, G·比爾茨尼克斯 申請人:萬達制藥公司