取代的稠合咪唑類和吡唑類化合物及其用途

文檔序號：1292147閱讀：352來源：國知局

取代的稠合咪唑類和吡唑類化合物及其用途
【專利摘要】本發明涉及新的取代的稠合咪唑類和吡唑類、其制備方法、其單獨或組合用于治療和/或預防疾病的用途以及其制備用于治療和/或預防疾病，特別是用于治療和/或預防心血管疾病的藥物的用途。
【專利說明】取代的稠合咪唑類和吡唑類化合物及其用途
[0001] 本發明涉及新型的取代的稠合咪唑類和吡唑類化合物、其制備方法、其單獨或組合用于治療和/或預防疾病的用途，以及涉及其制備用于治療和/或預防疾病，特別是用于治療和/或預防心血管疾病的藥物的用途。
[0002] 哺乳動物細胞中最重要的細胞傳遞系統之一是環鳥苷一磷酸（cGMP)。其與一氧化氮（NO) -起形成NO/cGMP系統，一氧化氮由內皮釋放并且傳遞激素和機械信號。鳥苷酸環化酶催化從鳥苷三磷酸（GTP)到cGMP的生物合成。目前已知的該族的代表物可以根據結構特征或根據配體類型分為兩組：可由利鈉肽激發的顆粒狀鳥苷酸環化酶和可由NO激發的可溶性鳥苷酸環化酶。所述可溶性鳥苷酸環化酶由兩個亞單元構成，并且極有可能每個異源二聚體包含一個血紅素，其是調節器中心的一部分。這對于活化機制來說是極其重要的。NO能夠結合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加所述酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能被NO所激發。一氧化碳（CO)也能夠結合至血紅素的鐵中心原子，其中CO的激發作用明顯小于NO的激發作用。
[0003] 通過CGMP的形成，以及磷酸二酯酶、鐵通道和蛋白激酶的結果調節，鳥苷酸環化酶在不同生理過程中起到重要作用，特別是在平滑肌細胞的舒張和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附中和在神經元信號傳遞中，以及在基于上述過程中斷的病癥的事件中。在病理生理條件下，NO/cGMP系統可能受到抑制，這可導致例如高血壓、血小板激活、增加的細胞增殖、內皮功能障礙、動脈硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中風和性功能障礙。
[0004] 由于可預期的高效率和低水平的副作用，針對影響生物體內的cGMP信號途徑的用于這類病癥的可能的NO非依賴性治療是一種有前景的方法。
[0005] 目前僅僅使用其作用基于NO的化合物諸如有機硝酸酯來實現對可溶性鳥苷酸環化酶的治療刺激。這通過生物轉化形成，并且通過攻擊血紅素的鐵中心原子來活化可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用外，耐受性的發展也是這種治療模式的關鍵缺點之一。
[0006] 若干年前，已經報道了一些直接激發可溶性鳥苷酸環化酶（即，不預先釋放NO)的物質，例如3-(5'_羥甲基-2'-呋喃基）-1-芐基吲唑[YC-l;Wu等人，Blood 84(1994)， 4226 ;Miilsch 等人，Brit. J. Pharmacol. 120(1997)，681]。最近的可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑主要包括 BAY 41-2272、BAY 41-8543 和 Riociguat (BAY 63-2521)(參見，例如，Stasch J.-P?等人，Tfet TfeF.價嘆 iT/sc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. 等人，泛6?遍9￡/泛6? 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P.等人，CYrcw/atio/? 2011; 123: 2263-2273)。有趣的是，一些這些sGC刺激劑，例如YC-I或BAY 41-2272除了直接刺激鳥苷酸環化酶之外，還展示出對TOE5的抑制作用。為了最大化cGMP通道，期望藥理學地刺激合成cGMP并且同時通過TOE-5抑制降解。這種雙重原理在藥理學方面是特別有益的（參見，例如，Oudout 等人，Eur. Urol. 2011，60,1020-1026)。
[0007] 當本發明的化合物展示出對重組鳥苷酸環化酶報告者細胞系有效(根據研究其中 B-2的最小有效濃度（MEC) < 3剛)，并且展示出對人類磷酸二酯酶5 (PDE5)的抑制(根據研究其中B-6的IC5tl〈 100 nM)時，本發明的上下文滿足雙重原理。
[0008] 磷酸二酯酶-5 (PDE5)是切斷cGMP中的磷酸酯鍵，形成5' -鳥苷一磷酸（5^GMP) 的一種酶的名稱。在人類中，磷酸二酯酶-5主要在陰莖海綿體和肺動脈的平滑肌中產生。通過抑制TOE5來阻止cGMP降解(用例如西地那非、伐地那非或他達拉非）導致放松信號通道的信號增加并且特別導致陰莖海綿體中的血液供應增加和肺部血管中的壓力降低。它們用于治療勃起功能障礙和肺動脈高壓。除了 PDE5,存在另外的、專門切斷cGMP的磷酸二酯酶（Stasch J.-P.等人，2011)。
[0009] 作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑，WO 00/06568和WO 00/06569描述了稠合吡唑衍生物，和WO 03/095451描述了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。E. M. Becker 等人，SiC 1 (13)，2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO 2004/009590描述了用于治療ZNS病癥的具有取代的4-氨基嘧啶類的吡唑并吡啶類化合物。WO 2010/065275和WO 2011/149921公開了取代的吡咯并-和二氫吡啶并嘧啶類作為sGC激活劑。作為sGC刺激劑，WO 2012/004259描述了稠合氨基嘧啶類，WO 2012/004258、 WO 2012/143510和WO 2012/152629描述了稠合嘧啶類和三嗪類。WO 2012/28647描述了用于治療心血管疾病的具有各種氮雜雜環的吡唑并吡啶類化合物。
[0010] 本發明的目的是提供作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑并作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑和磷酸二酯酶-5-抑制劑(雙重原理)、并且與現有技術已知的化合物相比具有相同或改進的治療特性(例如在它們的體內性質方面，例如它們的藥物代謝動力學和藥效學特性和/或它們的代謝特性和/或它們的劑量-活性關系）的新物質。
[0011] 本發明提供通式（I)的化合物其中，
【權利要求】
1.式（I)的化合物
其中， A為氮或CR3，其中 R3為氫、氣、氟、氯、碘、二氟甲基、二氟甲基、（C1-C4)-燒基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、環丙基、環丁基、苯基或5-元雜芳基或6-元雜芳基，其中，（C1-C4)-烷基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、苯基和5-元雜芳基或6-元雜芳基可以被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（C1-C4)-烷氧基、（C1-C4)-烷氧基羰基、環丙基和環丁基， L是 #-CR4AR4B- (CR5aR5b)基團，其中 S1為與羰基的連接位點， #2為與嘧啶環或三嗪環的連接位點，m為數字0、1或2， R4a為氫、氟、（C1-C4)-燒基、輕基或氨基，其中（C1-C4)-烷基可以被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基、（C1-C4)-烷氧基羰基和氨基， R4b為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C6)-烷基、氰基、（C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或式-M-R6的基團，其中（C1-C6)-烷基可以被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、（C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且其中 M是鍵或（C1-C4)-烷烴二基， R6 是-(C=O)r_0R7、- (C=O)r-NR7R8、-C(=S) -NR7R8、-NR7- (C=O) -R1?、-NR7- (C=O) -OR1?、-NR7-(C=0)-NR8R9、-NR7-S02-NR8R9、-NR7-S02-R1C1、-S(O)s-R' -S02-NR7R8、4 至 7 元雜環基、苯基或5元雜芳基或6元雜芳基，其中 r為數字0或1, S為數字0、1或2， R7、R8和R9分別獨立地為氫、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環烷基、4至7元雜環基、苯基或 5元雜芳基或6元雜芳基，或 R7和R8與它們分別所連接的一個或多個原子一起形成4至7元雜環，其中所述4至7元雜環本身可被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氰基、三氟甲基、（C1-C6)-燒基、輕基、氧代、（C1-C6)-燒氧基、二氟甲氧基、（C1-C6)-燒氧基撰基、氨基、單-(C1-C6)-燒基氨基和二-(C1-C6)-燒基氨基，或 R8和R9與它們分別所連接的一個或多個原子一起形成4至7元雜環，其中所述4至7元雜環本身可被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氰基、三氟甲基、（C1-C6)-燒基、輕基、氧代、（C1-C6)-燒氧基、二氟甲氧基、（C1-C6)-燒氧基撰基、氨基、單-(C1-C6)-燒基氨基和二-(C1-C6)-燒基氨基， Rici為（C1-C6)-烷基或（C3-C7)-環烷基，或 R7和Rltl與它們分別所連接的一個或多個原子一起形成4至7元雜環，其中所述4至7元雜環本身可被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氰基、三氟甲基、（C1-C6)-燒基、輕基、氧代、（C1-C6)-燒氧基、二氟甲氧基、（C1-C6)-燒氧基撰基、氨基、單-(C1-C6)-燒基氨基和二-(C1-C6)-燒基氨基，并且其中4至7元雜環基、苯基和5元雜芳基或6元雜芳基本身可以被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C6)-烷基、（C3-C7)-環烷基、輕基、氧代、硫代和（C1-C4)-燒氧基，并且其中，除非另有說明，前述（C1-C4)-烷基、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環烷基和4至7元雜環基可分別獨立地另外被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C6)-燒基、（C3-C7)-環燒基、輕基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、（C1-C4)-燒氧基、輕基羰基、（C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4至7元雜環基和5元雜芳基或6元雜芳基，或 R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成（C2-C4)-烯基、氧代基團、3至6元碳環或4 至7元雜環，其中所述3至6元碳環和所述4至7元雜環可以被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟和（C1-C4)-燒基， R5a為氫、氟、（C「C4)_燒基或輕基， R5b為氫、氟、（C1-C4)-烷基或三氟甲基，所述環Q為8至9元雜芳基， R1為鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、羥基、氧代或（C1-C4)-烷氧基，η為數字0、1或2, R2為三氟甲基、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環烷基、苯基或5或6元雜芳基，其中（C1-C6)-烷基被選自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代，其中（C1-C6)-烷基可以被1至3個氟取代基取代，其中（C3-C8)-環烷基可以被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、甲基和甲氧基，其中苯基被1至3個氟取代基取代，其中苯基可以被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自甲基和甲氧基，和其中5元雜芳基和6元雜芳基可以被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟和甲基，及其氧化物、鹽類、溶劑合物、氧化物的鹽類和氧化物或鹽類的溶劑合物。
2.根據權利要求1所述的式（I)的化合物,其中A為氮或CR3，其中 R3為氫、氘、氟、氯、碘、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、批卩坐基或批陡基，其中，（C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基和吡啶基可以被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自甲基、環丙基和環丁基， L是 #-CR4AR4B- (CR5aR5b)基團，其中 S1為與羰基的連接位點， #2為與嘧啶環或三嗪環的連接位點，m為數字0、1或2， R4a為氫、氟、甲基、乙基、羥基或氨基， R4b為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基或式-M-R6的基團，其中（C1-C4)-烷基可以被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且其中 M是鍵、亞甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基， R6 是-(C=O)r_0R7、- (C=O)r-NR7R8、-C(=S) -NR7R8、-NR7- (C=O) -R1CI、噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中 r為數字0或1, R7和R8分別獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基和異丙基可另外被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、輕基撰基、甲氧基撰基、乙氧基撰基和氣基， Rici是甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基，和其中噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氣、氛基、二氣甲基、二氣甲基、甲基、乙基、異丙基、2, 2, 2_二氣乙基、1，1，2, 2, 2_五氣乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、羥基、甲氧基和乙氧基，或 R4a和R4b與它們連接至的碳原子一起形成環丙基環、環丁基環、環戊基環、氮雜環丁基環、四氫呋喃基環、吡咯烷基環或四氫吡喃基環，其中所述環丙基環、環丁基環、環戊基環、氮雜環丁基環、四氫呋喃基環、吡咯烷基環和四氫吡喃基環可以被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟和甲基， R5a為氫、氟、甲基、乙基或羥基， R5b為氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，環Q是下式的基團

其中 *為與-CH2-R2的連接位點， **為與嘧啶環或三嗪環的連接位點，環Q1與其所連接的原子一起形成5至7元飽和或部分不飽和的碳環或5至7元飽和或部分不飽和的雜環， Rla是氫或甲基， R1是氟、氯、甲基、羥基或氧代， N為數字0、1或2， A1、A2、A3和A4分別獨立地是N、CH或CR1，條件是A1、A2、A3和A4基團中不超過兩個是N， R2是二氣甲基、2, 2, 2_二氣乙基、3, 3, 3_二氣丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3_五氣丙-1-基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、批陡基、啼陡基、批嚷基或啦嚷基，其中苯基被1至3個氟取代基取代，和其中環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基可以被1或2個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
3.根據權利要求1或2所述的式（I)的化合物，其中A是氮或CR3，其中R3為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基或環丁基， L為 #-CR4AR4B-(CR5aR5b)基團，其中 S1為與羰基的連接位點， #2為與嘧啶環或三嗪環的連接位點，m為數字0， R4a為氫、氟、甲基、乙基、羥基或氨基， R4b為氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或式-M-R6的基團，其中甲基和乙基可以被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，其中，當R4a是羥基時，R4b是氫、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或式-M-R6的基團，并且其中M是鍵， R6是-(C=O),_NR7R8、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中 r為數字1， R7和R8分別獨立地為氫或環丙基，和其中苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基本身可被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2, 2, 2-三氟乙基、 1，1，2, 2, 2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基和環丁基甲基，或 R4a和R4b與它們連接至的碳原子一起形成環丙基環、環丁基環、環戊基環、氮雜環丁基環、四氫呋喃基環、吡咯烷基環或四氫吡喃基環，其中所述環丙基環、環丁基環、環戊基環、氮雜環丁基環、四氫呋喃基環、吡咯烷基環和四氫吡喃基環可以被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟和甲基，環Q是下式的基團
其中 *為與-CH2-R2的連接位點， **為與嘧啶環或三嗪環的連接位點， A1是N或CH， Rla是氫或甲基，當A1是CH時，Rlb是氧、氣或氣，當A1是N時，Rlb是氫， R1。是氫或氟， Rld是氫或氯， R2是3, 3, 3_二氣丙-1-基、2, 2, 3, 3_四氣丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3_五氣丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基被1至3個氟取代基取代，和其中吡啶基可以被1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
4.根據權利要求1、2或3所述的式⑴的化合物，其中A是氮或CR3，其中R3為氫， L為基團，其中 S1為與羰基的連接位點， #2為與嘧啶環或三嗪環的連接位點，m為數字0， R4a為氫、氟、甲基或輕基， R4b為氫、氟、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基或甲基，當R4a是輕基時，R4b是氫、二氟甲基、2, 2, 2-二氟乙基或甲基，環Q是下式的基團

其中 *為與-CH2-R2的連接位點， **為與嘧啶環或三嗪環的連接位點， A1是N或CH， Rla是氫或甲基，當A1是CH時，Rlb是氧、氣或氣，當A1是N時，Rlb是氫， R1。是氫或氟， Rld是氫或氯， R2是3, 3, 3-三氟丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基被1至3個氟取代基取代，和其中吡啶基可以被1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
5.根據權利要求1、2、3或4所述的式（I)的化合物，其中A是氮或CR3，其中R3是氫， L為 #-CR4AR4B-(CR5aR5b)基團，其中 S1為與羰基的連接位點， #2為與嘧啶環或三嗪環的連接位點，m為數字0， R4a為甲基， R4b為甲基，環Q是下式的基團
其中 *為與-CH2-R2的連接位點， **為與嘧啶環或三嗪環的連接位點， A1是N或CH， Rla是氫或甲基，當A1是CH時，Rlb是氧、氣或氣，當A1是N時，Rlb是氫， R1。是氫或氟， Rld是氯， R2是2, 2, 3, 3, 3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基被1或2個氟取代基取代，和其中吡啶基可以被1個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
6.根據權利要求1、2、3、4或5所述的式（I)的化合物，其中A是氮， L為基團，其中 ft1為與羰基的連接位點， #2為與三嗪環的連接位點，m為數字0， R4a為甲基， R4b為甲基，環Q是下式的基團
其中 *為與-CH2-R2的連接位點， **為與三嗪環的連接位點， A1是N或CH， Rla是氫或甲基，當A1是CH時，Rlb是氧、氣或氣，當A1是N時，Rlb是氫， R1。是氫或氟， Rld是氫或氯， R2是苯基，其中苯基被1或2個氟取代基取代，及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
7.化合物
I t
及其鹽類，溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
8.制備如權利要求1-7中所定義的式（I)的化合物的方法，其特征在于 [A]使式（II)的化合物反應
其中，n、L、Q、R1和R2各自如權利要求1-7中所定義，然后使用亞硝酸異戊酯和鹵素等價物將其轉化為式（I-A)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如權利要求1-7中所定義，和 X1為溴或碘，或 [B] 將式（I-A)的化合物在惰性溶劑中和在合適的過渡金屬催化劑的存在下反應得到式（I-B)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如權利要求1-7中所定義，或 [C] 將式（I-A)的化合物在惰性溶劑中和在合適的過渡金屬催化劑的存在下與式 (III-A)、（III-B)或（III-C)的化合物反應具甲
R3a為^素、二氟甲基、二氟甲基、（C1-C4)-燒基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、環丙基、環丁基、苯基或5元雜芳基或6元雜芳基，其中，（C1-C4)-烷基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、苯基和5元雜芳基或6元雜芳基可以被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（C1-C4)-烷氧基、（C1-C4)-烷氧基羰基、環丙基和環丁基， T1為氫或（C1-C4)-烷基，或兩個R11基團一起形成-C(CH3)2-C(CH3) 2-橋，和 X3為溴或碘，以獲得式α-c)的化合物，
其中，n、L、Q、R1和R3a各自如上所定義，或 [D]在惰性溶劑中和在適合的堿的存在下與水合肼反應得到式（IV)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如權利要求1-7中所定義，然后將其在惰性溶劑中與式（V)的化合物反應
其中L如權利要求1-7中所定義，并且T4 為（C1-C4)-烷基，以得到式（VI)的化合物
其中，n、UQ、!?1、R2和T4各自如上所定義，然后使用磷酰氯將其轉化為式（VII)的化合物
其中，n、UQ、!?1、R2和T4各自如上所定義，和將其直接與氨反應得到式（VIII)的化合物
其中，n、UQ、!?1、R2和T4各自如上所定義，最后，任選地在合適的堿的存在下，在惰性溶劑中進行環化得到式（I-D)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如權利要求1-7中所定義，或 [E]將式（X)的化合物
其中，n、R1和R2各自如權利要求1-7中所定義，并且環Q2是下式的基團

其中 *是與-CH2-R2的連接位點， **是與氫原子的連接位點，環Q1與其所連接的原子一起形成5至7元飽和或部分不飽和碳環或5至7元飽和或部分不飽和雜環， R1是氟、氯、甲基、羥基或氧代，η為數字0、1或2, A1、A2、A3和A4分別獨立地是N、CH或CR1, 條件是AWa3和A4中不超過兩個為N，在惰性溶劑中，任選在合適的堿的存在下，與式（XI)的化合物進行反應
其中，L如權利要求1-7中所定義， X2為氯或溴，和 PG1為合適的氨基保護基團，特別是對甲氧基芐基，以得到式（XII)的化合物
其中，n、L、Q2、R1、R2和PG1各自如上所定義，保護基團PG1隨后從其上被解離，以得到式（I-E)的化合物
其中，n、UQ2J1和R2各自如上所定義，以及，任選將得到的式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（I-D)和（I-E)的化合物任選地用合適的 (i)溶劑和/或（ii)酸或堿轉化為其溶劑合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
9. 如權利要求1-7中任一項所定義的式（I)的化合物用于治療和/或預防疾病。
10. 如權利要求1-7中任一項所定義的式（I)的化合物用于制備治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、局部缺血、血管疾病、腎功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化的藥物的用途。
11. 一種藥物，其包含如權利要求1至7中任一項所定義的式（I)的化合物以及惰性的、非毒性的、藥學上合適的賦形劑。
12. -種藥物，其包含如權利要求1至7中任一項所定義的式（I)的化合物以及選自以下的另外的活性組分：有機硝酸酯、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血栓試劑、降血壓試劑及脂類代謝調節試劑。
13. 根據權利要求11或12的藥物用于治療和/或預防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、局部缺血、血管疾病、腎功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
14. 一種通過使用有效劑量的至少一種如權利要求1至7中任一項所定義的式（I)的化合物或如權利要求11至13中任一項所定義的藥物治療和/或預防人和動物中的心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、局部缺血、血管疾病、腎功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化的方法。
【文檔編號】A61P9/12GK104321324SQ201380013625
【公開日】2015年1月28日申請日期:2013年1月8日優先權日:2012年1月11日
【發明者】M.福爾曼, J-P.施塔施, G.雷德利希, N.格里本諾, D.朗, F.文德爾, H.保爾森, W.許布施, A.瓦卡洛保洛斯, A.特斯蒂根申請人:拜耳知識產權有限責任公司, 拜耳制藥股份公司

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