新的中氮茚化合物，它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】式(I)化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Het如描述中所定義的。
【專利說明】新的中氮茚化合物，它們的制備方法以及包含它們的藥物 組合物
[0001] 本發明涉及新的中氮茚化合物，它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物。
[0002] 本發明化合物是新的并且在細胞凋亡和癌癥學領域中具有非常有價值的藥理特 性。
[0003] 細胞凋亡或程序性細胞死亡對于胚胎發育和維持組織內穩態是至關重要的生理 過程。
[0004] 細胞凋亡型細胞死亡涉及形態學變化例如細胞核壓縮、DNA碎裂；還涉及生物化 學現象例如胱天蛋白酶的活化，其導致對細胞重要結構組分的損傷，從而誘導細胞解體和 死亡。細胞凋亡過程的調節是復雜的并且涉及數種細胞內信號傳導通路的活化或抑制 (Cory S.等人，Nature Review Cancer, 2002, 647-656)。
[0005] 在某些病理學中涉及細胞凋亡的失常。升高的細胞凋亡與神經變性疾病例如帕金 森病、阿爾茨海默病和局部缺血有關。相反，細胞凋亡實現的缺陷在癌癥和它們的藥物抗性 的發展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中發揮重要作用。因此，缺乏細胞凋亡是 癌癥的一種表型特征（Hanahan D.等人，Cel 12000, 100, 57-70)。
[0006] Bcl-2家族的抗細胞凋亡蛋白質與很多病理學有關。在很多類型的癌癥中描述了 Bcl-2家族的蛋白質的參與，所述的癌癥例如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀 胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴樣白血病、濾泡淋巴瘤、骨髓瘤、前列腺癌等。Bcl-2家族 的抗細胞凋亡蛋白質的過表達參與腫瘤形成、化療耐藥性和癌癥侵襲患者的臨床預后。因 此，對于抑制Bcl-2家族的蛋白質的抗細胞凋亡活性的化合物具有治療需要。
[0007] 除了是新化合物之外，本發明化合物具有促細胞凋亡特性，使得例如在治療癌癥 以及免疫和自身免疫疾病中在涉及細胞凋亡缺陷的病理學中使用它們成為可能。
[0008] 本發明更特別地涉及式（I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及其與 可藥用酸或堿的加成鹽：
[0009]
【權利要求】
1.式α)化合物，它們的對映異構體和非對映異構體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽： 其中：
? X和γ表示碳原子或氮原子，應當理解的是它們不可能同時表示兩個碳原子或兩個 氮原子， ?基團
的Het部分表示由5、6或7個環成員組成的任選取代的芳族或非 芳族環，除了 X或Y表示的氮之外，其可以包含1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，應 當理解的是所述的氮可以被氫原子、線性或分支的（Ci-Q)烷基或基團-C(0)-0-Alk表示的 基團取代，其中Aik是線性或分支的（CfC 6)烷基， ?札和R2彼此獨立地表示氫原子或者線性或分支的（Q-C；)烷基， 或者Rl和R2與帶有它們的氮原子形成由4至7個環成員組成的雜環烷基，除了氮原子 之外，其可以包含另外的選自氧、硫、302和順的雜原子，其中R表示氫原子、線性或分支的 (Q-C；)烷基、（Q-C；)烷基磺酰基、線性或分支的（Q-C；)多鹵代烷基或基團-C(0)-0-Alk， 其中Aik是線性或分支的（Q-C；)烷基， ? R3表示線性或分支的（C「C6)烷基、（C2-C6)鏈烯基、（C 2-C6)炔基、環烷基、（C4-C1Q) 環烷基-(&-(；)烷基，其中烷基可以是線性的或分支的，芳基或雜芳基， ? &表示芳基、雜芳基、環烷基或者線性或分支的（Q-C；)烷基， ? r5表不氫原子或齒素原子， ? Ra、Rb、R。和&彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、線性或分支的（Ci-Q)烷基、線性 或分支的（Ci-Q)烷氧基、羥基、線性或分支的（(；-(；)多鹵代烷基或三氟甲氧基，或者成對 (R a，Rb)、（Rb，R。）或（R。，Rd)之一的取代基與帶有它們的碳原子一起形成由5至7個環成員 組成的環，其可以包含1至3個選自氧、硫和氮的雜原子，應當理解的是所述的氮可以被氫 原子、線性或分支的（Q-C；)烷基或基團-C(0)-0-Alk表示的基團取代，其中Aik是線性或 分支的（(；_(；)烷基，應當理解的是上文定義的環的一個或多個碳原子可以是氘化的， 應當理解的是： -"芳基"表示苯基、萘基、聯苯基或茚基， 雜芳基"表示由5至10個環成員組成的任何單環或二環基團，具有至少一個芳族部 分并且包含1至3個選自氧、硫和氮的雜原子， -"環烷基"表示包含4至10個環成員的任何單環或二環非芳族碳環基團， 對于所定義的燒基、芳基、雜芳基、環燒基和雜環燒基被1至3個基團取代是可能的，所 述的基團選自任選取代的線性或分支的（CfC6)烷基、（c3-c6)螺環、線性或分支的（CfC 6) 烷氧基、（CrC6)烷基-s-、羥基、氧代（或合適地N-氧化物）、硝基、氰基、-COOR'、NR' R"、 線性或分支的（Q-C；)多鹵代烷基、三氟甲氧基、（Ci-Q)烷基磺酰基或鹵素，應當理解的是 R'和R"彼此獨立地表示氫原子或者線性或分支的（Q-Q)烷基， 對于上文定義的基團
的Het部分被基團取代是可能的，所述的基團選自 線性或分支的（Ci-Q)烷基、羥基、NR/ R/'和鹵素，應當理解的是R/和R/'與上文提及的 基團R'和R"具有相同的定義。
2. 權利要求1的式（I)化合物，其中基團
表示下列基團之一：任選被羥 基取代的5, 6, 7, 8-四氫中氮諱、中氮茚、1，2, 3, 4-四氫吡咯并[l，2-a]吡嗪、3, 4-二氫吡 咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯、3, 4-二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] 5惡嗪、任選 被羥基取代的2, 3-二氫-1H-吡咯里嗪、6, 7, 8, 9-四氫-5H-吡咯并[1，2-a]氮雜革或吡 咯并[1，2-a]吡嗪。
3. 權利要求1的式（I)化合物，其中&和1?2各自表示任選被甲氧基取代的烷基，或 者凡和R 2與帶有它們的氮原子形成雜環烷基，選自下列基團：任選被一個或多個線性或分 支的（Ci-Q)烷基取代的嗎啉、氧化嗎啉、硫代嗎啉、1，1_二氧化物、1，4-氧雜氮雜環庚烷、 3-甲氧基吡咯烷、3, 3-二氟吡咯烷、3-甲氧基氮雜環丁烷、3-氟氮雜環丁烷、氧代哌嗪或哌 嗪，最后兩個基團是被線性或分支的（CfC6)烷基、線性或分支的（&-(；)多鹵代烷基或甲基 磺酰基取代。
4. 權利要求1的式（I)化合物，其中比和&各自表示氫原子，并且（Rb，R。）與帶有它 們的碳原子一起形成1，3-二氧戊環基團，其中一個碳原子任選是氘化的，1，4-二烷基團、 1，4-二氧雜環庚烷基團，或者R a、R。和Rd各自表示氫原子，并且Rb表示鹵素、甲基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
5. 權利要求1的式（I)化合物，其中R4表示4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基或5-羥 基嘧啶基團。
6. 權利要求1的式⑴化合物，其中R3表示選自下列的基團：苯基、吲哚、二氫吲哚、 1，2, 3, 4-四氫喹啉、3, 4-二氫-2H-1，4-苯并5?嗪、茚滿、1H-吲唑、1H-吡咯并[2, 3-b]吡 P定、嘧陡、環丁基甲基、環丙基甲基、1H-吡唑、吡陡、噠嗪，那些基團任選具有一個或多個取 代基，所述的取代基選自鹵素、線性或分支的（(；_(；)烷基、氰基和線性或分支的（&-(；)烷 氧基。
7. 權利要求1的式⑴化合物，其選自： -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2- [((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N-(4-羥基苯基）-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， 4-(4-羥基苯基）4-(1-甲基-1!1-吲唑-5-基）-3-{2,2-二氘-6-[((35)-3-(4-嗎 啉基甲基）-3, 4-二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊 烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲唑-5-基）-3- (6- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲 基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (1H)-基]撰基} -1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基）-5, 6, 7, 8-四 氫中氮茚-1-甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {7-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-2, 3-二氫-1，4-苯并二鱗烯-6-基} -N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- [ (4-甲基-1-哌嗪 基）甲基]-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基} -1-中 氮茚甲酰胺， -N- [4-(羥基）苯基]-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲 基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）撰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基} -5, 6, 7, 8-四 氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基} -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-1-中氮茚甲酰胺， -6- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N_(3-氟-4-甲基苯基）-N-(4-羥基苯基）-3,4-二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] 嗪-8-甲酰胺， -3-(5-氯-2-{[(35)-3-(嗎啉-4-基甲基）-3,4-二氫異喹啉-2(1!1)-基]羰基}苯 基）-N-(4-羥基苯基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8_四氫中氮茚-1-甲酰胺， -Ν- (3-氟-4-甲基苯基）-Ν- (4-羥基苯基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二 氫-2 (1Η)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮 茚甲酰胺， -Ν- [4-(羥基）苯基]-Ν- (1-甲基-2, 3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎 啉基甲基）-3, 4-二氫-2(1Η)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊 烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基）-3,4_二氫-2(1Η)-異喹啉基）羰基]苯 基} -Ν- (4-羥基苯基）-Ν- (1-甲基-2, 3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮 茚甲酰胺， -Ν- (4-羥基苯基）-Ν- (1-甲基-1Η-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲 基）-3, 4-二氫-2 (1Η)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基} -1-中氮茚 甲酰胺， -3- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N-(4-羥基苯基）-N-(1-甲基-2, 3-二氫-1H-吲哚-5-基）-1-中氮茚甲酰胺， -6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基）-3,4_二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N-(4-羥基苯基）-N-苯基-3, 4-二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] 5惡嗪-8-甲酰胺， -N- (3-氟苯基）-N- (4-羥基苯基）-3- (6- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異 喹啉-2 (1H)-基]羰基} -1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫中氮茚-1-甲 酰胺， 它們的對映異構體和非對映異構體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
8.權利要求1的式⑴化合物，其選自： -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2- [((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基} -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲唑-5-基）-3- {2, 2-二氘-6- [ ((3S) -3- (4-嗎 啉基甲基）-3, 4-二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊 烯-5-基} -5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲唑-5-基）-3- (6- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲 基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (1H)-基]撰基} -1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基）-5, 6, 7, 8-四 氫中氮茚-1-甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {7-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-2, 3-二氫-1，4-苯并二*惡烯-6-基} -N-苯基-5, 6, 7, 8-四氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- [ (4-甲基-1-哌嗪 基）甲基]-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基} -1-中 氮茚甲酰胺， -N- [4-(羥基）苯基]-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-3- {6- [ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲 基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）撰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基} -5, 6, 7, 8-四 氫-1-中氮茚甲酰胺， -N- (4-羥基苯基）-3- {6-[ ((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基） 羰基]-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺， -3- {5-氯-2- [((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基} -N- (4-羥基苯基）-N- (1-甲基-1H-吲哚-5-基）-1-中氮茚甲酰胺， -6- {5-氯-2-[((3S) -3- (4-嗎啉基甲基）-3, 4-二氫-2 (1H)-異喹啉基）羰基]苯 基}-N_(3-氟-4-甲基苯基）-N-(4-羥基苯基）-3,4_二氫-1H-吡咯并[2, 1-c] [1，4] T墨 嗪-8-甲酰胺， -3-(5-氯-2-{[(35)-3-(嗎啉-4-基甲基）-3,4-二氫異喹啉-2(1!1)-基]羰基}苯 基）-N-(4-羥基苯基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-5,6,7,8_四氫中氮茚-1-甲酰胺， 它們的對映異構體和非對映異構體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
9.制備權利要求1的式（I)化合物的方法，其特征在于式（II)化合物用作原料：
其中Ra、Rb、R。和Rd如式⑴所定義的， 式（Π )化合物在含水或有機介質中在鈀催化劑、堿、膦和式（III)化合物的存在下進 行Heck反應：
其中基團X、Y和Het如式⑴所定義的， 得到式（IV)化合物：
其中Ra、Rb、R。、Rd、X、Y和Het如式⑴所定義的， 式（IV)化合物的醛官能團被氧化成羧酸，形成式（V)化合物：
其中Ra、Rb、R。、Rd、X、Y和Het如式⑴所定義的， 然后，式（V)化合物與式（VI)化合物進行肽偶聯：
其中&、R2和R5如式⑴所定義的， 得到式（VII)化合物：
其中^^^父"和^^如式⑴所定義的， 將式（VII)化合物的酯官能團水解，得到羧酸或相應的羧酸鹽，在與胺NHR3R4，其中R 3 和&具有與式（I)相同的含義，偶聯前可以將其轉化為酸衍生物，例如酰氯或相應的酸酐， 得到式（I)化合物， 式（I)化合物可以根據常規分離技術純化，如果需要，將其與可藥用酸或堿轉化為加 成鹽，并且根據常規分離技術將其任選分離為它的異構體， 應當理解的是，在上述方法的過程中被認為合適的時候，起始試劑或合成中間體的某 些基團（羥基、氨基…）可以根據合成的需要被保護以及隨后脫保護。
10. 制備式（I)化合物的權利要求9的方法，其中基團馬和&之一被羥基官能團取代， 其特征在于在與式（VII)化合物形成的羧酸或與其相應的酸衍生物偶聯之前胺NHR 3R4提前 進行羥基官能團的保護反應，產生的保護的式（I)化合物隨后進行脫保護反應，然后任選 轉化為與可藥用酸或堿的加成鹽之一。
11. 藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至8任意一項的式（I)化合物或其與可 藥用酸或堿的加成鹽，以及一種或多種可藥用賦形劑。
12. 權利要求11的藥物組合物，其用作促細胞凋亡劑。
13. 權利要求11的藥物組合物，其用于治療癌癥以及治療免疫和自身免疫疾病。
14. 權利要求11的藥物組合物，其用于治療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴樣 白血病、結腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細胞白血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓 瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和小細胞肺癌。
15. 權利要求11的藥物組合物在制備用作促細胞凋亡劑的藥物中的用途。
16. 權利要求11的藥物組合物在制備用于治療癌癥以及治療免疫和自身免疫疾病的 藥物中的用途。
17. 權利要求11的藥物組合物在制備用于治療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴 樣白血病、結腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細胞白血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨 髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和小細胞肺癌的藥物中的用途。
18. 權利要求1至8任意一項的式（I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽，其用于治 療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴樣白血病、結腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細胞白 血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和小細胞 肺癌。
19. 權利要求1至8任意一項的式（I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽在制備用 于治療膀胱癌、腦癌、乳癌和子宮癌、慢性淋巴樣白血病、結腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細 胞白血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和小 細胞肺癌的藥物中的用途。
20. 權利要求1至8任意一項的式（I)化合物與抗癌劑的組合產品，所述的抗癌劑選自 遺傳毒性的活性劑、有絲分裂毒物、抗代謝劑、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑和抗體。
21. 藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求20的組合產品和一種或多種可藥用賦形 劑。
22. 權利要求20的組合產品，其用于治療癌癥。
23. 權利要求20的組合產品在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
24. 權利要求1至8任意一項的式（I)化合物，其用于與放射治療組合治療癌癥。
【文檔編號】A61K31/4353GK104144930SQ201380006468
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年1月23日 優先權日:2012年1月24日
【發明者】T·勒迪加爾, P·卡薩拉, J-B·斯塔克, J-M·賀琳, J·E·P·戴維森, J·B·穆雷, C·J·格拉哈姆, I-J·陳, O·熱內斯特, J·希克曼, S·德皮爾, A·勒蒂朗, M·尼耶格斯, G·德南特伊 申請人:瑟維爾實驗室, 弗納里斯研發有限公司