制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法

制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法
【專利摘要】本發明涉及阿拉莫林單鹽酸鹽或包含具有受控氯化物含量的阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的顆粒形式，優選地以無定形和/或細顆粒狀態分離的顆粒形式，用于制備這些顆粒形式的方法，以及包含所述顆粒形式的藥物組合物。
【專利說明】制備具有受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及阿拉莫林鹽酸鹽、具有減少的雜質和受控氯化物含量的阿拉莫林鹽酸鹽的改善形式、以及制備和使用阿拉莫林鹽酸鹽的改進方法。
【背景技術】
[0002]生長激素是一種控制包括生長和代謝的若干復雜生理過程的主要參與者。已知生長激素對代謝過程具有許多作用，例如刺激蛋白質合成和動員游離脂肪酸，并引起從碳水化合物向脂肪酸代謝的能量代謝。生長激素缺乏能夠導致侏儒癥及其他嚴重疾病。
[0003]來自腦下垂體的生長激素的釋放直接或間接地受到許多激素和神經遞質的控制。生長激素釋放會受到生長激素釋放激素(GHRH)的刺激并受到生長抑素的抑制。
[0004]以前已經提出了利用某些化合物來提高哺乳動物中生長激素的水平。阿拉莫林就是一種這樣的化合物。阿拉莫林是一種合成的口服活性化合物，在二十世紀九十年代作為治療癌癥相關惡病質的生長激素促分泌素最初被合成。阿拉莫林的游離堿在化學上的定義為:
[0005].(3R) 1-(2-甲基丙氨酰基-D-色氨酰基)_3_ (苯基甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2_三甲基酰肼，
[0006].3- {(2R) -3- {(3R) _3_ 芐基 _3_ [(三甲基肼基)羰基]哌啶 _1_ 基} _2_ [ (2_ 甲基丙氨酰基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚，或
[0007].2-氨基-N- [ (IR) -2- [ (3R) _3_ 芐基 _3_ (N，N’，N’ -三甲基肼基-羰基)哌啶-1-基]-1_(1H-吲哚-3-基甲·基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺
[0008]并且具有下述化學結構:
[0009]
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[0010]授予Ankerson的美國專利N0.6，576，648報道了一種利用如實施例1步驟(j)中的中間體制備的鹽酸鹽來制備呈富馬酸鹽的阿拉莫林的方法。授予Lorimer的美國專利N0.7，825，138描述了一種制備阿拉莫林游離堿的晶體形式的方法。
[0011]需要開發作為活性藥物成分的阿拉莫林單鹽酸鹽，相對于阿拉莫林鹽酸鹽的現有技術形式(例如在美國專利N0.6，576，648中描述的那些)而言，其雜質減少且穩定性提高，具有良好的溶解度、生物利用度和加工性能。還需要開發制備阿拉莫林單鹽酸鹽的可藥用形式的方法，相對于現有技術而言，其具有提高的產率，減少的殘余溶劑，和氯化物含量的受控分布。

【發明內容】

[0012]出人意料地發現在美國專利N0.6，576，648的步驟(j)中描述的阿拉莫林鹽酸鹽制備方法會導致最終產物中氯化物的含量過高，而該過量的氯化物由于至少部分地增加了更不穩定的阿拉莫林二鹽酸鹽的量而導致最終產物長期不穩定。相反，因為阿拉莫林游離堿在水中的溶解性比鹽酸鹽差，最終產物中氯化物含量不足又會導致該分子的溶解度降低。美國專利N0.6，576，648中描述的方法也得到含有高于5000ppm (0.5%)的殘余溶劑的最終產物,根據如在ICH Harmonized Tripartite Guideline中描述的藥物學觀點,所述方法使得產物不理想。參見 Impurities:Guidelines for residual solvents Q3C(R3)。
[0013]為了克服這些問題，已經開發了多種方法，首次能夠有效并精確地控制阿拉莫林游離堿和鹽酸的原位反應，從而提高來自該反應的阿拉莫林單鹽酸鹽的產率，并降低不需要的阿拉莫林二鹽酸鹽的發生率。根據該方法，將阿拉莫林的游離堿溶于有機溶劑中，并與水和鹽酸混合，嚴格控制阿拉莫林和氯化物的摩爾比以防止最終產物中氯化物過量。水和鹽酸可以順序或同時加入，只要形成兩個單獨的相即可。不希望受任何理論的束縛，據信有機相中阿拉莫林游離堿被鹽酸質子化，其遷移到水相中。阿拉莫林游離堿和鹽酸的受控比率以及在水相中的均勻分布使得能夠控制形成單鹽酸鹽多于二鹽酸鹽，以及在阿拉莫林單鹽酸鹽的單獨批次之內和多批次之間控制所產生氯化物水平的分布。
[0014]因此，在第一種實施方式中，本發明提供了用于制備阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的方法，包括:(a)將阿拉莫林游離堿溶于有機溶劑中以形成溶液；(b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時間，該時間足以:(i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應，并且(ii)形成有機相和水相；(c)將水相與有機相分離；和((1)從水相中分離阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0015]在一種尤其優選的實施方式中，在該方法中使用的阿拉莫林與鹽酸的摩爾比為小于或等于1:1，以便減少阿拉莫林二鹽酸鹽和其他不需要的化學物質的產生。因此，例如，可以以相對于所述阿拉莫林0.90至1.0、0.90至0.99、或0.93至0.97的摩爾比加入鹽酸。
[0016]在另一種尤其優選的實施方式中，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物是經由噴霧干燥，優選地噴霧干燥前進行蒸餾，從水相分離的。該技術被證實在制備阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物中特別有用，因為觀察到很好地降低了溶劑水平，并且制備了阿拉莫林單鹽酸鹽的穩定無定形形式或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。
[0017]在其他實施方式中，本發明涉及通過本發明的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽的各種形式和包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在第一種實施方式中，其來源于通過本發明的方法實現各批次之間氯化物含量的控制，本發明提供了具有批次間氯化物含量為5.8%至
6.2%、優選5.8%至小于6.2%的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。可替代地，本發明提供了包括具有氯化物與阿拉莫林的摩爾比小于或等于1:1，例如0.9至1.0或0.99的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在又一種實施方式中，本發明提供了阿拉莫林單鹽酸鹽的無定形形式或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。阿拉莫林單鹽酸鹽和包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的進一步說明在隨后詳細說明中給出。
[0018]本發明的另外的實施方式和優點將在隨后的說明書部分中闡述，并且部分地根據說明書將是顯而易見的，或者可通過實施本發明而知曉。本發明的實施方式和優點將通過在所附權利要求書中特別指出的要素和組合來實現和獲得。應當理解，如所要求保護的，前述的一般性說明及隨后的詳細說明僅僅為示例性的和說明性的，而不是對本發明的限制。
[0019]gp，本發明涉及:
[0020][Par.1]阿拉莫林單鹽酸鹽，具有的氯化物含量范圍為5.8%到6.2%。
[0021][Par.2]阿拉莫林單鹽酸鹽，包含摩爾比為0.9至0.99的氯化物:阿拉莫林。
[0022][Par.3]無定形狀態的阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0023][Par.4]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，處于分離狀態。
[0024][Par.5]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含少于0.5%的雜質。
[0025][Par.6]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含1%至3%的水。
[0026][Par.7]Par.5的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中所述雜質選自副產物、污染物、降解產物和殘余溶劑。
[0027][Par.8]Par.7的阿拉莫林單鹽酸鹽,包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。
[0028][Par.9]Par.8的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中所述殘余溶劑為乙酸異丙酯。
[0029][Par.10]Par.1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，具有大于99%的純度。
[0030][Par.11]具有純度大于99%和氯化物含量為5.8%至6.2%的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含小于0.5%的殘余溶劑。
[0031][Par.12]包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中所述組合物包含5.8%至6.2%的氯化物含量。
[0032][Par.13]包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中所述組合物包含摩爾比為0.9至
0.99的氯化物:阿拉莫林。
[0033][Par.14]Par.12或13的組合物，基本上不含除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽。
[0034][Par.15]Par.12、13或14的組合物，處于無定形狀態。
[0035][Par.16]Par.12、13、14或15的組合物，處于分離狀態。
[0036][Par.17]Par.12、13、14或15的組合物，包含少于0.5%的雜質。
[0037][Par.18]Par.12、13、14 或 15 的組合物，包含 1% 至 3% 的水。
[0038][Par.19]Par.17的組合物，其中所述雜質選自副產物、污染物、降解產物和殘余溶劑。
[0039][Par.20]Par.19的組合物,包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。
[0040][Par.21]包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，基本上不含除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽，具有的5.8%至6.2%的氯化物含量、少于0.5%的殘余溶劑和大于99%的純度。
[0041][Par.22] 一種制備阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，包括:a)將阿拉莫林游離堿溶于有機溶劑中以形成溶液；
[0042]b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時間，該時間足以:
[0043]i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應，并且
[0044]ii)形成有機相和水相；
[0045]c)將水相與有機相分離；和
[0046]d)從所述水相中分離所述阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0047][Par.23]Par.22的方法，其中在步驟b)中將所述水和鹽酸順序或同時加入到所述溶液中。
[0048][Par.24]Par.23的方法，其中所述有機溶劑選自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮，2-甲基四氫呋喃、及其組合。
[0049][Par.2 5]Par.24的方法，其中所述有機溶劑為乙酸異丙酯。
[0050][Par.26]Par.22的方法，其中所述阿拉莫林單鹽酸鹽是通過噴霧干燥從所述水相分離的。
[0051][Par.27]Par.22的方法，其中所述阿拉莫林單鹽酸鹽與0.9到1.0摩爾當量的鹽
酸混合。
[0052][Par.28]Par.22的方法，進一步包括將阿拉莫林單鹽酸鹽加工成最終劑型。
[0053][Par.29]通過Par.22的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0054][Par.30] 一種藥物組合物，包含:
[0055]a)治療有效量的Par.1、2、3或29的阿拉莫林單鹽酸鹽，或Par.12的組合物；
[0056]b) 一種或多種可藥用賦形劑。
[0057][Par.31] 一種制備藥物劑型的方法，包括:
[0058]a)將治療有效量的Par.1、2、3或29的阿拉莫林單鹽酸鹽或Par.12的組合物與一種或多種可藥用賦形劑混合以形成混合物；和
[0059]b)將所述混合物加工成最終劑型。
[0060]本發明的另外的實施方式和優點將在隨后的說明書部分中闡述，并且部分地根據說明書將是顯而易見的，或者可通過實施本發明來獲得。本發明的實施方式和優點將通過在所附權利要求書中特別指出的要素和組合來實現和獲得。應當理解，如所要求保護的，前述的一般說明及隨后的詳細說明僅僅為示例性的和說明性的，而不是對本發明的限制。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0061]圖1是根據本發明的方法制備的無定形阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該無定形阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的X-射線粉末衍射圖。
[0062]圖2是根據本發明的方法制備的無定形阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該無定形阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物在KBr中的紅外光譜。
【具體實施方式】
[0063]通過參考本發明的以下優選實施方式及其中所包括的實施例的詳細說明，可以更容易地理解本發明。
[0064]術語的定義和使用
[0065]除非上下文另有清楚的規定，否則“一種”和“所述”包括復數對象。因此，例如，所稱的“一種成分”包括成分的混合物，所稱的“一種活性藥物試劑”包括超過一種活性藥物試劑，等等。
[0066]“包括”或變型例如“包括”、“含有”應當理解為意指包括所述要素、整數或步驟，或要素、整數或步驟的組，但不排除任何其他要素、整數或步驟，或要素、整數或步驟的組。
[0067]“可藥用”意味著其在制備藥物組合物中是有用的，其通常是安全、無毒的并且既不是生物學不需要也不是以其他方式不需要的，并且包括用于獸醫用途且可用于人類藥物用途。本文中所表示的所有百分數和部分(即ppm)均是基于重量計，除非另有特別地說明。
[0068]除非本文另有說明，否則應當理解所有數值和范圍都可以由術語“約”或“大約”限制，以涵蓋用于制備不精確的制藥工業中所允許的不精確性或變化性、隨時間降解、以及一般同等的程度。除非另有說明，+/-10%的變化是允許的，并預期用于本申請中給出的任何數字、圖形或范圍，并且意味著由術語“約”或“大約”表示。
[0069]“雜質”是指除了作為成分本身的阿拉莫林單鹽酸鹽和水之外，藥物成分中的任何化學物質。因此，雜質包括反應副產物、污染物、降解產物和殘余溶劑例如有機揮發性雜質。
[0070]“殘余溶劑”是指用于制備阿拉莫林單鹽酸鹽的任何有機溶劑。
[0071]“分離的”是指在與任何可藥用賦形劑混合之前，適于以固體形式用作活性藥物成分的狀態。因此，該術語通常要求所列舉成分作為不含任何可藥用賦形劑的分離的固體物質存在，并且優選地具有少于10%、5%、3%、1%或0.5%的雜質。
[0072]“阿拉莫林單鹽酸鹽”是指包含精確1:1化學計量比的阿拉莫林和HCl (BP,6.08wt%Cl-)的阿拉莫林的鹽形式。然而，阿拉莫林單鹽酸鹽在組合物中可以不具有精確1:1比率的阿拉莫林和HCl存在，因為例如所述組合物除了包含阿拉莫林單鹽酸鹽之外，還會包含基本上不影響組合物穩定性的少量阿拉莫林游離堿和/或阿拉莫林鹽酸鹽(例如阿拉莫林二鹽酸化物)。因此，以氯化物含量的重量百分比表示，“阿拉莫林單鹽酸鹽”或“包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物”可以包含5.6wt%至6.3wt%,優選5.8wt%至6.2wt%,更優選5.9wt%或6.0wt%至6.lwt%的氯化物。組合物中的氯化物含量是通過實施例1中所述的公式計算的。相對而言，阿拉莫林的“鹽酸鹽”涵蓋任意摩爾比的阿拉莫林:HC1。本文使用的“阿拉莫林”是指阿拉莫林的鹽酸鹽以及游離堿，除非明確地說明，否則不應當被認為是指游離堿。
[0073]“包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物”是指包含阿拉莫林單鹽酸鹽而不包含任何可藥用賦形劑的活性藥物成分。更具體地，該術語是指具有氯化物含量范圍為5.8%至6.2%、優選5.8%至6.1%，基本上不含阿拉莫林游離堿、除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽，并且不含任何可藥用賦形劑的組合物。
[0074]“純度”是指當在實施例3中描述的條件下，經由HPLC測量通過本發明的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物時，轉換為樣品中阿拉莫林游離堿的值。
[0075]制備方法
[0076]如上文所討論的，本發明提供了制備作為活性藥物成分的高質量阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，以及通過這種方法制備的產品。本發明的阿拉莫林鹽酸鹽優選地僅僅指阿拉莫林鹽酸鹽，但是由于存在雜質和降解產物，其也可以被認為是指包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。
[0077]因此，在一種實施方式中，本發明提供了制備具有受控氯化物含量和分布的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的方法，包括:(a)將阿拉莫林游離堿溶于有機溶劑中以形成溶液；(b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時間，該時間足以:(i )使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應；并且(ii)形成有機相和水相；(C)將水相與有機相分離；和((1)從水相中分離阿拉莫林單鹽酸鹽。
[0078]用于制備初始溶液的有機溶劑優選地為下述之一，其中(i)在水中阿拉莫林游離堿比其更易溶解，(ii)在水中阿拉莫林單鹽酸鹽比其更不易溶解，(iii)該有機溶劑與水的混溶性有限，和(iv)該有機溶劑與水形成共沸混合物，或具有比水更低的沸點。用于阿拉莫林游離堿的合適的有機溶劑的實例包括，但不限于，乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃，優選乙酸異丙酯。
[0079]鹽酸溶液的濃度主要由最終組合物中阿拉莫林和氯化物的所需摩爾比決定，其決定水相中鹽酸的摩爾數。在一種優選的實施方式中，鹽酸溶液的摩爾濃度范圍為約0.1至約13，或約1.0至約10，溶液體積由溶液的摩爾濃度和待反應阿拉莫林的量決定。在多種實施方式中，反應容器中氯化物與阿拉莫林游離堿的摩爾比范圍可以為約0.85至約1.04、約0.92至約1.02、約0.92至約1.00、或約0.93至約0.97。
[0080]阿拉莫林與鹽酸的反應完成后，則可以通過任何合適的相萃取技術(包括從混合物中物理萃取一個相或蒸餾)來分離有機相和水相。可以使用多種方式例如簡單蒸餾、分級蒸餾、真空蒸餾、和優選的共沸蒸餾，來進行蒸餾。蒸餾溫度是基于想要除去的特定有機溶劑的沸點來確定。
[0081]將水相與有機相分離后，則可以經由已知的技術(包括沉降、沉淀和濃縮)從水相中分離阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。濃縮是優選的方法，尤其是可選地在惰性氣體的存在下經由噴霧干燥進行濃縮。
[0082]噴霧干燥是一種通過用熱氣體快速干燥從液體或漿液來制備干粉的方法。其非常適合用于粉末、顆粒或團塊形式的干燥固體從液體進料如溶液、乳液和可泵送懸浮液的連續制備。當最終產物必須符合關于粒徑分布、殘余含水量、堆密度和/或顆粒形狀的精確質量標準時，噴霧干燥是一種理想的方法。
[0083]噴霧干燥涉及將液體進料霧化成微滴噴霧，并使該微滴在干燥室中與熱空氣接觸。噴霧由旋轉(轉輪)或噴嘴噴霧器產生。從微滴蒸發水分和形成干燥顆粒是在受控溫度和氣流條件下進行的。粉末從干燥室中連續排出。根據產品和粉末規格的干燥特性來選擇操作條件和干燥器設計。
[0084]噴霧干燥器是一種用于噴霧干燥的裝置。其處理液體流，并通過蒸發溶劑從液相分離溶質或懸浮物。固體通常收集在轉筒或旋流器中。液體輸入流通過噴嘴噴霧成熱蒸汽流并蒸發。隨著水分快速離開微滴，形成固體。噴嘴通常用于制備盡可能小的微滴，使熱傳遞和水蒸發速率最大。代表性的噴霧干燥器包括進料泵、霧化器、空氣加熱器、空氣分散器、干燥室、以及用于廢氣清除和粉末回收的系統。霧化器、最合適的氣流模式、以及干燥室設計的選擇是由具體產品的干燥特征和質量要求決定的。[0085]噴霧微滴和干燥空氣之間的初次接觸控制干燥器中的蒸發速率和產物溫度。存在三種接觸模式:1)并流:干燥空氣和顆粒以相同方向穿過干燥室；2)逆流:干燥空氣和顆粒以相反方向穿過干燥室；和3)混流:顆粒穿過干燥室經歷并流期和逆流期。
[0086]許多市售可獲得的噴霧干燥器可用于根據本發明的噴霧干燥步驟。一個代表性的實例是Min1-Spray Dryer (型號:Buchil90,瑞士),其以并流方式操作，即噴霧產品和干燥氣體以相同方向流入。其他合適的噴霧干燥器包括Niro Mobile Minor (商標，GEAProcess Engineering Inc.)、Niro QSD-3.6(商標，GEA Process Engineering Inc.)、L_8i(Ohkawara Kakoki C0.,Ltd)等。干燥氣體可以是空氣或惰性氣體,例如氮氣、IS氣和二氧化碳。噴霧干燥優選地在入口氣體溫度范圍為約180°C C至約200°C且出口氣體溫度范圍為約80°C至約100°C條件下進行。噴霧干燥阿拉莫林鹽酸鹽的優選的方法在此后實施例中 [0087]阿拉莫林單鹽.酸鹽.[0088]其他實施方式中涉及通過本發明制備的阿拉莫林單鹽酸鹽的新形式或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。例如，在第一種主要實施方式中，本發明提供了各批次之間具有均一受控氯化物含量的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。在該實施方式中，本發明提供了具有批次間(即，批次與批次)氯化物含量變化不超過7%、5%、3%或甚至2%的阿拉莫林單鹽酸鹽。例如，本發明可以提供具有批次間氯化物含量范圍為5.8%至
6.2%、5.9%至6.2%、5.9%至6.1%、或6.0%至6.1%的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。
[0089]在第二種主要的實施方式中，本發明提供了包含具有氯化物與阿拉莫林的摩爾比為0.92至1.02、或0.95至1.00的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。該比例可以存在于整個·批次中，作為采集自該批次的樣品平均值、或作為批次內一個或多個樣品的平均值。
[0090]第三種主要的實施方式提供了無定形狀態的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該無定形狀態阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物。無定形狀態可以由基本上如圖1所示X-射線粉末衍射圖表示，或者可替代地或另外地，由圖2所示的紅外共振譜表示。
[0091]每個前述主要實施方式的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物優選地高度溶于水。例如，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的水溶解度優選地大于約100mg/ml。阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物還優選地具有低殘余溶劑含量。例如，在制備藥物物質中使用的總有機揮發性雜質(例如甲醇、異丙醇、乙酸異丙酯、乙酸乙酯或其他有機溶劑)優選地小于5，000ppm、3, OOOppm、或甚至1，OOOppm。可替代地或另外地，基于阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物的總重量計，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物具有的殘余溶劑含量小于約0.5%、0.3%、或甚至0.1%。
[0092]每個前述主要實施方式的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽優選地具有高純度和低雜質(包括殘余溶劑)。例如，在制備藥物物質中使用的全部雜質例如副產物、污染物、降解產物和殘余溶劑優選地小于3%、2%、1%或0.5%。換言之，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物為具有純度大于97%、98%、或甚至99%的可藥用形式。
[0093]可替代地或另外地，每個前述實施方式的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物可以通過組合物或組合物樣品中氯化物的重量百分比來表征，并且在多種實施方式中，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物定義為氯化物含量范圍為約5.8%至約6.2%，優選地約5.9%到約6.1%(或6.08%)。阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物也可以通過其水含量來表征，可替代地或另外地以化合物的其他特征來表征，并且在多種實施方式中，本發明的化合物包含少于5%、4%、3%或2%的水。
[0094]醫藥用涂
[0095]因為本發明的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含該阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物具有生長激素促分泌素活性，因而其用于預防和/或治療例如在生長激素缺乏的人、老年患者和家畜中需要提高血漿生長激素水平的病癥。發現阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物在治療癌癥相關惡病質中特別有用。
[0096]藥物劑型
[0097]本發明的阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物可以以分離的狀態存在，或者可替代地，可將其配制成包含治療有效量的所述化合物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物劑型(即，藥物組合物)。如本文使用的術語“可藥用賦形劑”包括與藥物施用相容的溶劑、分散介質、包衣、抗菌藥和抗真菌藥、張力調節劑、緩沖劑、抗氧劑、防腐劑、吸收延遲劑等。
[0098]藥物組合物可以與給藥說明書一起包括在容器、包裝、或分配器中。藥物組合物配制成適合其預定的施用途徑。施用途徑的實例包括腸胃外、口服、經粘膜和直腸施用。用于本發明的方法的化合物可以配制用于任何合適的途徑施用，例如口服或腸胃外施用，例如經粘膜(例如，舌下、舌、(透)頰、鼻腔、(透)皮、和(經)直腸)施用。
[0099]合適的組合物和劑型包括片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、凝膠膠囊(gel caps)、糖錠劑、分散劑、混懸 劑、糖漿劑、顆粒劑、珠粒劑(beads )、凝膠劑、粉劑、球劑(pe11et)、漿劑(magmas)、錠劑、藥片(discs)、栓劑、液體噴霧劑、或干粉末。
[0100]優選地，阿拉莫林單鹽酸鹽或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物是口服施用的。合適的口服劑型包括例如通過常規方法與可藥用賦形劑制備的片劑、膠囊劑或囊片劑，所述可藥用賦形劑例如粘結劑(例如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅)；崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉);和/或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)。如果需要的話，可以使用合適的方法對片劑包衣，例如以提供容易吞服或提供活性成分的延遲釋放。片劑典型地通過壓制法形成，而膠囊是通過將干混合物填充到硬質外殼中形成的。
[0101]液體制劑可以為溶液、糖漿劑或混懸劑的形式，并且通過在合適的液體介質例如水或醇中混合賦形劑與阿拉莫林鹽酸鹽來制備。適用于口服施用的液體制劑(例如，溶液、混懸劑和糖漿劑)可以采用可藥用添加劑通過常規方法制備，所述可藥用添加劑例如助懸齊!J(例如，山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水溶媒(例如，杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐劑(例如，羥基苯甲酸甲酯或羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
[0102]實施例
[0103]提出下述實施例，以便給本領域普通技術人員提供制備和評價本文所述化合物、組合物、制品、裝置和/或方法的完整公開和說明，并打算純粹示例性的，而不打算限制本發明。進行嘗試以確保關于數字(例如，數量、溫度等)的準確性，但是應當考慮一些誤差和偏差。除非另有說明，否則份數是重量份，溫度為。C或環境溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
[0104]實施例1.阿拉莫林鹽酸鹽的制備
[0105]為了制備阿拉莫林的鹽酸鹽，已經研究了多種方法，結果不同。
[0106]在第一種方法中，其是本發明的優選的方法，仔細地測量阿拉莫林游離堿，并將其溶于乙酸異丙酯中。根據已知的方法(例如美國專利N0.6，576，648)制備阿拉莫林游離堿。然后，將包含相對于阿拉莫林游離堿而言不同摩爾比(0.80,0.95、1.00或1.05)的HCl的固定體積的HCl水溶液與阿拉莫林/乙酸異丙酯溶液混合，形成具有有機相和水相的混合物。分離該混合物的水相與有機相，通過噴霧干燥濃縮得到的水相，得到表1A所示的阿拉莫林單鹽酸鹽(或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物)批次。
[0107]精確地稱量約150mg的所得阿拉莫林單鹽酸鹽的噴霧干燥樣品(或包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物)，并溶于甲醇(50mL)中。向該混合物中加入乙酸(5mL)和蒸餾水(5mL)。使用0.01N硝酸銀電位滴定(potentiometrically titrate)得到的混合物，并確定終點。如有必要，也進行空白測定并進行校準。通過下式計算樣品中的氯化物含量。在沒有除(H+)之外的任何陽離子情況下，進行氯化物含量的測量方法。
[0108]氯化物含量(%)=VXNX35.453X 100X 100/IffX [100-(水含量(%))_(殘余溶劑(%))]}
[0109]V:終點的體積(mL )
[0110]N:0.01mol/L硝酸銀的實際當量濃度
[0111]35.453:氯的原子量
[0112]W:樣品重量(mg)
[0113]表1A
【權利要求】
1.阿拉莫林A單鹽酸鹽，所具有的氯化物含量范圍為5.8%至6.2%。
2.阿拉莫林單鹽酸鹽，所包含氯化物:阿拉莫林的摩爾比為0.9至0.99。
3.無定形狀態的阿拉莫林單鹽酸鹽。
4.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，處于分離的狀態。
5.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含少于0.5%的雜質。
6.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含1%至3%的水。
7.權利要求5的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中，所述雜質選自副產物、污染物、降解產物和殘余溶劑。
8.權利要求7的阿拉莫林單鹽酸鹽，包含小于1000ppm的量的選自下述的殘余溶劑:甲醇、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、及其組合。
9.權利要求8的阿拉莫林單鹽酸鹽，其中，所述殘余溶劑為乙酸異丙酯。
10.權利要求1、2或3的阿拉莫林單鹽酸鹽，具有大于99%的純度。
11.一種包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中，所述組合物包含5.8%至6.2%的氯化物含量。
12.一種包含阿拉莫林單鹽酸鹽的組合物，其中，所述組合物所具有的氯化物:阿拉莫林的摩爾比為0.9至0.99。·
13.權利要求11或12的組合物，基本上不含除了阿拉莫林單鹽酸鹽之外的阿拉莫林鹽酸鹽。
14.一種制備阿拉莫林單鹽酸鹽的方法，包括: a)將阿拉莫林游離堿溶于有機溶劑中以形成溶液； b)將所述溶液與水和鹽酸混合一段時間，該時間足以: i)使所述阿拉莫林游離堿與所述鹽酸反應，并且 ii)形成有機相和水相； c)將水相與有機相分離；和 d)從所述水相中分離所述阿拉莫林單鹽酸鹽。
15.權利要求14的方法，其中，在步驟b)中將所述水和鹽酸順序或同時加入到所述溶液中。
16.權利要求14的方法，其中，所述有機溶劑選自乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲乙酮、甲基異丁基酮和2-甲基四氫呋喃。
17.權利要求16的方法，其中，所述有機溶劑為乙酸異丙酯。
18.權利要求14的方法，其中，所述阿拉莫林單鹽酸鹽是通過噴霧干燥從所述水相分離的。
19.權利要求14的方法，其中，所述阿拉莫林單鹽酸鹽與0.9到1.0摩爾當量的鹽酸混口 ο
20.權利要求14的方法，進一步包括將阿拉莫林單鹽酸鹽加工成最終劑型。
21.通過權利要求14的方法制備的阿拉莫林單鹽酸鹽。
22.一種藥物組合物，包含: a)治療有效量的權利要求1、2、3或21的阿拉莫林單鹽酸鹽；和b)—種或多種可藥用賦形劑。
23.—種制備藥物劑型的方法，包括: a)將治療有效量的權利要求1、2、3或21的阿拉莫林單鹽酸鹽與一種或多種可藥用賦形劑混合以形成混合物；和 b)將所述混合物加工成最終劑型`。
【文檔編號】A61K31/454GK103857669SQ201380003026
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2013年4月18日 優先權日:2012年4月20日
【發明者】桑邊辰逸, 柳町岳彥, 吉山英幸, 希蒙·派恩斯, 埃莉諾·德格魯特, 西爾維納·加西亞盧比奧, 彼得·馬尼尼 申請人:赫爾辛醫療股份公司