用于治療皮膚病癥的伊維菌素局部制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及伊維菌素在生產用于治理療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途。還涉及用于人類的包含伊維菌素的局部給藥用藥物組合物。
【專利說明】用于治療皮膚病癥的伊維菌素局部制劑
[0001]本申請是申請號為“200480010995.4”，發明名稱為“用于治療皮膚病癥的伊維菌素局部制劑”的發明專利申請的分案申請。
[0002]本發明涉及伊維菌素在生產用于治療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途。還涉及供人類使用的包含伊維菌素的局部給藥用藥物組合物。
[0003]伊維菌素是兩個屬于阿弗菌素類的化合物5-0-去甲基-22，23- 二氫阿弗菌素(5-0-demethyl-22, 23-dihydroavermectin)Ala和 5_0_去甲基-22，23-二氧阿弗菌素Alb 的混合物。它們也稱為22，23-二氫阿弗菌素(22，23-dihydroavermectin) Bla和22，23-二氫阿弗菌素Blb。伊維菌素包含至少80 %的22，23- 二氫阿弗菌素Bla和小于20 %的22，23- 二氫阿弗菌素Blb。這個活性劑是阿弗菌素類的一部分，由細菌除蟲鏈霉菌(Sti^ptomycesavermitilis)產生的一組大環內酯(Reynolds JEF(Ed) (1993)Martindale)。藥典增刊第29版。藥學出版社，倫敦。
[0004]在20世紀80年代中期，伊維菌素是作為獸醫用廣譜抗寄生蟲醫藥產物而出現的(W.C.CAMPBELL，等人，(1983)伊維菌素:一種潛在的新型抗寄生蟲藥劑。Science，221，823-828)。它能有效地抵抗大多數普通腸道蠕蟲(絳蟲除外)，大多數螨和一些虱子。它尤其對存在于無脊椎動物神經細胞和肌肉細胞中的依賴于谷氨酸鹽的氯通道顯示出相當大的親和性。它與這些通道的結合能促使提高對氯離子的膜通透性，這會導致神經或肌肉細胞超極化。也因此會導致能致使特定寄生蟲死亡的神經肌肉麻痹。伊維菌素也與其它依賴于配體的氯通道相互作用，例如包括神經介質GABA ( Y -氨基丁酸)。
[0005]伊維菌素更特別是一種驅蟲藥。這已經記載于對由盤旋尾絲蟲引起的河盲癥、胃腸類圓線蟲病(鰻形線蟲病)(生成Stromectol,和人擠瘡的人類治療中((Meinking TL等人，N Engl J Medl995Jul6i333(l):26-30用伊維菌素治療疥瘡)，還有對診斷或懷疑患有歸咎于班氏吳策絲蟲的淋巴絲蟲`病個體的微絲蝴蟲癥的治療中。
[0006]美國專利6，133，310公開了包含伊維菌素和水的混合物的洗液原型形式的伊維菌素的局部應用，并且還提及了就其部分來說包含了伊維菌素和賦形劑例如丙二醇或十二烷基硫酸鈉的混合物的乳膏原型的可能性，但是沒有記載這種藥物組合物。這些混合物與用在概念性證據最初結果的情況下的試驗性制劑相似。事實上，那個專利中公開的元素沒有給出本領域技術人員關于含有伊維菌素的有工業實用性的藥物組合物是可行的這種教導，尤其是具有良好美容性質的對工業藥物產品來說有足夠長儲存期(最少2年)的組合物。
[0007]雖然事實是所有這些在人類中的應用都限于口服給藥或限于使用試驗性制劑，但是 申請人:已經開發出了用于人類治療的包含伊維菌素的局部給藥用藥物組合物。此外， 申請人:已經令人驚奇地注意到根據本發明的組合物具有非常好的穩定性，尤其是在不同PH下，并且對皮膚有良好的耐受性。事實上，我們發現，其特別適合于治療皮膚病癥，更特別好地適于治療酒渣鼻。
[0008]本發明的主題也是伊維菌素在生產用于治療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途，供人類使用的含有伊維菌素的局部給藥用藥物組合物，以及這些局部給藥用藥物組合物在治療酒渣鼻中的用途。
[0009]根據本發明的伊維菌素包含至少80%的22，23- 二氫阿弗菌素Bla和小于20%的22，23-二氫阿弗菌素Blb。
[0010]能根據本發明而使用的藥物組合物能用于治療皮膚，并且可以是液態、漿狀或固體形式，更特別是軟膏、乳膏、乳劑、潤發油、粉末、浸潤墊、合成洗滌劑、小毛巾、溶液、凝膠、噴霧劑、泡沫、混懸液、洗劑、棒、洗發劑或洗滌性堿的形式。也可以是用于控釋的微球或納米球的混懸液或是脂質或聚合囊或是聚合貼劑和水凝膠的形式。這個局部用藥物組合物可以是無水形式、乳液形式的含水形式。
[0011]在本發明的一個優選變體中，根據本發明的藥物組合物是乳膏或洗液型的乳劑形式、凝膠或溶液形式。
[0012]更特別的是，根據本發明的組合物是乳劑的形式。
[0013]現有技術中記載的常規乳劑實際上都是兩種不混溶液體的不穩定均勻體系，其中一種以良好的小滴(微膠粒)形式分散于另一種液體中。這個分散體由于表面活性劑-乳化劑的作用而穩定，其中表面活性劑-乳化劑改變了結構以及界面力的比例，由此通過降低界面的張力能而提高了分散體的穩定性。
[0014]表面活性劑-乳化劑是具有對油有親和力的疏水部分和對水有親和力的親水部分的兩親性化合物，這樣便在兩相間產生了一種連接。所以離子或非離子乳化劑能通過吸附在界面，形成液態結晶板層來穩定油/水乳劑。
[0015]非離子表面活性劑的乳化力與分子的極性密切相關。這個極性是通過HLB(親水/親油平衡)來定義的。常規乳劑通過表面活性劑的混合物來進行一般性穩定，表面活性劑的HLB能非常不同但是其在混合物中的比例與被乳化的脂肪相所需的HLB相當。
`[0016]根據本發明的組合物將包含這種類型的成分。
[0017]根據本發明的組合物被描述為穩定的乳劑，因為隨時間的流逝它具有良好的物理和化學穩定性，甚至在高于室溫的溫度下也是(例如45-55°C )，如以下所述實施例所示的一樣。
[0018]在根據本發明的組合物中的伊維菌素在pH變化時也令人驚奇地具有良好的化學
穩定性。
[0019]根據本發明的組合物有利地是含有:
[0020]a)含有脂肪物質的油相；
[0021]b)至少一種表面活性劑-乳化劑；
[0022]c)伊維菌素；
[0023]d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑(propenetrating agent)；
[0024]e)和水的乳劑。
[0025]更特別的是，根據本發明的組合物是包含:
[0026]a)含有脂肪物質的油相；
[0027]b)至少一種表面活性劑-乳化劑；
[0028]c)伊維菌素；
[0029]d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑
[0030]e) 一或多種膠凝劑；[0031]f)和水的乳劑。
[0032]根據本發明的組合物的油相可以含有例如植物油、礦物油、動物油或合成油、硅油、Guerbet醇或其它物質以及它們的混合物。
[0033]作為礦物油的實例，可提及的是例如具備不同粘度的石蠟油例如Esso公司銷售的 Primol352> Marcol82 或 Marcoll52。
[0034]作為植物油，可提及的是甜杏仁油、棕櫚油、豆油、芝麻油和向日葵油。
[0035]作為動物油，可提及的是羊毛脂、角鯊烷、魚油和貂油。
[0036]作為合成油，可提及的是酯類，例如以Cetiol SN名稱銷售的Cognis France公司的異壬酸十六/十八燒酯(cetearyl isononanoate),己二酸二異丙酯，例如以Ceraphyl230名稱銷售的ISF公司的產品，棕櫚酸異丙酯，例如以Crodamol IPP名稱銷售的Croda公司的產品，或辛酸癸酸甘油三酯例如由Huls / Lambert RiviSre公司銷售的Miglyol8120
[0037]作為硅油，可提及的是二甲硅油例如以Dow Corning200fIuid的名稱銷售的產品，或環甲硅油，例如以Dow Corning244fluid的名稱銷售的產品，或以Mirasil CM5的名稱銷售的SAC1-CFPA公司的產品。
[0038]至于其它脂肪物質，可提及的是脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇、十六/十八燒醇(cetostearyl alcohol)和十六醇或其衍生物、臘例如蜂臘、巴西棕櫚臘或臘大戟蠟,還有樹膠尤其是硅酮樹膠。
[0039]油相的成分可以由本領域技術人員以各種方式來選擇，以便制備出具有所需性質例如稠度或質地的組合物。`
[0040]根據本發明的組合物的油相優選含有合成油和/或硅油，至于合成油，優選的是棕櫚酸異丙酯，例如以Crodamol IPP名稱銷售的Croda公司的產品，或是十四酸異丙酯，例如以Crodamol IPM名稱銷售的Croda公司的產品，至于硅油,優選的是二甲硅油。
[0041]根據本發明的乳劑的油相可以以占組合物總重量3到50%重量，優選在6到20%
重量的含量存在。
[0042]根據本發明的組合物包含表面活性劑-乳化劑。在這些物質中，可提及的是例如以Arlacel 165FL名稱銷售的UNIQEMA公司的甘油基/ PEGlOO硬脂酸酯或是以Simulsoll65名稱銷售的SEPPIC公司的甘油基/ PEGlOO硬脂酸酯，聚氧乙烯化脂肪酸酯例如UNIQEMA公司的Arlatone983或是與以Brij721名稱銷售的UNIQEMA公司的聚氧乙烯化(21)硬脂醇合并的以Brij72名稱銷售的聚氧乙烯化(2)硬脂醇；脫水山梨醇酯例如以Arlacel80名稱銷售的ICI公司的脫水山梨醇油酸酯或以Crill4名稱銷售的Croda公司的脫水山梨醇油酸酯，以Arlacel83名稱銷售的ICI公司的脫水山梨醇倍半油酸酯或以Montane83名稱銷售的SEPPIC公司的脫水山梨醇倍半油酸酯，或脫水山梨醇異硬脂酸酯，脂肪醇醚制成的。
[0043]根據本發明的組合物有利地含有占組合物總重量最高達15%重量，優選2到12%重量，更特別是2到6%重量的適宜的表面活性劑-乳化劑。
[0044]根據本發明的組合物含有占組合物總重量為0.001到10%重量的伊維菌素。優選的是，根據本發明的組合物包含占組合物總重量為0.1到5%重量的伊維菌素。
[0045]作為伊維菌素活性劑的溶劑和/或促滲透劑的實例，可優選提及的是丙二醇、醇例如乙醇、異丙醇、丁醇、N-甲基-2-吡咯烷酮或DMSO、聚山梨酸酯80、苯氧乙醇或它們的混合物。
[0046]下表說明了伊維菌素在不同溶劑中的溶解度:
[0047]
【權利要求】
1.伊維菌素在生產用于治療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于組合物是乳膏或洗液型的乳劑、凝膠或溶液的形式。
3.根據權利要求1或2的用途，其特征在于組合物是乳劑的形式。
4.根據權利要求1至3任一項的用途，其特征在于組合物含有占組合物總重量0.0Ol到10%重量的伊維菌素。
5.根據權利要求1至4任一項的用途，其特征在于組合物是含有: a)含有脂肪物質的油相； b)至少一種表面活性劑-乳化劑； c)伊維菌素； d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑； e)和水的乳劑。
6.根據權利要求1至5任一項的用途，其特征在于組合物是含有: a)含有脂肪物質的油相； b)至少一種表面活性劑-乳化劑； c)伊維菌素； d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑； e)一或多種膠凝劑； f)和水的乳劑。
7.根據權利要求1至6任一項的用途，其特征在于所述組合物含有: a)6到20%的油相； b)2到12%的表面活性劑-乳化劑； c)0.1到5%的伊維菌素； d)0.1到20%的溶劑； e)0.01到5%的膠凝劑； f)和水。
8.根據權利要求5至7任一項的用途，其特征在于油相含有合成油和/或硅油。
9.根據權利要求8的用途，其特征在于合成油是棕櫚酸異丙酯或十四烷酸異丙酯。
10.根據權利要求5至9任一項的用途，其特征在于表面活性劑-乳化劑選自甘油基/PEG100硬脂酸酯、聚氧乙烯化脂肪酸酯、與聚氧乙烯化(21)硬脂醇合并的聚氧乙烯化(2)硬脂醇、脫水山梨醇酯例如脫水山梨醇油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯或脫水山梨醇異硬脂酸酯，以及脂肪醇醚。
11.根據權利要求5至10任一項的用途，其特征在于溶劑選自丙二醇、醇例如乙醇、異丙醇、丁醇、N-甲基-2-吡咯烷酮或DMSO、聚山梨酸酯80、苯氧乙醇以及它們的混合物。
12.根據權利要求6至11任一項的用途，其特征在于膠凝劑選自卡波姆或硅酸鋁/鎂。
13.根據前述權利要求任一項的用途，其特征在于組合物含有位于水中的:
14.根據前述權利要求任一項的用途，其特征在于組合物含有位于水中的:
15.用于人類的局部給藥用組合物，其特征在于所述組合物是含有:a)含有脂肪物質的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)和水的乳劑。
16.根據權利要求15的組合物，其特征在于所述組合物含有:a)含有脂肪物質的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)一或多種膠凝劑；f)和水。
17.根據權利要求15或16的組合物，其特征在于所述組合物含有:a)6到20%的油相；b)2到12%的表面活性劑-乳化劑；c)0.1到5%的伊維菌素；d)0.1到20%的溶劑；e)0.01到5%的膠凝劑；f)和水。
18.根據權利要求15至17任一項的組合物，其特征在于所述組合物含有位于水中的:
19.根據權利要求15至17任一項的組合物，其特征在于它含有位于水中的:
20.根據權利要求15至19任一項的組合物在制備用于治療皮膚病癥的藥物產品中的用途。
21.根據權利要求20的用途，其特征在于藥物產品用于治療酒渣鼻、尋常痤瘡、皮脂溢性皮炎、口周皮炎、丘疹狀皮疹、短暫性棘層松懈皮膚病和栗粒樣壞死性痤瘡。
22.根據權利要求20和21之一的用途，其特征在于藥物產品用于治療酒渣鼻。
【文檔編號】A61K31/35GK103800353SQ201310731121
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2004年4月22日 優先權日:2003年4月24日
【發明者】V.馬尼塔, G.R.沃特金斯 申請人:蓋爾德瑪公司