復方藥物組合物的新用途

復方藥物組合物的新用途
【專利摘要】本發明提供了下述重量配比的原料制備而成的藥物組合物在制備治療脂肪肝的藥物中的用途：牛膽水150-300份、火硝100-150份、雞內金100-200份、枳殼30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黃連10-40份、白術40-120份、吳茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。通過臨床試驗及動物藥效試驗證明，本發明藥物能夠治療酒精性脂肪肝，有效率高，本發明藥物的使用為臨床提供了一種新的用藥選擇。
【專利說明】復方藥物組合物的新用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種復方藥物的新用途，具體地，是涉及制備治療脂肪肝的藥物中的用途，屬藥物領域。
【背景技術】
[0002]脂肪肝，是指由于各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變。脂肪性肝病正嚴重威脅國人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公認為隱蔽性肝硬化的常見原因。脂肪肝是一種常見的臨床現象，而非一種獨立的疾病。其臨床表現輕者無癥狀，重者病情兇猛。一般而言，脂肪肝屬可逆性疾病，早期診斷并及時治療常可恢復正常。根據其病因，可以分為:肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、快速減肥性脂肪肝、營養不良性脂肪肝、糖尿病脂肪肝、藥物性脂肪肝、妊娠脂肪肝等。[0003]脂肪變性是酒精性肝病最早和最常出現的損傷形式。越來越多的證據表明，脂變的肝細胞體積增大，互相擠壓并壓迫肝血竇造成肝細胞缺血缺氧，使肝臟對許多損傷較為敏感，易發生病理損害。如持續飲酒，酒精性脂肪肝患者可由單純性脂肪肝發展為更嚴重的肝損傷如脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。流行病學資料顯示，長期酗酒者約90%-100%患有脂肪肝，但只有10%-35%可發展成脂肪性肝炎，8%-20%發展成肝纖維化。如在酒精性肝病早期即脂肪肝階段能及時診斷和治療，不僅可阻止或減緩酒精性肝病的進一步發展，甚至可以完全痊愈。
[0004]目前，有關酒精性脂肪肝的確切發生機制尚未完全明了；一般認為長期飲酒可使體內乙醛生成量增加，NADH/NAD的平衡改變而導致脂肪代謝和轉運紊亂，酒精性脂肪肝是由于乙醇削弱了正常肝細胞的代謝及肝細胞膜的穩定性。①乙醇中間產物乙醛及乙酸，可使還原性輔酶I與輔酶II的比值升高，從而抑制線粒體三按酸循環，使肝內脂肪酸代謝發生障礙。②酒精促膽堿需要量上升的作用，以及磷脂不足影響脂蛋白的合成，從而使運出發生障礙。③大量飲酒致胃腸功能紊亂，影響微量元素的吸收，使體內氧化磷酸化和脂肪酸β氧化受損，血中游離脂肪酸增多，促進脂肪肝形成，大量乙醇刺激腎上腺及垂體-腎上腺軸，增加脂肪組織分解率，使甘油三脂合成增加并堆積。④長期飲酒可誘導肝微粒體中細胞色素Ρ450的活性，其活性增加更加重乙醇及代謝產物對肝臟的毒性作用。酒精中毒引起的肝損傷的機理比較復雜，除了乙醇的直接毒性作用外，乙醇代謝過程中，產生大量的氧自由基，引起肝臟脂質過氧化，是形成肝臟損傷的一個原因。
[0005]由于酒精性脂肪肝的發病機制尚未完全闡明，目前尚無防治脂肪肝的特效藥。而現有的一些抗氧化劑、降血脂藥物、保肝藥物等僅是起到輔助和對癥的作用，有些藥物的應用是經驗性的，缺乏確實的臨床藥理學基礎。由于脂肪化的肝臟比正常肝臟更容易遭受藥物的肝損傷，如若藥物應用不當極易導致肝功能惡化和肝臟脂肪沉積加重。因此，對抗酒精性脂肪肝藥物的開發制備具有極其重要的意義。
[0006]申請號:200510021336.7，發明名稱:一種治療膽道結石的藥物組合物及其制備方法和用途，公開了本發明提供了一種治療膽道結石的藥物組合物，它是由牛膽水、火硝、雞內金、枳殼、香附、木香、延胡索、黃連、白術、吳茱萸、高良姜、山楂、建曲、青皮為原料制備而成的藥劑。該藥物具有消溶肝膽結石，具有理氣調肝，和胃止痛之功能，有顯著溶石作用，且制劑工藝可行，質量穩定，可控，為臨床提供了一種新的用藥選擇。申請號:201110365911.0，發明名稱:復方藥物組合物的新用途，還公開了該組方用于治療膽汁返流性胃炎。此外，還公開了上述專利藥物可用于治療膽囊炎。
[0007]膽結石是膽管樹內(包括膽囊)形成的凝結物，是臨床最常見的消化系統疾病之一。臨床表現主要包括發作性腹痛、急性炎癥。如果結石進入膽總管后可出現下列并發癥:黃疸、膽管炎和胰腺炎等；但大部分患者可無任何癥狀。依據結石發生部位不同，分為膽囊結石、肝內膽管結石、膽總管結石；依據結石化學成分不同，結石通常包括膽固醇結石、膽色素結石或二者的混合物(混合型結石)及少見的黑結石、碳酸鈣結石、多糖或蛋白為主的結石。膽結石發病機理包括幾種要素，首先，膽汁中的膽固醇或鈣必須過飽和；其次，溶質必須從溶液中成核并呈固體結晶狀而沉淀；第三，結晶體必須聚集和融合以形成結石，結晶物在遍布于膽囊壁的粘液，凝膠里增長和集結，膽囊排空受損害有利于膽結石形成。目前，膽結石的治療方法有:(一)膽結石的非手術療法:1.溶石療法(口服膽酸等藥物溶石);2.接觸溶石(經PTC注入辛酸甘油單酯等藥物溶石)；3.體外沖擊波震波碎石(ESWL) ;4.體內接觸碎石(經膽道鏡置入液電碎石機、激光等能源接觸碎石);5.經內鏡微創手術取石碎石；6.中醫藥溶石碎石促排石(如口服膽石清片、膽石利通片)。(二)膽結石的手術療法:1.傳統開腹手術切除膽囊取石；2.開腹探查膽管取石；3.腹腔鏡微小切口切除膽囊；4.腹腔鏡聯合膽道鏡探查膽管取石。膽汁反流性胃炎(bile reflux gastritis,BRG)是由于從膽囊排入十二指腸的膽汁和其它腸液混合，通過幽門，逆流至胃，刺激胃粘膜，從而產生的炎癥性病變。膽汁反流性胃炎的病因主要為胃大部切除胃空腸吻合術后，以及幽門功能失常和慢性膽道疾病等，膽汁 反流性胃炎在臨床上比較常見。膽汁反流性胃炎，也稱堿性返流性胃炎，系指由于膽汁返流入胃所引起的上腹痛，嘔吐膽汁，腹脹，體重減輕等一系列表現的綜合征，本綜合征的發生首先要有幽門功能喪失或幽門關閉不全的基本條件，如在胃切除或胃腸吻合術后，膽汁可直接返流入胃。
[0008]單純膽汁直接接觸胃粘膜一般不引起損害但可通過其刺激胃酸分泌的作用膽鹽與胃酸結合可增強酸性水解酶的活力破壞溶酶體，膜溶解脂蛋白而破壞胃粘膜的屏障作用，H+逆向彌散增加進入粘膜和粘膜下層可刺激肥大細胞而釋放組胺，后者又刺激分泌胃酸和胃蛋白酶最終導致胃粘膜炎癥糜爛出血膽汁與胰液混合后膽汁中的卵磷脂與胰液中的磷酸酯酶A起作用而轉化為溶血卵磷脂，返流入胃也可造成胃粘膜屏障的損害。胃泌素可刺激胃粘膜細胞增殖以加強其屏障作用防止H+的逆向彌散但在Billroth II式胃切除術后胃泌素分泌減少約50~75%這可能是本綜合征的重要發病原因之一。
[0009]胃切除術后膽汁返流入胃是常見現象但并不是每個人都發生癥狀其發病原因還可能與下列因素有關:①胃排空障礙，返流液在胃內滯留時間長PH升高，殘胃中需氧菌及厭氧菌更易生長這些細菌可使膽鹽游離而引起胃粘膜炎癥從而出現癥狀，②膽酸成分改變Gadacz發現膽酸成分正常者不發生癥狀而去氧膽酸明顯增高者常有癥狀，③胃液中存有細菌，有癥狀患者的胃液中都有革蘭氏陰性桿菌或假單胞菌使用強力霉素可減輕癥狀；而無癥狀者的胃液中均無細菌存在，④胃液中鈉濃度，鈉濃度超過15mmol/L者易發生胃炎而鈉濃度低于15mmol/L者無胃炎。[0010]目前，膽汁反流性胃炎具體治療方法有:1.西藥治療--胃動力藥:此類藥物能增加胃腸道蠕動，抑制膽汁反流入胃，常用的有:嗎丁啉、莫沙必利。胃黏膜保護劑:硫糖鋁，能與胃黏膜的黏蛋白絡合形成保護膜，以保護胃黏膜免受膽汁損傷；胃膜素，能在胃內形成膜狀物覆蓋胃黏膜，以減輕反流的膽汁和胃酸對胃黏膜的刺激；思密達，為胃黏膜保護劑，有加強消化道黏膜屏障作用，有利于胃黏膜的再生；生胃酮，能促使胃黏膜分泌黏液，從而保護胃黏膜；吉福士，有保護胃黏膜、促進炎癥愈合作用。吸附膽汁藥:考來烯胺，能吸附膽汁，拮抗膽汁中膽酸對胃粘膜的損害作用。2.中藥治療:膽汁反流性胃炎的中醫辨證，大多屬于脾胃升降失調、水飲停滯胃脘，兼有肝氣郁結。按此辨證結果對癥下藥，效果比較理想。(經過近些年的臨床觀察與治療，發現膽汁反流性胃炎的實際病因是胰頭及胃竇部位發炎引起的。)3.手術治療。
[0011]酒精性脂肪肝在發病機理、疾病治療上與膽結石、膽汁返流性胃炎存在著實質差異，它們屬于完全不同的病癥，它們之間沒有必然關系。

【發明內容】

[0012]本發明的技術方案是提供了一種復方藥物組合物的新用途。
[0013]本發明提供了下述重量配比的原料制備而成的藥物組合物在制備脂肪肝的藥物中的用途:
[0014]牛膽水150-300份、火硝100-150份、雞內金100-200份、枳殼30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黃連10-40份、白術40-120份、吳茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。
[0015]進一步優選地，所述的原料重量配比為:牛膽水173份、火硝115份、雞內金133份、枳殼52份、香附68份、木香34份、延胡索34份、黃連21份、白術68份、吳茱萸27份、高良姜41份、山楂68份、建曲141份、青皮34份。
[0016]進一步優選地，所述的藥物`是治療治療酒精性脂肪肝的藥物的藥物。
[0017]所述的藥物是由牛膽水濃縮的清膏，火硝、雞內金粉末，青皮、木香、白術、枳殼、香附、吳茱萸、高良姜的揮發油及提取揮發油后的水提取物，建曲粉末或水提取物，黃連、延胡索、山楂的水提取物為活性成分加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0018]其中，所述的制劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑或口服液。
[0019]其中，所述的片劑每片含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于1.5mg，每片含火硝以硝酸鉀KNO3不少于100.0mg ;膠囊劑每粒膠囊含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于2.25mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于150mg ;顆粒劑每IOg含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg ；丸劑每IOg含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg ； 口服液每IOml含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg。
[0020]其中，所述的制劑的制備方法包括如下步驟:
[0021 ] a、稱取下述重量配比的原料:牛膽水150-300份、火硝100-150份、雞內金100-200份、枳殼30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黃連10-40份、白術40-120份、吳茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60 份；[0022]b、取雞內金、火硝粉碎成細粉，備用；
[0023]C、取建曲粉碎或加熱水提取；
[0024]d、牛膽水加熱至沸，濾過，濾液濃縮，得清膏；
[0025]e、青皮、木香、白術、枳殼、香附、吳茱萸、高良姜提取揮發油，揮發油用環糊精進行包結，包結物干燥，粉碎后備用；
[0026]f、將e步驟的藥渣與黃連、延胡索、山楂加水煎煮，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入牛膽水清膏與b步驟制備的細粉、c步驟的建曲細粉或水提取物，混勻加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
[0027]酒精性脂肪肝以氣滯血瘀證最為常見，氣滯血瘀、肝郁脾虛、濕熱蘊結貫穿始終為其主要病機。酒為濕熱有毒之品，飲則濕熱邪毒蘊結于內。濕邪重濁黏滯，阻礙氣機運行，濕熱阻于脅下，致肝失疏泄，肝氣郁滯，肝木乘脾土，脾虛后天之本乏源遂成痼疾。故對于酒精性脂肪肝的治療，以疏肝健脾為首要之法，同時予以行氣止痛、清熱利濕解毒。
[0028]本方以牛膽水為君，利膽通腸、解毒消腫；輔以雞內金、火硝為臣，健脾消食、解毒。佐以枳殼、香附、木香、延胡索行氣止痛，佐以黃連、白術燥濕健脾，又反佐溫肝胃之吳茱萸、高良姜以制它藥苦寒，以求相德益彰，再佐消食化滯之山楂、建曲，脾胃健運則有利服藥，以滿療程；青皮為全方之使，引達諸藥于肝。
[0029]綜觀全方，藥良方精，緊扣病機，直達病所，疏肝健脾、行氣而止痛、清熱利濕解毒。
[0030]通過臨床試驗及動物藥效試驗證明，本發明藥物能夠治療酒精性脂肪肝，藥效明確，有效率高，為臨床提供了一種新的用藥選擇。
【具體實施方式】
[0031]實施例1本發明藥物的制備
[0032]1、處方:
[0033]牛膽水173g、火硝115g、雞內金(炒)133g、枳殼(麩炒)52g、香附(制)68g、木香34g、延胡索(醋制)34g、黃連21g、白術(麩炒)68g、吳茱萸(炒)27g、高良姜41g、山楂(炒焦)68g、建曲141g、青皮34g ；
[0034]輔料:淀粉20g，硬脂酸鎂5g。
[0035]以上原輔料共制成本發明藥物1000片。
[0036]2.工藝與操作
[0037](I)取炒雞內金、建曲和火硝混合，按《粉碎崗位技術安全操作法》進行粉碎，過120目篩，細粉備用。
[0038](2)取青皮、木香、白術、枳殼、香附、吳茱萸、高良姜，置多功能提取罐中，加8倍量的水浸泡lh，按《多功能提取罐標準操作程序》規定的方法、參數進行煎煮，從沸騰開始計時，并調節好油水分離器的液位，收集揮發油。揮發油的收得率為0.3-0.5%。
[0039](2)煎煮3h后放出藥液，濾過(80目篩)，泵入粗濾液貯罐；
[0040](3)再將黃連、延胡索和山楂置多功能提取罐中，向提取罐中加入8倍量的水，如前通蒸汽煎煮lh，放出藥液濾過(80目篩)，泵入同一粗濾液貯罐。
[0041](4)再向提取罐加入6倍量水，通蒸汽煮沸lh，放出藥液，濾過(80目篩)，泵入同一粗濾液罐，備用。[0042](5)再向提取罐加入4倍量水，通蒸汽煮沸lh，放出藥液，濾過(80目篩)，泵入同一粗濾液罐，備用。
[0043](6)將粗濾液貯罐中的藥液濾過(200目篩)，泵入精濾液貯罐。
[0044](7)將精濾液貯罐中的藥液和另器貯存的牛膽水(經檢驗合格)分別泵入各自的三效濃縮器中，按《三效濃縮器標準操作程序(S0P)》規定的溫度壓力和方法進行減壓濃縮。當牛膽水濃縮至原體積的1/3~1/4，相對密度為1.02~1.03時，放入干燥潔凈桶內，備用。
[0045](8)當藥液濃縮到相對密度為1.25-1.30 (60°C測)時，放入潔凈容器備用。藥液的提取率應為14.5-18.5%。
[0046](9)粘合劑的制備:按方取出淀粉，加適量熱水(60_70°C )攪拌成糊，通蒸汽繼續攪拌，直至熟透(呈半透明狀)。
[0047](10)混合噴霧藥液:取淀粉漿，牛膽水清膏和制得之藥液流膏置同一容器中，混合均勻，并分次注入噴液小車備用。
[0048](11)將制備的細粉置沸騰式制粒機的流化床(底料鍋)內，加熱，使底料預熱至65-70。。。
[0049](12)按《制粒崗位技術安全操作法》和《FL-120型沸騰式制粒機標準操作程序》規定的方法、程序和設定的參數進行制粒。
[0050](13)藥液噴霧 完畢，應升溫至80_90°C干燥機內顆粒，待水份含量在2.5-3.5%時停止。顆粒的收得率為95-98%。
[0051](14)揮發油包合:取揮發油量:β-環糊精=1:6 (重量比)稱取環糊精的量，加入離子水(25ml/g)，置膠體磨中攪成糊狀。將揮發油倒入膠體磨中，與環糊精糊狀物混合均勻后攪拌，I小時后傾出抽濾，除去水分，得黃白色包結物。將黃白色包結物置烘房中50°C干燥，粉碎后過80目篩，得揮發油包結物細粉備用。
[0052](15)整粒與混合。按片重0.5g的規格配好上、下沖，調節好充填量，并從40KN至50KN的壓力試壓藥片。
[0053]實施例2本發明藥物的制備
[0054]a、稱取下述重量配比的原料:牛膽水300g、火硝150g、雞內金200g、枳殼90g、香附100g、木香50g、延胡索55g、黃連40g、白術120g、吳茱萸45g、高良姜80g、山楂120g、建曲200g、青皮60g ；(原料可以使用其炮制品，也可以不使用炮制品)
[0055]b、取雞內金、火硝粉碎成細粉，備用；
[0056]C、取建曲粉碎或加熱水提取，得熱水提取物；
[0057]d、牛膽水加熱至沸，濾過，濾液濃縮，得清膏；
[0058]e、青皮、木香、白術、枳殼、香附、吳茱萸、高良姜水蒸氣蒸餾法提取揮發油，揮發油用β_環糊精進行包結，包結物干燥，粉碎后備用；
[0059]f、將e步驟的藥渣與黃連、延胡索、山楂加水煎煮，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入牛膽水清膏與b步驟制備的細粉、c步驟的建曲細粉或水提取物，加入淀粉，制粒，裝膠囊，即得本發明膠囊劑。
[0060]實施例3本發明藥物的制備
[0061]a、稱取下述重量配比的原料:牛膽水150g、火硝100g、雞內金100g、積殼30g、香附30g、木香20g、延胡索20g、黃連10g、白術40g、吳茱萸10g、高良姜20g、山楂40g、建曲120g、青皮20g ；
[0062]b、取雞內金、火硝粉碎成細粉，備用；
[0063]C、取建曲粉碎或加熱水提取，得熱水提取物；
[0064]d、牛膽水加熱至沸，濾過，濾液濃縮，得清膏；
[0065]e、青皮、木香、白術、枳殼、香附、吳茱萸、高良姜超臨界流提取揮發油，揮發油用β_環糊精進行包結，包結物干燥，粉碎后備用；
[0066]f、將e步驟的藥渣與黃連、延胡索、山楂加水煎煮，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入牛膽水清膏與b步驟制備的細粉、c步驟的建曲細粉或水提取物，混勻加入矯味劑、制備成口服液。
[0067]實施例4本發明藥物的制備
[0068]a、稱取下述重量配比的原料:牛膽水200g、火硝180g、雞內金180g、積殼60g、香附80g、木香40g、延胡索35g、黃連30g、白術100g、吳茱萸35g、高良姜60g、山楂80g、建曲180g、青皮 50g ；
[0069]按實施例1的方法制備成片劑。
[0070]實施例5本發明藥物的質量控制
[0071]取實施例1的制備`的片劑進行質量控制:
[0072]1、定性鑒別:(I)取本品2片，薄膜衣片除去包衣后，研細，加乙醇2ml攪拌，濾過，濾液作為供試品溶液。另取膽酸對照品，加乙醇制成每Iml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-冰醋酸(5:5:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，于105°C烘約10分鐘。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
[0073](2)取本品10片，薄膜衣片除去包衣后，研細，加乙醇30ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加水20ml使溶解，用氯仿提取二次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液，另取雞內金對照藥材2g，加乙醇20ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ I，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙醇-甲酸(3:3:0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，熱風吹至斑點顯色清晰。供試的色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯3~4個相同顏色的斑點。
[0074](3)取本品10片，薄膜衣片除去包衣后，研細，加70%甲醇30ml，加熱回流I小時，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加水20ml使溶解，用醋酸乙酯提取二次，每次15ml，合并醋酸乙酯提取液，加水50ml洗滌，棄去水液，取醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加丙酮Iml使溶解，作為供試品溶液。另取青皮對照藥材lg，同法制成對照藥材溶液，照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(3:7)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2%香草醛硫酸溶液，105°C烘約10分鐘。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯同顏色的斑點。
[0075](4)取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研細，加氨試液適量，使潤濕，加氯仿50ml,加熱回流30分鐘,放冷,濾過,濾液蒸干,殘洛加硫酸(0.05mol/L)20ml使溶解,濾過，濾液加氨試液調節PH值至10，用氯仿提取二次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，殘渣加甲醇lml，作為供試品溶液。另取吳茱萸對照藥材、黃連對照藥材各0.5g，加氨試液適量，加氯仿20ml,同法制成對照藥材溶液。再取鹽酸小檗堿對照品，加乙醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10 μ 1，對照藥材溶液I μ 1、對照品溶液I μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇_冰醋酸-水(7:1:2)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的黃色熒光斑點。
[0076](5)取本品30片，薄膜衣片除去包衣后，研細，加甲醇50ml超聲處理30分鐘，濾過，取濾液置水浴上蒸干，殘渣加水IOml微熱使之溶解，加氨試液調Ph至堿性，用乙醚提取3次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使之溶解，作為供試品溶液；另取延胡索藥材lg，加甲醇30ml同法制成對照藥材溶液；吸取延胡索乙素對照品，加甲醇制成每Iml含Img的對照溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10 μ 1，對照品溶液、對照藥材溶液各2 μ 1，分別點于同一用l%NaOH溶液制備的硅膠G薄層板上，以正已烷-氯仿-甲醇(7.5:4:1)為展開劑，展開，取出，晾干，碘蒸氣熏至斑點顯色清晰，在空氣中揮盡板上吸附的碘后，置紫外燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與延胡索乙素和延胡索對照藥材相應位置上，顯相同顏色的斑點。
[0077]2、定量鑒別:膽酸取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研細，再精密稱出約lg，加甲醇25ml，冷浸48小時，并時時振搖，濾過，濾渣用甲醇少量洗滌，至洗液無色，合并洗液與濾液，濃縮至干，殘渣加甲醇溶解，移入5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取膽酸對照品，加甲醇制成每Iml含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版 一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液4μ 1，對照品溶液2μ I與4μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-冰醋酸(5:5:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘，至斑點顯色清晰，取出，在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，照薄層色譜法(附錄VIB薄層掃描法)進行掃描，波長λ s=385nm, λ K=700nm,測量供試品吸收度積分值與對照品收度積分值,按兩點法計算，即得。
[0078]每片含牛膽水以膽酸(C24H4tlO5)應不少于1.5mg0
[0079]硝酸鉀取本品20片，薄膜衣片除去包衣后，研細，再精密稱取適量(約
0.67-0.70g)置坩堝內，先用小火炭化，再在700°C熾灼至完全灰化，放冷，殘渣用60ml水分次洗入100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，用中速濾紙自然濾過，棄去初濾液，取續濾液25ml，加酚酞指示液I滴，甲醛試液2ml，用氫氧化鈉試液調節至溶液顯微紅色，加熱至40°C(繼續保持微紅色)，邊攪拌邊滴加四苯硼鈉乙醇飽和溶液15ml，繼續攪拌I分鐘，靜置10分鐘，用恒重的中速或慢速定量濾紙自然濾過，沉淀用四苯硼鉀乙醇飽和溶液(四苯硼鉀lg，乙醇50ml加水至1000ml,振搖使溶解,用前濾過)洗漆3-4次,每次IOml,濾過,用無水乙醇2ml沿濾紙壁洗滌I次，濾過，于120°C烘至恒重，精密稱定，計算，與0.2822相乘，扣除背景干擾值4.56%，即得供試品中含有硝酸鉀的重量。
[0080]每片含火硝以硝酸鉀(KNO3)應不少于100.0mg0[0081]按上述方法測定的膠囊劑每粒膠囊含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于2.25mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于150mg ;顆粒劑每IOg含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg ;丸劑每IOg含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg ； 口服液每IOml含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg。
[0082]以下通過臨床試驗及藥效學試驗證明本發明的有益效果。
[0083]試驗例I本發明藥物臨床試驗
[0084]經郫縣中醫藥研究所自2009以來收集150例酒精性脂肪肝患者口服本發明藥物(實施例1制備的藥物)，一次6片，一日3次，3個月為一療程。
[0085]診斷標準:
[0086]1、西醫診斷標準:參照中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年制定的《酒精性脂肪肝病診斷標準》。
[0087]2、中醫證候診斷標準:遵照中華人民共和國藥品監督管理局(2002年)制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》制定。
[0088]氣滯血瘀證:主癥:脘腹悶脹，脅肋疼痛；次癥:納食減少，肢體倦怠，頭身困重，煩躁易怒，大便搪薄或黏膩不爽；體征:舌紅，苔白膩或黃膩，脈弦或弦滑。
[0089]療效判定標準:遵照中華人民共和國藥品監督管理局(2002年)《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效判定標準判定。
[0090](一)疾病療效判定標準
[0091]1、痊愈:用藥I個療程后，癥狀、體征積分減少≥95% ;TG、ALT、AST、GGT全部恢復正常；B超檢查肝臟回聲恢復正常及肝臟體積回縮正常。
[0092]2、顯效:用藥I個療程后，癥狀、體征積分減少> 70%，；肝功能除GGT仍輕度升高(< 100單位)外，均恢復正常；B超檢查重度變輕度。
[0093]3、有效:用藥I個療程后，癥狀、體征積分減少> 30%;肝功能及血脂有改善出超檢查重度變中度或中度變輕度。
[0094]4、無效:用藥I個療程后，癥狀、體征積分減少< 30% ;肝功能、血脂及B超檢查
無改善。
[0095](二)影像學療效判定標準
[0096]1、痊愈:B超檢查肝臟回聲恢復正常及肝臟體積回縮正常。
[0097]2、顯效:B超檢查重度變輕度。
[0098]3、有效:B超檢查重度變中度或中度變輕度。
[0099]4、無效:B超檢查無改善。
[0100](三)中醫證候療效判定
[0101]根據積分法判定中醫證候療效(采用尼莫地平法):
[0102]
治療前積分一治療后積分
療效指數=-X 100%
治療前積分
[0103]臨床痊愈:η≥95%[0104]顯效:η≥ 70%
[0105]有效:η≥ 30%
[0106]無效:η<30%
[0107]臨床結果見下表:
[0108]酒精性脂肪肝患者服用本發明藥物臨床結果觀察表
[0109]
【權利要求】
1.下述重量配比的原料制備而成的藥物組合物在制備治療脂肪肝的藥物中的用途: 牛膽水150-300份、火硝100-150份、雞內金100-200份、枳殼30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黃連10-40份、白術40-120份、吳茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份。
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于:所述的原料重量配比為:牛膽水173份、火硝115份、雞內金133份、枳殼52份、香附68份、木香34份、延胡索34份、黃連21份、白術68份、吳茱萸27份、高良姜41份、山楂68份、建曲141份、青皮34份。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特征在于:所述的藥物是治療酒精性脂肪肝的藥物。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的用途，其特征在于:它是由牛膽水濃縮的清膏，火硝、雞內金粉末，青皮、木香、白術、枳殼、香附、吳茱萸、高良姜的揮發油及提取揮發油后的水提取物，建曲粉末或水提取物，黃連、延胡索、山楂的水提取物為活性成分加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
5.根據權利要求4所述的用途，其特征在于:所述的是片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑或口服液。
6.根據權利要求5所述的用途，其特征在于:所述的片劑每片含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于1.5mg,每片含火硝以硝酸鉀K NO3不少于100.0mg ;膠囊劑每粒膠囊含牛膽水以膽酸C24H40O5不少于2.25mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于150mg ;顆粒劑每IOg含牛膽水以膽酸C24H40O5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg ；丸劑每IOg含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg，含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg ; 口服液每IOml含牛膽水以膽酸C24H4tlO5不少于9mg,含火硝以硝酸鉀KNO3不少于600mg。
7.根據權利要求1所述的用途，其特征在于:所述的制劑的制備方法包括如下步驟: a、稱取下述重量配比的原料:牛膽水150-300份、火硝100-150份、雞內金100-200份、枳殼30-90份、香附30-100份、木香20-50份、延胡索20-55份、黃連10-40份、白術40-120份、吳茱萸10-45份、高良姜20-80份、山楂40-120份、建曲120-200份、青皮20-60份； b、取雞內金、火硝粉碎成細粉，備用； C、取建曲粉碎或加熱水提取； d、牛膽水加熱至沸，濾過，濾液濃縮，得清膏； e、青皮、木香、白術、枳殼、香附、吳茱萸、高良姜提取揮發油，揮發油用β_環糊精進行包結，包結物干燥，粉碎后備用； f、將e步驟的藥渣與黃連、延胡索、山楂加水煎煮，濾過，濾液濃縮至稠膏，加入牛膽水清膏與b步驟制備的細粉、c步驟的建曲細粉或水提取物，混勻加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
【文檔編號】A61K9/48GK103690862SQ201310731019
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月26日 優先權日:2013年12月26日
【發明者】謝李, 李偉, 張文杰 申請人:四川旭華制藥有限公司