一種高分子植物復合材料及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種高分子植物復合材料，其特征在于由18～25%羥丙甲纖維素，0.1～1.0%卡拉膠，聚乙二醇0.3～0.4‰，0.1～0.5%氯化鉀，0.022～0.025%的十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。本發明無色無味，透明度好，內容物清晰可見，韌性、強度等綜合指標優異，不易破碎；含水量低，非常適合吸濕性強和對水敏感的藥物或功能食品的充填。本發明性質穩定，不易受氧化、還原而變質，貯存期可達到24個月以上，貯存后崩解性能保持穩定，釋藥速度相對較穩定。
【專利說明】一種高分子植物復合材料及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及高分子植物復合材料領域，特別適用于植物空心膠囊。
技術背景
[0002]膠囊劑是藥品最古老的劑型之一,起源于古埃及。維也納的藥劑師de Pauli于1730年在其旅行日記中已提到采用卵形膠囊來掩蓋藥物的不良氣味，以減輕患者的痛苦。100 多年后，藥劑師 Joseph Gerard Auguste Dublanc 和 Francois Achille BarnabeMothes于1843年獲得世界上首個動物明膠膠囊的專利，并不斷改進以適應工業化生產；此后，有很多關于動物明膠空心膠囊的專利誕生。
[0003]1931年，Parke, Davis公司的Arthur Colton成功地設計和制造了動物明膠空心膠囊的生產設備，并生產出世界上第一粒機制空心膠囊。時至今日，空心膠囊生產線僅在Arthur設計的基礎上持續改進，以提高產品質量及生產效率。
[0004]目前，膠囊劑在保健和制藥領域獲得了長足而快速的發展，已成為口服固體制劑 最主要的劑型之一。自1982年到2000年，全球批準的新藥中，硬膠囊劑型呈現上升的趨勢。
[0005]藥用空心膠囊是一種特殊的藥用輔料，它隨著藥品一起進入人體消化系統，最終為人體所吸收，其好壞直接關系到用藥的安全。但是，動物明膠容易受到瘋牛病、口蹄疫等動物傳染病的感染而將其傳染給人類。因此，以豬、牛等動物的皮、骨為原料的明膠的安全性越來越受到人們的質疑。活體豬牛使用抗生素等藥物后在皮、骨中殘留所致，在明膠提制過程又不能破壞除去，導致在明膠中殘留，最后在動物明膠空心膠囊中檢出。由于動物明膠是微生物良好的培養基，其膠囊含有的水分又正是適宜微生物繁殖的最佳濕度條件，因此動物明膠空心膠囊必須加入不同品種的防腐劑或采取滅菌工藝，通常用對人體有害的環氧乙烷滅菌，以使產品達到微生物限度標準的要求。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于提供一種高分子植物復合材料及其制備方法，尤其適用于腸溶膠囊。
[0007]本發明的目的是通過以下措施實現的:
[0008]一種高分子植物復合材料，其特征在于原料包括18~25%羥丙甲纖維素，0.1~
1.0 %卡拉膠，聚乙二醇0.3~0.4%。，0.1~0.5%氯化鉀，適量水為溶劑。
[0009]羥丙甲纖維素(簡稱HPMC)是用植物纖維素(精制棉)原料精制而成的粉末狀的非離子型高分子物質，化學名稱:2_羥丙基醚甲基纖維素。采用的羥丙甲纖維素含甲氧基(-OCH3)應為 28.0 ~30.0%，含羥丙氧基(_0CH2CH0HCH3)應為 7.0 ~12.0%。
[0010]為了提高產品的光潔度、流動性，并同時促進崩解，上述高分子植物復合材料，由18~25%輕丙甲纖維素,0.1~1.0%卡拉膠,聚乙二醇0.3~0.4%。, 0.1~0.5%氯化鉀，
0.022~0.025%的十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。優選地，上述高分子植物復合材料，由19%羥丙甲纖維素、I %卡拉膠、0.4%%。聚乙二醇、0.3%氯化鉀、0.023%十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。
[0011]本發明的配方有效的增強分子間的偶極矩，增強分子間作用，從而提高膠囊的成膜性和可塑性，促進原料溶解成型后凝結的過程，同時降低產品含水量。
[0012]本發明的另一目的在于提供上述高分子植物復合材料的制備方法。
[0013]上述高分子植物復合材料的制備方法，其特征在于先溶解羥丙甲纖維素溶解，在60°C及以下溫度再加入卡拉膠。優選為40~50°C。
[0014]上述高分子植物復合材料的制備方法，羥丙甲纖維素加水溶解，在60°C及以下溫度加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十二烷基硫酸鈉。
[0015]上述高分子植物復合 材料的制備方法，包括以下步驟:羥丙甲纖維素在70~90°C水中溶解2~3小時，在60°C及以下溫度加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十二烷基硫酸鈉，120目過濾，冷卻至58~62°C放置3~5小時制得。
[0016]采用上述高分子植物復合材料制作膠囊的方法，包括以下步驟:羥丙甲纖維素在70~90°C水中溶解2~3小時，在60°C及以下溫度加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十二烷基硫酸鈉，120目過濾，冷卻至58~62°C放置3~5小時，在溫度為45~55°C進行蘸膠，溫度30~35°C、濕度55~65%烘干3~4小時，脫模，切割，套合，制得空心膠囊。
[0017]本發明以水為溶劑，溶液具有表面活性，經溫度調節可依次經歷從溶膠至凝膠的可逆轉變；并提高了膠囊的長期穩定構型，防止膠囊變色發黃，并避免制備過程中泡沫的大量產生，同時提高膠囊原料的溶解性，使分子均勻分布，又提高溶解后的凝結性，使其形成穩定的凝膠構型。
[0018]有益效果
[0019]1、本發明含水量低，一般為5_8%，非常適合吸濕性強和對水敏感的藥物或功能食品的充填。如中藥提取物一般具有較強的吸濕性，易吸收膠囊中的水分，導致膠囊內容物結塊、囊殼變硬、變脆、崩解時限或溶出度不合格等質量問題；而本發明的高分子植物復合材料制作而成的膠殼中含水量低，具有低吸濕性，可以保持內裝藥物干燥、不結塊、不易變質，外觀和溶解速度對囊殼中水分和環境濕度變化不敏感，產品質量較易控制。
[0020]2、本發明化學性質呈惰性，也無氨基結構，不會發生交聯反應，易于崩解溶出，提高生物利用度。無美拉德反應，而導致內容物變質變色和囊殼變脆，無縮合反應與鞣(質)酸發生縮合反應生成不溶于水的鞣酸蛋白，避免內容物崩解或溶出遲緩，甚至不合格。本復合材料生產成型后,更容易脫模,填裝內容物的上機率更高,質量更穩定。本發明性質穩定，不易受氧化、還原而變質，貯存期可達到24個月以上，貯存后崩解性能保持穩定，與出廠時無顯著變化，釋藥速度相對較穩定，個體差異較小。
[0021]3、本發明制得的膠囊厚度為0.1~0.11mm，厚薄均勻，成膜性好。在溶解過程中不吸水膨脹，直接溶解于水。避免了副反應的發生。且溶出速度高，用本發明制得的膠囊可做成達到小腸、末梢小腸、結腸等部位的植物腸溶膠囊靶向制劑。
[0022]4、本發明無色無味，透明度好，內容物清晰可見。囊體韌性、強度等綜合指標優異，不易破碎。低濕度環境中幾乎不脆碎(30% RH，脆碎率=2.1% )，高溫下穩定性好(80°C，囊體變化< 1.0% )。脆碎率小于I %，絕大多數是零，貯存和填充藥物的操作條件比較寬松。[0023]5、目前市場上使用的腸溶膠囊是以涂膜包衣的形式來達到延時崩解的目的，本發明特別適用于腸溶植物膠囊，制得的腸溶植物膠囊是以整體腸溶材料制作而成，克服了涂層包衣不均、崩解時間受限、崩解點不精確而造成成品質量差異等技術難題的成品缺陷，大大提聞了成品的穩定性。
[0024]6、本發明含水量低，且不含氮源，這對微生物來說是十分嚴酷的生存環境，因此具有一定的自凈功能，無需滅菌工序就能保證達到微生物限度標準要求，這就完全避免了防腐劑以及滅菌劑殘留對人體可能產生的危害。
【具體實施方式】
[0025]下面結合實施例，進一步闡述本發明。但本發明并不限于實施例。
[0026]實施例1
[0027]一種高分子植物復合材料，由19%羥丙甲纖維素、1%卡拉膠、0.4%。聚乙二醇、
0.3%氯化鉀、0.023%十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。
[0028]利用高分子植物復合材料制備膠囊的方法:羥丙甲纖維素在80°C水中溶解2小時，在45°C溫度加入1%卡拉膠和0.4%。聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入0.3%氯化鉀和
0.023%十二烷基硫酸鈉，120目過濾，冷卻至60°C放置4小時，在溫度為50°C進行蘸膠，烘干(烘房溫度35°C、濕度60 %、時間3小時)、脫模、切割、套合，制得本發明的空心膠囊樣品
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[0029]實施例2
[0030]一種高分子植物復合材料，由18%羥丙甲纖維素，0.1%卡拉膠，聚乙二醇0.3%。，
0.1 %氯化鉀，0.022%十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。
[0031]利用高分子植物復合材料制備膠囊的方法:羥丙甲纖維素在70°C水中溶解3小時，在50°C加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十二烷基硫酸鈉，120目過濾，冷卻至58V放置5小時，在溫度為45V進行蘸膠、烘干(烘房溫度30°C、濕度55%、時間4小時)、脫模、切割、套合，制得空心膠囊樣品2。
[0032]實施例3
[0033]一種高分子植物復合材料，其特征在于包括25%羥丙甲纖維素，1.0%卡拉膠，聚乙二醇0.4%。，0.5%氯化鉀，0.024%十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。
[0034]利用高分子植物復合材料制備膠囊的方法:羥丙甲纖維素在90°C水中溶解2小時，在40°C加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十二烷基硫酸鈉，120目過濾，冷卻至62 °C放置3小時，在溫度為55 °C進行蘸膠、烘干(烘房溫度35 °C、濕度65 %、時間3小時)、脫模、切割、套合，制得空心膠囊樣品3。實施例1~3的檢測數據
[0035]依據《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XIX C “藥物穩定性試驗指導原貝1J”原料藥部分要求，設計并進行了空心膠囊的穩定性研究試驗，試驗工作包括影響因素試驗、加速試驗和長期穩定性試驗。樣品1、樣品2、樣品3分別為實施例1、實施例2、實施例3所得的膠囊。
[0036]試驗用儀器、設備:
[0037]平式粘度計型號:2mm、生產廠家:上海光學儀器廠
[0038]崩解儀型號:BJ_6、廠家:天津天河醫療儀器有限公司[0039]低溫恒溫恒濕箱型號:SDH_02N(C)、廠家:重慶市永生實驗儀器廠
[0040]藥品強光照射試驗箱型號:SHH-1006D、廠家:重慶市永生實驗儀器廠
[0041]生化培養箱型號:SPX-150B_Z、上海博迅實業有限公司醫療設備廠
[0042]考察項目:
[0043]按照《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C “藥物穩定性試驗指導原則原料藥部分要求等，我們選擇:性狀、松緊度、脆碎度、崩解時限、干燥失重、黏度等項目來考察該品在各種條件下的穩定性，在加速試驗和長期穩定性試驗的6月增加微生物檢查。同時進行塑料袋密封性考察。
[0044]考察方法和結果:
[0045]影響因素試驗考察結果及處方驗證
[0046]高溫加速試驗
[0047]取上述三批樣品(批號:樣品1、樣品2、樣品3)，在溫度40°C ±2°C條件下放置10天，分別于O天、5天、10天各取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢查。具體結果見附表
1、2、3。
[0048]高濕加速試驗
[0049]取上述三批樣品(批號:樣品1、樣品2、樣品3)，在溫度75% ±5%條件下放置10天，分別于O天、5天、10天各取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢查。具體結果見附表
1、2、3。
[0050]光加速試驗
[0051]取上述三批樣品(批號:樣品1、樣品2、樣品3)，置光照箱內，于照度4500LX條件下放置10天，分別于O天、5天、10天各取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢查。具體結果見附表1、2、3。
[0052]低溫加速試驗
[0053]取上述三批樣品(批號:樣品1、樣品2、樣品3)，在溫度低于15°C條件下放置10天，分別于O天、5天、10天各取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢查。具體結果見附表
1、2、3。
[0054]低濕加速試驗
[0055]取上述三批樣品(批號:樣品1、樣品2、樣品3)，在濕度低于35%條件下放置10天，分別于O天、5天、10天各取樣一次，按穩定性重點考察項目進行檢查。具體結果見附表
1、表2、表3。
[0056]表1樣品I影響因素試驗結果
[0057]
【權利要求】
1.一種高分子植物復合材料，其特征在于:原料包括18~25%羥丙甲纖維素，0.1~1.0%卡拉膠，聚乙二醇0.3~0.4%。，0.1~0.5%氯化鉀，適量水為溶劑。
2.如權利要求1所述的高分子植物復合材料，其特征在于:原料由18~25%羥丙甲纖維素，0.1~1.0%卡拉膠，聚乙二醇0.3~(λ 4%o,0.1~0.5%氯化鉀，0.022~0.025%的十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。
3.如權利要求1所述的高分子植物復合材料，其特征在于:原料由19%羥丙甲纖維素、1%卡拉膠、0.4%%。聚乙二醇、0.3%氯化鉀、0.023%十二烷基硫酸鈉，余量為水組成。
4.如權利要求1-3任一所述的高分子植物復合材料的制備方法，其特征在于先溶解羥丙甲纖維素溶解，在60°C及以下溫度再加入卡拉膠。
5.如權利要求4所述的高分子植物復合材料的制備方法，其特征在于先溶解羥丙甲纖維素溶解，在40~50°C及以下溫度再加入卡拉膠。
6.如權利要求4或5所述的高分子植物復合材料的制備方法，其特征在于:羥丙甲纖維素加水溶解，在60°C及以下溫度加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十~烷基硫酸納。
7.如權利要求4 所述的高分子植物復合材料的制備方法，其特征在于:包括以下步驟:羥丙甲纖維素在70~90°C水中溶解2~3小時，在60°C及以下溫度加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十二烷基硫酸鈉，120目過濾，冷卻至58~62°C放置3~5小時制得。
8.采用如權利要求1~3任一所述的高分子植物復合材料制作膠囊的方法，其特征在于:包括以下步驟:羥丙甲纖維素在70~90°C水中溶解2~3小時，在60°C及以下溫度加入卡拉膠和聚乙二醇混合物，攪拌溶解后，加入氯化鉀和十二烷基硫酸鈉，120目過濾，冷卻至58~62°C放置3~5小時，在溫度為45~55°C進行蘸膠，溫度30~35°C、濕度55~65%烘干3~4小時，脫模，切割，套合，制得空心膠囊。
【文檔編號】A61K47/34GK103655514SQ201310730965
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月26日 優先權日:2013年12月26日
【發明者】劉群, 談宗華, 吳統選, 李全忠, 楊月梅, 張聰 申請人:四川天圣藥業有限公司