一種載藥納米纖維膜膽道支架及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種載藥納米纖維膜膽道支架及其制備方法。它從內到外依次包括：管徑方向取向排列的納米纖維內層、無序排列的納米纖維內層、金屬支架和載藥降解纖維外層；所述管徑方向取向排列的納米纖維內層和無序排列的納米纖維內層黏附在一起；所述無序排列的納米纖維內層和載藥降解纖維外層通過金屬支架的網眼黏附在一起，將金屬支架牢固地固定在纖維膜內。其制備方法采用靜電紡絲設備進行靜電紡絲。本發明納米纖維膜膽道支架，相比于微納米球具有更好的結構穩定性。可用于治療腫瘤導致的膽道狹窄，不僅具有機械擴張作用，還具有局部治療作用，將比普通支架或者覆膜支架能更好的解決膽道惡性狹窄問題。此外，本方法還可用于胃腸道、氣管支架。
【專利說明】一種載藥納米纖維膜膽道支架及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種膽道支架及其制備方法，屬于醫用材料【技術領域】。
【背景技術】
[0002]因腫瘤導致的阻塞性黃疸病例逐年增多，而PT⑶(經皮肝穿刺膽道引流)術后黃疸復發的病例仍時有發生。究其原因，主要是因為使用的金屬裸支架植入后在短期內可擴張膽道，形成通暢的通路，但隨著腫瘤的發展，腫瘤組織順著支架向邊緣攀爬和網眼內生長，使膽管出現再狹窄，膽汁引流受阻，致使黃疸再次出現。為了解決膽道支架再狹窄的問題，有報道在金屬支架外應用聚氨基甲酸酯進行覆膜，可阻止腫瘤通過網眼向內部生長，但解決不了腫瘤組織通過攀爬蔓延生長阻塞支架端口。為了防止腫瘤過快生長及膽管再狹窄，開發載藥的覆膜支架，將可能很好的解決膽道狹窄問題。專利200510030443.6公開了一種載藥緩釋微納米球消化道支架，包括:支架、背襯層、載藥微納米球、載藥微納米球儲庫層、保護層。以微納米球為載體，可大大提高載藥量，并有助于提高藥物的溶出速度和透膜吸收。但是仍需要進一步改善。
【發明內容】
[0003]本發明發現，相比于微納米球，由纖維構成的藥物載體具有更好的結構穩定性，用于構建載藥覆膜具有明顯的優勢。由于靜電紡絲技術的發展，各種合成高分子以及天然高分子均能通過靜電紡絲技術制備成納米或微米級纖維，其原理是:溶液在電場力的作用下分化成納米到微米級的纖維，溶劑在到達接收裝置的過程中揮發掉，所得到的纖維在接收裝置表面相互搭接而成多孔材料。由于靜電紡絲所制備的材料是由纖維構成，其表面積大，用于生物材料時，能增大材料與周圍組織或體液的接觸面積，能一定程度加快材料的降解速率。同時，將藥物包載到微納米級的纖維中也能起到對藥物的緩釋作用，此外，靜電紡絲技術僅需要調整接收裝置，就能在平板狀、管狀、近似管狀或者網狀的材料表面形成與材料外形相似的均勻的纖維層，因此用于膽道支架的覆膜改性將具有其顯著的優勢。
[0004]本發明的技術方案是:一種載藥納米纖維膜膽道支架，其特征是，從內到外依次包括:管徑方向取向排列的納米纖維內層、無序排列的納米纖維內層、金屬支架(無覆膜的裸支架)和載藥降解纖維外層；所述管徑方向取向排列的納米纖維內層和無序排列的納米纖維內層黏附在一起；所述無序排列的納米纖維內層和載藥降解纖維外層通過金屬支架的網眼黏附在一起，將金屬支架牢固地固定在纖維膜內，防止支架在安裝和釋放過程中支架和纖維膜的脫離。
[0005]所述管徑方向取向排列的納米纖維內層、無序排列的納米纖維內層和載藥降解纖維外層的厚度比例為1-5:1-5:2-10。
[0006]其中所述金屬支架為市場所售網狀或Z型金屬膽道支架。所述的載藥降解纖維外層，其材料為可降解的高分子生物材料，由纖維材料和改性材料構成，二者的質量比1、9:
1、9，其中纖維材料包括以下材料中的一種或多種:聚己內酯、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯，所述改性材料包括絲素蛋白、纖維蛋白中的一種或多種；所載藥物為:氟尿嘧啶、順鉬、阿霉素等抗癌藥物。所述管徑方向取向排列的納米纖維內層和無序排列的納米纖維內層為高分子生物材料，它包括以下材料中的一種或多種的復合材料:聚己內酯、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯等。
[0007]本發明管徑方向取向排列的納米纖維內層能夠有效減少膽汁流動的摩擦力，增加膽汁流速，從而減少膽汁在支架內膜表面的粘附及結石形成。無序排列的納米纖維內層構成，保證管徑方向取向排列的納米纖維的固定。金屬支架的強力膨脹保障膽道通暢。載藥降解纖維外層的微孔結構利于藥物釋放，藥物通過可降解纖維的降解不斷釋放出來，使周圍的腫瘤處于高濃度藥物環境中，達到抑制腫瘤生長并治療腫瘤的目的。
[0008]制備方法:采用靜電紡絲設備進行靜電紡絲，靜電紡絲設備為生物醫藥專用高壓靜電紡絲機，包括高壓發生器、超低速的收絲器、可水平方向移動的噴頭系統、雙通道計量泵等。具體步驟為:首先將金屬接受棒固定在靜電紡絲設備的收絲器上，并給與一定的轉速，通過靜電紡絲設備的噴頭系統的水平移動制備沿管徑方向取向排列的納米纖維內層，然后停止噴頭系統水平移動制備無序排列的納米纖維內層；將金屬支架套在無序排列的納米纖維內層上，通過同軸共紡方法將可降解高分子溶液和藥物在電場力的作用下在金屬支架表面形成一定厚度的載藥降解纖維外層，并通過纖維間的黏附作用使各層纖維之間粘合在一起。
[0009]具體包括以下步驟:
(1)配制濃度為 3-30wt%的高分子A溶液、濃度為3-30wt%的高分子B溶液和濃度為l-10mg/ml的抗癌藥物C溶液；
(2)將金屬接受棒固定在收絲器上，調整噴頭系統水平移動速度為0.5-2m/s、收絲器轉速為10-300 r/s和接收距離為5-15cm，調整紡絲電壓為9_15kV和高分子溶液A的流速為
0.1-3.0ml/h ；0.5^1.5h后停止噴頭系統水平移動，可得到管徑方向取向排列的納米纖維內層；
(3)停止噴頭系統水平移動，保持接收距離，紡絲電壓和高分子溶液A的流速不變；調整收絲器轉速為10-300 r/s，0.5~1.5h后，關閉電源，停止紡絲，得到無序排列的納米纖維內層；
(4)將金屬支架套在無序排列的納米纖維內層上；
(5)調整收絲器的轉速為10-500r/s和接收距離為5-15cm，調整紡絲電壓為9-15kV，將高分子溶液B和抗癌藥物溶液C進行同軸共紡，溶液流速為0.1-3.0ml/h, 1.0-5.0h后關閉電源，停止紡絲，得到載藥降解纖維外層；
(6)制備完成的覆膜支架，經甲醇溶液處理，常溫真空干燥后，得到成品。
[0010]其中，所述的高分子A，包括以下材料中的一種或多種的復合材料:聚己內酯、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯等；所述高分子B，由纖維材料和改性材料構成，二者的質量比1-99:1-99 (優選比例為1-5:1)，其中纖維材料包括以下材料中的一種或多種:聚己內酯、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯，所述改性材料包括絲素蛋白、纖維蛋白中的一種或多種；所述抗癌藥物C，包括氟尿嘧啶、順鉬、阿霉素等抗癌藥物。
[0011]本發明所提供的納米纖維膜膽道支架，相比于微納米球具有更好的結構穩定性。可用于治療腫瘤導致的膽道狹窄，不僅具有機械擴張作用，還具有局部治療作用，將比普通支架或者覆膜支架能更好的解決膽道惡性狹窄問題。此外，本方法還可用于胃腸道、氣管支架。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0012]附圖1是本發明的結構示意圖。其中，1、管徑方向取向排列的納米纖維內層，2、無序排列的納米纖維內層，3、金屬支架，4、載藥降解纖維外層。
【具體實施方式】
[0013]實施例1
如圖1所示，一種載藥納米纖維膜膽道支架，從內到外依次包括:管徑方向取向排列的納米纖維內層1、無序排列的納米纖維內層2、金屬支架(無覆膜的裸支架)3和載藥降解纖維外層4 ;所述管徑方向取向排列的納米纖維內層I和無序排列的納米纖維內層2黏附在一起；所述無序排列的納米纖維內層2和載藥降解纖維外層4通過金屬支架3的網眼黏附在一起，將金屬支架3牢固地固定在纖維膜內，防止支架在安裝和釋放過程中金屬支架和纖維膜的脫離。 [0014]本實施例所使用高壓靜電紡絲機為深圳市通力微納科技有限公司產TL-03型高壓靜電紡絲機；所用金屬支架為市場所售網狀鈦鎳合金膽道支架，直徑8mm，長度80mm。
[0015]制備方法:
(O沿管徑方向取向排列的納米纖維內層的制備:配制濃度為6%的聚氨酯溶液，溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺以及四氯甲烷的混合溶液(二者的體積比3:7 )，將直徑為8mm金屬接受棒固定在收絲器上，收絲器轉速為30r/s，接收距離為10cm，噴頭系統水平移動速度為lm/s，紡絲電壓為llkV，溶液流速為0.3 mL/h，0.5h后停止；
(2)無序排列的內層納米纖維的制備:停止噴頭系統水平移動，收絲器轉速調整為15r/s，接收距離、紡絲電壓及溶液流速不變，0.5h后停止；
(3)將金屬支架套在一定厚度的無序排列的納米纖維內層上；
(4)載藥納米纖維層的制備:配制聚己內酯和絲素蛋白按質量比1:1混合濃度為8%的溶液，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺以及四氯甲烷的混合溶液(二者的體積比3:7)。配制順鉬濃度為5mg/mL的溶液，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。采用同軸共紡技術，收絲器轉速為15r/s，接收距離為10cm，紡絲電壓為llkV，溶液流速為0.3 mL/h，2h后停止。
[0016](5)覆膜支架的干燥處理:制備完成的覆膜支架，置于90%甲醇溶液中處理lh，常溫真空干燥24h，得到厚度為0.3_，管徑為8_的載藥覆膜支架。
[0017]實施例2
本實施例所使用高壓靜電紡絲機為深圳市通力微納科技有限公司產TL-03型高壓靜電紡絲機；所用金屬支架為市場所售網狀鈦鎳合金膽道支架，直徑8mm，長度80mm。
[0018]制備方法:
(O沿管徑方向取向排列的納米纖維內層的制備:配制濃度為6%的聚氨酯溶液，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺以及四氯甲烷的混合溶液(二者的體積比2:8);將直徑為8mm金屬接受棒固定在收絲器上，收絲器轉速為30r/s，接收距離為10cm，噴頭水平移動速度為lm/s，紡絲電壓為llkV，溶液流速為0.3 mL/h,0.5h后停止；(2)無序排列的內層納米纖維的制備:停止噴頭系統水平移動，轉速調整為15r/s，接收距離、紡絲電壓及溶液流速不變，0.5h后停止；
(3)將金屬支架套在一定厚度的無序排列的納米纖維內層上；
(4)載藥納米纖維層的制備:配制聚己內酯和絲素蛋白按質量比3:2混合濃度為8%的溶液，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺以及四氯甲烷的混合溶液(二者的體積比2:8)。配制順鉬濃度為5mg/mL的溶液，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。采用同軸共紡技術，接收裝置轉速為15r/s，接收距離為10cm，紡絲電壓為llkV，溶液流速為0.3 mL/h，2h后停止；
(5)覆膜支架的干燥處理:制備完成的覆膜支架，置于90%甲醇溶液中處理lh，常溫真空干燥24h，得到厚度為0.3_，管徑為8_的載藥覆膜支架。
[0019]實施例3
本實施例所使用高壓靜電紡絲機為深圳市通力微納科技有限公司產TL-03型高壓靜電紡絲機；所用金屬支架為市場所售網狀鈦鎳合金膽道支架，直徑8_，長度60_。
[0020]制備方法: (I)沿管徑方向取向排列的納米纖維內層的制備:配制濃度為10%的聚乳酸溶液，溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺以及四氯甲烷的混合溶液(二者的體積比2:8);將直徑為8mm的金屬接受棒固定在收絲器上，調整接收裝置轉速為30r/s，接收距離為15cm，噴頭系統水平移動速度為0.5m/s，紡絲電壓為10kV，溶液流速為0.25 mL/h, Ih后停止。
[0021](2)無序排列的內層納米纖維的制備:固定噴頭，轉速調整為15r/s，接收距離、紡絲電壓及溶液流速不變，Ih后停止。
[0022](3)將金屬支架套在一定厚度的無序排列的納米纖維內層上；
(4)載藥納米纖維層的制備:配制聚乳酸和絲素蛋白按質量比4:1混合濃度為10%的溶液，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺以及四氯甲烷的混合溶液(二者的體積比2:8)。配制順鉬濃度為5mg/mL的溶液，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。采用同軸共紡技術，接收裝置轉速為15r/s，接收距離為15cm，紡絲電壓為10kV，溶液流速為0.25 mL/h，3h后停止。
[0023](5)覆膜支架的干燥處理:制備完成的覆膜支架，置于90%甲醇溶液中處理lh，常溫真空干燥24h，得到厚度為0.25mm，管徑為8mm的載藥覆膜支架。
【權利要求】
1.一種載藥納米纖維膜膽道支架，其特征是，從內到外依次包括:管徑方向取向排列的納米纖維內層、無序排列的納米纖維內層、金屬支架和載藥降解纖維外層；所述管徑方向取向排列的納米纖維內層和無序排列的納米纖維內層黏附在一起；所述無序排列的納米纖維內層和載藥降解纖維外層通過金屬支架的網眼黏附在一起，將金屬支架牢固地固定在纖維膜內。
2.如權利要求1所述的載藥納米纖維膜膽道支架，其特征是，所述管徑方向取向排列的納米纖維內層、無序排列的納米纖維內層和載藥降解纖維外層的厚度比例為1-5:1-5:2-10。
3.如權利要求1所述的載藥納米纖維膜膽道支架，其特征是，所述金屬支架為網狀或Z型金屬膽道支架。
4.如權利要求1所述的載藥納米纖維膜膽道支架，其特征是，所述載藥降解纖維外層，其材料為可降解的高分子生物材料；所載藥物為抗癌藥物。
5.如權利要求1所述的載藥納米纖維膜膽道支架，其特征是，所述管徑方向取向排列的納米纖維內層和無序排列的納米纖維內層的材料為高分子生物材料。
6.如權利要求1-5中任意一項所述的載藥納米纖維膜膽道支架的制備方法，其特征是，首先將金屬接受棒固定在靜電紡絲設備的收絲器上，并給與一定的轉速，通過靜電紡絲設備的噴頭系統的水平移動制備沿管徑方向取向排列的納米纖維內層，然后停止噴頭系統水平移動制備無序排列的納米纖維內層；將金屬支架套在無序排列的納米纖維內層上，通過同軸共紡方法將可降解高分子溶液和藥物在電場力的作用下在金屬支架表面形成一定厚度的載藥降解纖維外層，并通過纖維間的黏附作用使各層纖維之間粘合在一起。
7.如權利要求6所述的載藥納米纖維膜膽道支架的制備方法，其特征是， (1)配制濃度為3-30wt%的高分子A溶液、濃度為3-30wt%的高分子B溶液和濃度為l-10mg/ml的抗癌藥物C溶液； (2)將金屬接受棒固定在收絲器上，調整噴頭系統水平移動速度為0.5-2m/s、收絲器轉速為10-300 r/s和接收距離為5-15cm，調整紡絲電壓為9_15kV和高分子溶液A的流速為0.1~3.0ml/h ；0.5~1.5h后停止噴頭系統水平移動，得到管徑方向取向排列的納米纖維內層； (3)停止噴頭系統水平移動，保持接收距離，紡絲電壓和高分子溶液A的流速不變；調整收絲器轉速為10-300 r/s，0.5~1.5h后，關閉電源，停止紡絲，得到無序排列的納米纖維內層； (4)將金屬支架套在無序排列的納米纖維內層上； (5)調整收絲器的轉速為10-500r/s和接收距離為5-15cm，調整紡絲電壓為9-15kV，將高分子溶液B和抗癌藥物溶液C進行同軸共紡，高分子溶液B和抗癌藥物溶液C的流速為0.1~3.0ml/h, 1.0-5.0h后關閉電源，停止紡絲，得到載藥降解纖維外層； (6)制備完成的覆膜支架，經甲醇溶液處理，常溫真空干燥后，得到成品。
8.如權利要求要求7所述的載藥納米纖維膜膽道支架的制備方法，其特征是，所述的高分子A溶液中的溶質為以下材料中的一種或多種的復合材料:聚己內酯、聚乳酸、聚氨酷、聚乙火布。
9.如權利要求要求7所述的載藥納米纖維膜膽道支架的制備方法，其特征是，所述高分子溶液B中的溶質由纖維材料和改性材料構成，二者的質量比廣99:1~99 ;其中纖維材料包括:聚己內酯、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯中的一種或多種，所述改性材料包括絲素蛋白、纖維蛋白中的一種或多種。
10.如權利要求要求7-9中任意一項所述的載藥納米纖維膜膽道支架的制備方法，其特征是，所述抗癌藥物C為氟尿嘧啶、順鉬或者阿霉素。
【文檔編號】A61L31/04GK103655015SQ201310728629
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月26日 優先權日:2013年12月26日
【發明者】張建平, 葉勇, 謝志勇, 張緒平 申請人:張建平