一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑的制作方法
【專利摘要】一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，它涉及一種牙周病的局部給藥緩釋制劑。本發明要解決緩釋制劑在牙周袋附著力較差的問題。本發明的緩釋制劑是由1-5份的抗生素、50-200份的有機溶劑和50-200份的α-氰基丙烯酸酯組成，或由1-5份的抗生素、50-200份的骨架成分、50-200份的有機溶劑和50-200份的α-氰基丙烯酸酯組成。本發明的藥緩釋制劑能在牙周袋內附著牢固，不會隨著口腔的運動而脫落，同時具有良好的緩釋效果，達到長時間均勻給藥的目的，使患者易于應用，療效良好。本發明應用于牙病治療領域。
【專利說明】一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種牙周病的局部給藥緩釋制劑。
【背景技術】
[0002]牙周疾病是常見的口腔疾病，是引起成年人牙齒喪失的主要原因之一，也是危害人類牙齒和全身健康的主要口腔疾病。根據2005年第三次全國口腔健康流行病學調查結果顯示:我國成年人中80%-97%患有不同程度的牙周疾病。
[0003]牙周病的危害不僅僅局限于口腔局部，而是和許多全身性疾病緊密相關，如心血管疾病、糖尿病、不良妊娠、肺部感染、消化道疾病、類風濕性關節炎等。
[0004]牙周病對人體健康危害極大，因此有關牙周病治療的研究不斷深入。但目前在臨床上牙周病依然是極難醫治的疾病。
[0005]局部牙周用藥將藥物制劑直接置于牙周局部，使其在病患部位直接釋藥，不僅可提高局部藥物濃度、減低用藥劑量，而且能避免全身用藥可能引起的肝腎功能損害、過敏反應及菌群失調等不良反應，該方法是目前牙周病治療的主要手段。
[0006]局部給藥主要有普通制劑和緩釋制劑，普通制劑以甲硝唑棒劑(牙康)為代表，該類制劑需頻繁給藥，應用不便。緩釋制劑以米諾環素軟膏注射劑(派力奧)為代表。派力奧為緩釋制劑，7天應用一次，該軟膏封裝于特制注射器內，通過纖細塑料針頭可將軟膏注入牙周袋深部，軟膏遇水后變硬，滯留于牙周袋內而緩慢釋放藥物。該類制劑最大的的缺陷是附著力較差，口腔在說話、飲水、咀嚼中是不斷運動的，這個過程中治療部位的制劑極易脫落。從實際應用看，附著時間不超過幾小時，這意味著藥效也僅能持續幾小時，達不到緩釋制劑應有的長效治療效果。
【發明內容】
[0007]本發明要解決緩釋制劑在牙周袋附著力較差的問題，而提供了一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑。
[0008]本發明的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由1~5份的抗生素、50~200份的有機溶劑和50~200份的α -氰基丙烯酸酯組成。
[0009]本發明的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由1~5份的抗生素、50~200份的骨架成分、50~200份的有機溶劑和50~200份的α -氰基丙烯酸酯組成。
[0010]本發明包含以下有益效果:
[0011]本發明的藥緩釋制劑能在牙周袋內附著牢固，不會隨著口腔的運動而脫落，同時具有良好的緩釋效果，達到長時間均勻給藥的目的，使患者易于應用，療效良好。
[0012]本發明以α-氰基丙烯酸酯為主要基質，α-氰基丙烯酸酯為化學粘合劑，在外科手術中可用于粘合手術切口。該化合物為瞬干膠，遇水后可在幾秒鐘內固化，粘合力極強。同時，在體液環境下，α-氰基丙烯酸酯會逐漸降解消失。醫學上常用α-氰基丙烯酸正丁酯和α -氰基丙烯酸正辛酯等長鏈氰基丙烯酸酯，具有安全性高，反應溫和的特點，因此，本發明也以此類物質為基礎。
[0013]但由于α-氰基丙烯酸酯固化迅速，應用于牙周袋給藥時，會存在給藥時間不夠，堵塞針頭等問題，本發明通過選擇可以與α-氰基丙烯酸酯混溶的有機溶劑，將抗生素先溶于該類有機溶劑中，然后將制備好的抗生素溶液和α -氰基丙烯酸酯按比例混合，從而解決α-氰基丙烯酸酯固化迅速的問題。
[0014]按本發明方法制備的制劑為液體，可以用很細的針頭注射器注入牙周袋中。因含有有機溶劑，α-氰基丙烯酸酯并不會迅速凝固。藥物注射入牙周袋后，隨著有機溶劑的揮發，水分逐漸侵入，α -氰基丙烯酸酯就會逐漸凝固，并將藥物包合，同時將牙齦與牙骨質粘合在一起，阻止外來微生物及食物殘渣進入。α -氰基丙烯酸酯凝固后，在口腔液體環境下，會逐漸緩慢降解，其包含的藥物就會逐漸釋放，從而達到長效治療效果。
[0015]本發明的藥緩釋制劑也可以加入適合的骨架成分，如氣相二氧化硅，納米碳酸鈣等，因為顆粒非常細小，不影響注射給藥。同時改善藥物包合及釋放，改善治療效果。
【具體實施方式】
[0016]【具體實施方式】一:本實施方式的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由1~5份的抗生素、50~200份的有機溶劑和50~200份的α -氰基丙烯酸酯組成。
[0017]本實施方式的藥緩釋制劑能在牙周袋內附著牢固，不會隨著口腔的運動而脫落，同時具有良好的緩釋效果，達到長時間均勻給藥的目的，使患者易于應用，療效良好。
[0018]本實施方式以α-氰基丙烯酸酯為主要基質，α-氰基丙烯酸酯為化學粘合劑，在外科手術中可用于粘合手術 切口。該化合物為瞬干膠，遇水后可在幾秒鐘內固化，粘合力極強。同時，在體液環境下，α-氰基丙烯酸酯會逐漸降解消失。醫學上常用α-氰基丙烯酸正丁酯和α -氰基丙烯酸正辛酯等長鏈氰基丙烯酸酯，具有安全性高，反應溫和的特點，因此，本實施方式也以此類物質為基礎進行應用。
[0019]但由于α-氰基丙烯酸酯固化迅速，應用于牙周袋給藥時，會存在給藥時間不夠，堵塞針頭等問題，本實施方式通過選擇可以與α-氰基丙烯酸酯混溶的有機溶劑，將抗生素先溶于該類有機溶劑中，然后將制備好的抗生素溶液和α-氰基丙烯酸酯按比例混合，從而解決α-氰基丙烯酸酯固化迅速的問題。
[0020]按本實施方式方法制備的制劑為液體，可以用很細的針頭注射器注入牙周袋中。因含有有機溶劑，α-氰基丙烯酸酯并不會迅速凝固。藥物注射入牙周袋后，隨著有機溶劑的揮發，水分逐漸侵入，α -氰基丙烯酸酯就會逐漸凝固，并將藥物包合，同時將牙齦與牙骨質粘合在一起，阻止外來微生物及食物殘渣進入。α -氰基丙烯酸酯凝固后，在口腔液體環境下，會逐漸緩慢降解，其包含的藥物就會逐漸釋放，從而達到長效治療效果。
[0021]【具體實施方式】二:本實施方式與【具體實施方式】一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由1~4份的抗生素、50~150份的有機溶劑和50~150份的α-氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】一相同。
[0022]【具體實施方式】三:本實施方式與【具體實施方式】一或二不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由1~3份的抗生素、50~120份的有機溶劑和50~120份的α-氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】一或二相同。
[0023]【具體實施方式】四:本實施方式與【具體實施方式】一至三之一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由2~4份的抗生素、80~200份的有機溶劑和80~200份的α-氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】一至三之一相同。
[0024]【具體實施方式】五:本實施方式與【具體實施方式】一至四之一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由2~4份的抗生素、100~200份的有機溶劑和100~200份的α-氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】一至四之一相同。
[0025]【具體實施方式】六:本實施方式與【具體實施方式】一至五之一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由2~4份的抗生素、150~200份的有機溶劑和150~200份的α-氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】一至五之一相同。
[0026]【具體實施方式】七:本實施方式與【具體實施方式】一至六之一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由3份的抗生素、120份的有機溶劑和120份的α -氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】一至六之一相同。
[0027]【具體實施方式】八:本實施方式與【具體實施方式】一至七之一不同的是:所述的抗生素為米諾環素、奧硝唑、氧氟沙星中的一種或幾種按等比例混合。其它與【具體實施方式】一至七之一相同。
[0028]【具體實施方式】九:本實施方式與【具體實施方式】一至八之一不同的是:所述的有機溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮或丁酮。其它與【具體實施方式】一至八之一相同。
[0029]【具體實施方式】十:本實施方式與【具體實施方式】一至九之一不同的是:所述的α-氰基丙烯酸酯為α-氰基丙烯酸正丁酯、α -氰基丙烯酸正辛酯或α _氰基丙烯酸異辛酯。其它與【具體實施方式】一至九之一相同。
[0030]【具體實施方式】十一:本實施方式的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由1~5份的抗生素、50~200份的骨架成分、50~200份的有機溶劑和50~200份的
α-氰基丙烯酸酯組成。
[0031]本實施方式的藥緩釋制劑能在牙周袋內附著牢固，不會隨著口腔的運動而脫落，同時具有良好的緩釋效果，達到長時間均勻給藥的目的，使患者易于應用，療效良好。
[0032]本實施方式以α-氰基丙烯酸酯為主要基質，α-氰基丙烯酸酯為化學粘合劑，在外科手術中可用于粘合手術切口。該化合物為瞬干膠，遇水后可在幾秒鐘內固化，粘合力極強。同時，在體液環境下，α-氰基丙烯酸酯會逐漸降解消失。醫學上常用α-氰基丙烯酸正丁酯和α -氰基丙烯酸正辛酯等長鏈氰基丙烯酸酯，具有安全性高，反應溫和的特點，因此，本實施方式也以此類物質為基礎進行應用。
[0033]但由于α-氰基丙烯酸酯固化迅速，應用于牙周袋給藥時，會存在給藥時間不夠，堵塞針頭等問題，本實施方式通過選擇可以與α-氰基丙烯酸酯混溶的有機溶劑，將抗生素先溶于該類有機溶劑中，然后將制備好的抗生素溶液和α-氰基丙烯酸酯按比例混合，從而解決α-氰基丙烯酸酯固化迅速的問題。
[0034]按本實施方式方法制備的制劑為液體，可以用很細的針頭注射器注入牙周袋中。因含有有機溶劑，α-氰基丙烯酸酯并不會迅速凝固。藥物注射入牙周袋后，隨著有機溶劑的揮發，水分逐漸侵入，α -氰基丙烯酸酯就會逐漸凝固，并將藥物包合，同時將牙齦與牙骨質粘合在一起，阻止外來微生物及食物殘渣進入。α -氰基丙烯酸酯凝固后，在口腔液體環境下，會逐漸緩慢降解，其包含的藥物就會逐漸釋放，從而達到長效治療效果。
[0035]【具體實施方式】十二:本實施方式與【具體實施方式】十一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由1~3份的抗生素、50~150份的骨架成分、50~150份的有機溶劑和50~150份的α -氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】十一相同。
[0036]【具體實施方式】十三:本實施方式與【具體實施方式】十一或十二不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由1~2份的抗生素、50~120份的骨架成分、50~120份的有機溶劑和50~120份的α -氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】十一或十二相同。
[0037]【具體實施方式】十四:本實施方式與【具體實施方式】十一至十三之一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由2~4份的抗生素、80~150份的骨架成分、80~150份的有機溶劑和80~150份的α -氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】十一至十三之一相同。
[0038]【具體實施方式】十五:本實施方式與【具體實施方式】十一至十四之一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由2~3份的抗生素、100~120份的骨架成分、100~120份的有機溶劑和100~120份的α -氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】十一至十四之一相同。
[0039]【具體實施方式】十六:本實施方式與【具體實施方式】i 至十五之一不同的是:所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，是由3份的抗生素、110份的骨架成分、110份的有機溶劑和110份的α-氰基丙烯酸酯組成。其它與【具體實施方式】十一至十五之一相同。
[0040]【具體實施方式】十七:本實施方式與【具體實施方式】十一至十六之一不同的是:所述的α-氰基丙烯酸酯為α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯或α _氰基丙烯酸異辛酯。其它與【具體實施方式】十一至十六之一相同。
[0041]【具體實施方式】十 八:本實施方式與【具體實施方式】十一至十七之一不同的是:所述的抗生素為米諾環素、奧硝唑、氧氟沙星中的一種或幾種按等比例混合。其它與具體實施方Si 至十七之一相同。
[0042]【具體實施方式】十九:本實施方式與【具體實施方式】十一至十八之一不同的是:所述的骨架成分為氣相二氧化硅、納米碳酸鈣、納米氧化鋅或納米氧化鎂。其它與【具體實施方式】i 至十八之一相同。
[0043]本實施方式所述的氣相二氧化硅的粒徑為10_20nm，納米碳酸鈣的粒徑為50_100nm。
[0044]【具體實施方式】二十:本實施方式與【具體實施方式】十一至十九之一不同的是:所述的有機溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮或丁酮。其它與【具體實施方式】十一至十九之一相同。
[0045]通過以下實施例驗證本發明的有益效果:
[0046]實施例1
[0047]本實施例的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由1份的米諾環素、20份的乙酸乙酯和20份的α -氰基丙烯酸正丁酯組成。
[0048]制備方法為:先將1份的米諾環素溶于20份的乙酸乙酯，混合均勻后，加入20份的α -氰基丙烯酸正丁酯混合后，即得用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑。
[0049]本實施例制得的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，
[0050]使用實施例1的治療牙周炎的藥物進行如下動物實驗:[0051]1、分組:取金黃地鼠40只，雌雄各半，隨機分為4組，每組10只。設為正常組:正常飲食飼養；模型組:建立牙周炎動物模型；實驗組(藥物治療):建立牙周炎動物模型，同時給予實施例1的治療牙周炎的藥物治療。米諾環素軟膏注射劑(派力奧)組:建立牙周炎動物模型，同時給米諾環素軟膏注射劑(派力奧)治療。
[0052]2、牙周炎動物模型的建立:
[0053]選用30只4周齡的金黃地鼠，體重約90g ;正常飼養一周，觀察無異常。在3%戊巴比妥鈉注射液腹腔注射(2.5~3ml/kg)全身麻醉下，用縫合絲線在左下第一磨牙和右上第一磨牙進行環牙頸部結扎，結扎后喂高糖糊劑(按重量百分比由28%的淀粉、28%的全脂奶粉、22.4%的蔗糖，5.6%的大豆蛋白胨、6%的面粉、4%的酵母、3%的苜蓿粉、1%的骨粉和2%的食鹽組成)，并從結扎后1周開始，隔日口腔接種致病菌1次，致病菌為牙齦卟啉單胞菌、粘性放線菌和具核梭形桿菌按菌液濃度比2:1:1組成的混合菌液，每只鼠每天接種0.lmL,共接種3次，再高糖糊劑飼養1周后，第4周處死，處死前后觀察牙周的各項指數。
[0054]3、實驗組給藥方法:從接種致病菌次日起，用平頭針注射器注射實施例1治療牙周炎的藥物于牙周袋中，每周1次，注滿至溢出。
[0055]4、觀察指標:
[0056]齦出血指數:金黃地鼠處死前，用探針輕探選用牙的牙周袋或齦溝10秒鐘，不出血為0,出血為1。
[0057]菌斑指數:金黃地鼠處死前，用小棉粒蘸菌斑染色劑(2%堿性品紅)涂于選用牙上30秒后，自來水沖洗10秒，觀察牙面上紫紅色的面積和深淺情況，近齦緣區無菌斑為0，近銀緣區牙面有薄菌斑為1，銀緣或鄰面有菌斑為2,銀溝和/或銀緣及鄰近面有大量菌斑為3。
[0058]探診深度:金黃地鼠處死后，用細探針探選用牙牙周袋，每牙選近中頰、頰側、遠中頰3個點測量，取均值。`
[0059]組織學觀察:隨機抽取正常組4只，牙周炎組、實驗組各8只(雌雄各半)金黃地鼠，處死后取下頭顱，去除毛皮及多余的軟硬組織，只留下選用牙及周圍少量的軟硬組織，浸于10%福爾馬林液中固定，脫鈣、切片、HE染色，光鏡下觀察組織病理學變化。
[0060]5、統計學處理:各組數據經統計學處理，t檢驗。
[0061]6、結果:
[0062]各組金黃地鼠的齦出血指數、菌斑指數和探診深度見表1。
[0063]表1各組金黃地鼠的出血指數、菌斑指數和探針深度實驗結果
【權利要求】
1.一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由1~5份的抗生素、50~200份的有機溶劑和50~200份的α -氰基丙烯酸酯組成。
2.根據權利要求1所述的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由2~4份的抗生素、80~150份的有機溶劑和80~150份的α -氰基丙烯酸酯組成。
3.根據權利要求1或2所述的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的抗生素為米諾環素、奧硝唑、氧氟沙星中的一種或幾種按等比例混合。
4.根據權利要求1或2所述的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的有機溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮或丁酮。
5.根據權利要求1或2所述的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的α_氰基丙烯酸酯為α_氰基丙烯酸正丁酯、α_氰基丙烯酸正辛酯或α _氰基丙烯酸異辛酯。
6.一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑是由1~5份的抗生素、50~200份的骨架成分、50~200份的有機溶劑和50~200份的α -氰基丙烯酸酯組成。
7.根據權利要求6所述的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的α-氰基丙烯酸酯為α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯或α _氰基丙烯酸異辛酯。
8.根據權利要求6所述的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的抗生素為米諾環素、奧硝唑、氧氟沙星中的一種或幾種按等比例混合。
9.根據權利要求6所述的一種用`于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的骨架成分為氣相二氧化硅、納米碳酸鈣、納米氧化鋅或納米氧化鎂。
10.根據權利要求6所述的一種用于治療牙周病的局部給藥緩釋制劑，其特征在于所述的有機溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮或丁酮。
【文檔編號】A61P1/02GK103623414SQ201310726494
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月25日 優先權日:2013年12月25日
【發明者】劉玠, 劉秋麗, 趙魯元, 陳玉, 顏莉, 解黎雯, 李殿明, 崔仁海, 王英新 申請人:哈藥集團中藥二廠