一種治療痛風的新型藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，涉及一種治療痛風的新型藥物組合物，是以非布司他和雙醋瑞因為活性成分，配以藥學上可接受的藥用載體，采用現有制備工藝制備而成。本發(fā)明的藥物組合物具有協(xié)同作用，既方便病人給藥，又能從源頭上減少尿酸的形成，同時能防止前期尿酸沉積導致痛風發(fā)作給患者帶來的痛苦。
【專利說明】一種治療痛風的新型藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體地，涉及一種治療痛風的新型藥物組合物，該組合物包含一種黃嘌呤氧化酶(X0)抑制劑非布司他和一種骨關節(jié)炎IL-1抑制劑雙醋瑞因。
【背景技術】
[0002]痛風(metabolic arthritis)是一種因嘌呤代謝障礙,使尿酸累積而引起的疾病，屬于關節(jié)炎的一種，又稱代謝性關節(jié)炎。由于尿酸在人體血液中濃度過高，在軟組織如關節(jié)膜或肌腱里形成針狀結晶，導致身體免疫系統(tǒng)過度反應(敏感)而造成痛苦的炎癥。
[0003]痛風的發(fā)病與生活水平密切相關，以往我國人民生活水平較低，飲食中的動物性食品較少，因而痛風的患病率較低，一直被認為是一種少見病，以前被稱為“帝王病”。據2004年中國疾病與健康調查中心的分析報告表明，由于現代生活水平的提高，人們過多的攝入富含嘌呤的肉食、酒類等食物，今日的痛風已不再是帝王們的專利了。據統(tǒng)計，目前我國高尿酸血癥患者人數已達1.2億，其中痛風患者超過7500萬人，而且正以每年9.7%的年增長率迅速增加。痛風已經成為我國次于糖尿病的第二大代謝類疾病，肆意吞噬著人們的健康。
[0004]在痛風的控制過程 中，需要多類藥物的配合使用，鑒于痛風的發(fā)病機制，目前對痛風的主流藥物以抑制尿酸合成和抗炎為主。
[0005]目前抑制尿酸合成藥，主流藥物有非布司他、別嘌呤醇、別嘌呤二醇醇等，作用機理是抑制黃嘌呤氧化酶的活性，使次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸受阻。其中日本帝人制藥公司的非布司他片劑(商品名:UL0RIC)于2009年2月13日獲FDA批準在美國上市，是40年來首個獲準治療伴有高尿酸血癥痛風患者的新藥，療效優(yōu)于別嘌醇，不良反應相對較輕。非布司他目前在國內為3.1類新藥，國內企業(yè)的研究階段多為臨床前后。
[0006]而目前主要的抗炎藥物中，從源頭抑制炎癥的發(fā)生從而改善病情藥物的主要是IL-1抑制劑，其主流藥物有:雙醋瑞因等，作用機理是從軟骨降解反應的源頭來抑制IL-1誘導的炎癥級聯反應，從而阻止軟骨被破壞，同時具有促進軟骨合成及修復作用。
[0007]基于上述兩種藥物的作用機制，在大量臨床調研及動物模型試驗的基礎上，為方便病人服用，發(fā)揮藥物協(xié)同作用，本發(fā)明中將非布司他和雙醋瑞因聯合使用，制備成組合物，既能從源頭上減少尿酸的形成，又能防止前期尿酸沉積導致痛風發(fā)作給患者帶來的痛苦。
【發(fā)明內容】
[0008]本發(fā)明的目的是提供一種含有非布司他和雙醋瑞因以協(xié)同比率存在的藥物組合物，用于治療痛風。
[0009]本發(fā)明在大量臨床調研的基礎上，通過動物模型實驗，驚奇地發(fā)現:非布司他與雙醋瑞因以1:0.2~5的比例組成藥物組合物具有意想不到的協(xié)同作用，這樣使其組合物制成的制劑給藥后生物利用度高，使兩者能有效地發(fā)揮治療作用。[0010]下面的藥理實驗研究表明:非布司他和雙醋瑞因的組合物在降低血清中尿酸濃度及治療痛風性關節(jié)炎方面具有協(xié)同作用。
[0011]1實驗材料
[0012]1.1藥品及試劑
[0013]非布司他，白色粉末，湖北華世通生物醫(yī)藥科技有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液，供動物灌胃給藥用。
[0014]雙醋瑞因，黃色或黃棕色粉末，中美華世通生物醫(yī)藥科技(武漢)有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉配置成所需濃度的混懸藥液，供動物灌胃給藥用。
[0015]I.2 動物
[0016]昆明種小鼠，軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心提供。
[0017]1.3儀器及耗材
[0018]LD-6M立式低速大容量冷凍離心機，四川蜀科儀器有限公司生產；
[0019]722光柵分光光度計，上海天翔光學儀器有限公司生產；
[0020]K608-100尿酸檢 測分析試劑盒，艾美捷科技有限公司生產。
[0021]2方法與結果
[0022]2.1取昆明種小鼠160只，體重為160~180g，隨機分成5組，每組10只。分別為空白對照組、模型對照組、非布司他低劑量組、非布司他中劑量1組、非布司他中劑量2組、非布司他高劑量組、雙醋瑞因低劑量組、雙醋瑞因中劑量1組、雙醋瑞因中劑量2組、雙醋瑞因高劑量組、非布司他與雙醋瑞因組合物低劑量組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量1組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量2組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量3組、非布司他與雙醋瑞因組合物中劑量4組、非布司他與雙醋瑞因組合物高劑量組。
[0023]2.2分別給各組小鼠灌胃給藥，非布司他4個劑量組的小鼠分別灌胃給藥相應劑量的非布司他，雙醋瑞因4個劑量組小鼠分別灌胃給藥相應劑量的雙醋瑞因，非布司他和雙醋瑞因組合物6個劑量組的小鼠分別同時給藥相應劑量的非布司他和雙醋瑞因制成的組合物。空白對照組和模型對照組小鼠分別給予等容積的生理鹽水。每日1次，連續(xù)7天。
[0024]2.3第7天，在末次給藥前1小時，取各組小鼠左后足踝關節(jié)處用記號筆作一清晰橫線，用足趾容積測量儀測量大鼠足趾容積。除空白對照組外，其余各組給予氧嗪酸鉀鹽300mg/kg鼠腹腔注射。
[0025]2.41小時后各組灌胃給藥，并進行無菌操作，除對照組外，給各組小鼠左后足趾分別注射10%微晶型尿酸鈉混懸液0.lmL (磷酸鹽緩沖液配制)，在注射后第lh、第2h、第3h、第4h、第5h測定大鼠足趾容積，并計算足腫脹度。同時在末次給藥后lh時，將各組小鼠，在鼠尾取血測定血尿酸。
[0026]2.5足腫脹度及尿酸水平測定
[0027]足腫脹度=腫脹后各時間點足容積-腫脹前足容積
[0028]將取得的小鼠血液，離心，制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平
【權利要求】
1.一種治療痛風的新型藥物組合物，包括在藥學上可接受的藥用載體中配制的治療有效量的非布司他和雙醋瑞因。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述非布司他和雙醋瑞因的重量份數比是1:0.2~1:5，優(yōu)選為1:0.5~1:1.5。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物還包括其他藥學上可接受的載體添加劑，具體的是選自藥學上可接受的溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、pH值調節(jié)劑、緩沖齊?、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。
4.根據權利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物可以制備成固體制劑或液體制劑。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體制劑為藥學上常見的制劑形式，包括但不限于片劑，顆粒劑，膠囊劑。
6.根據權利要求4所述的藥 物組合物，其特征在于，所述液體制劑為藥學上常見的制劑形式，包括但不限于注射劑，糖漿劑，乳劑，混懸劑。
7.權利要求1-4所述的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關的各種病癥的藥物中的應用。
8.如權利要求6所述的應用，其中所述的高尿酸血癥包括原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥。
9.如權利要求6所述的應用，其中所述的各種病癥包括急性和慢性痛風，痛風性關節(jié)炎、痛風性腎病及腎結石。
【文檔編號】A61K31/222GK103638020SQ201310710777
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權日:2013年12月20日
【發(fā)明者】劉大鵬, 劉欣, 張發(fā)明, 崔健, 錢麗娜 申請人:中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司