辛伐他汀的新用途
【專利摘要】本發明公開了辛伐他汀的新用途。本發明所公開的辛伐他汀的新用途如下：A、辛伐他汀在制備抑制細胞中YAP活性的產品（如試劑）中的應用。B、辛伐他汀在制備降低細胞中RHAMM表達水平的產品（如試劑）中的應用。C、辛伐他汀在制備抑制腫瘤細胞遷移和/或浸潤產品（如試劑）中的應用。
【專利說明】辛伐他汀的新用途
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及辛伐他汀的新用途。
【背景技術】
[0002]乳腺癌(breast cancer)是發達國家和發展中國家女性最常見的腫瘤。全球每年有120萬婦女患乳腺癌，50萬婦女死于乳腺癌。歐美發達國家，每8-9人中就有I人患有乳腺癌。在發展中國家，由于壽命延長、城鎮化以及采取西方生活方式，乳腺癌的發病率急劇升高。在我國，北京、上海、天津、廣州、深圳等大城市的統計顯示乳腺癌同樣是我國女性最常見的惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢。數據表明:我國女性乳腺癌發病率逐年上升，目前已經從五年前的十萬分之十七增加到去年的十萬分之五十二，上升超過三倍；死亡率增長了 38.91%。其中發病率最高的是北京、上海、廣州、深圳等經濟發達的大城市，生活水平的高低與發病率的高低成正比。目前治療乳腺癌尤其是晚期乳腺癌采用的傳統的手術、放療和化療療效有限，乳腺癌仍高居女性癌癥殺手的榜首。其預后同疾病范圍是否已有轉移密切相關，尤其局部晚期病變的患者大多已出現遠處器官的轉移，5年生存率僅為10~30%。因此，揭示乳腺癌進展及癌轉移的分子機制，可為研發更有效的臨床預后、療效等的生物標志物(biomarkers)及分子祀向藥物奠定理論基礎,具有極重要的臨床意義。
[0003]針對乳腺癌進展及癌轉移(progression and metastasis)的分子機制的研究愈來愈成為國內外研究的熱點。乳腺癌進展及癌轉移涉及癌細胞的能動性(motile)表征，而癌細胞的積極的遷移(migration)運動是其進一步侵襲(invasion)周圍組織及轉移(metastasis)至淋巴組織及遠處其他器官的前提，這一系列復雜過程受多種因子影響，包括多種生長因子(growth factors)、細胞因子(cytokines)、趨化因子(chemokines)以及腫瘤微環境的細胞外基質(extra`cellular matrix, ECM)等。細胞外基質成分之一的透明質酸(HyalUronan，HA)是含有葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基葡萄糖的陰離子聚合體，與腫瘤侵襲與轉移密切相關。而結合透明質酸并介導細胞運動的透明質酸介導的運動受體(Receptorfor hyaluronan-mediated motility,RHAMM)可結合有絲分裂紡錘體而促進細胞分裂間期微管的不穩定性及紡錘體的完整性。獨特的是，RHAMM有可通過非經典的途徑被輸出到細胞膜表面與⑶44相互作用，從而促進⑶44-介導的通過結合并激活ERK1，2，進而激活細胞能動性相關基因的表達。
[0004]Hippo信號通路及其下游的效應器Yes相關蛋白(Yes-associated protein, YAP)從果蠅至哺乳動物高度保守，在調控器官大小、組織再生及干細胞自我更新等方面發揮決定作用。YAP能夠進入細胞核，與核內的轉錄因子相互結合，啟動下游靶基因的轉錄。Hippo信號通路一旦被激活，上游激酶磷酸化YAP，被磷酸化的YAP能夠與細胞骨架蛋白14-3-3相互作用，停留在胞質內，不能進入細胞核激活基因轉錄。TEAD是細胞核內與YAP結合最主要的轉錄因子，YAP與TEAD結合后，依賴TEAD中DNA結合功能域，啟動下游基因轉錄。
[0005]辛伐他汀(simvastatin)(結構式如式I)是甲輕戍酸通路(Mevalonate pathway)中限速酶 HMG-CoA 還原酶(3-hydroxy-methylglutaryl CoA reductase, HMGCR)的特異性抑制劑，一直被用來治療高膽固醇血癥及預防心血管疾病。他汀類藥物對HMGCR的抑制，可阻礙mevalonate pathway,從而減少Mevalonate及下游產物類異戍二烯(Isoprenoids)的生成，進而影響多種重要的細胞功能，包括重要信號蛋白(如RhoA、Ras、Rac、Rap、Rab等G-protein 家族成員)的翻譯后修飾(包括 geranylgeranylation/farnesylation)、信號傳
導、膽固醇合成、細胞膜的完整性、以及細胞周期的調控。
[0006]
【權利要求】
1.辛伐他汀在制備抑制細胞中YAP活性的產品中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于:所述抑制細胞中YAP活性為提高細胞中YAP的磷酸化水平和促進YAP的出核。
3.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于:所述抑制細胞中YAP活性促進細胞中YAP的出核。
4.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于:所述抑制細胞中YAP活性為提高細胞中YAP的磷酸化水平。
5.辛伐他汀在制備降低細胞中RHAMM表達水平的產品中的應用。
6.根據權利要求1-5中任一所述的應用，其特征在于:所述細胞為腫瘤細胞。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于:所述腫瘤細胞為乳腺癌細胞。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于:所述乳腺癌細胞為三陰性乳腺癌細胞。
9.辛伐他汀在制備抑制腫瘤細胞遷移和/或浸潤產品中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于:所述腫瘤細胞為乳腺癌細胞；進一步所述乳腺癌細胞具體為三陰性乳 腺癌細胞。
【文檔編號】A61K31/366GK103705505SQ201310703878
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月19日 優先權日:2013年12月19日
【發明者】黃來強, 王中原, 吳彥萍, 張揚清, 王海峰 申請人:清華大學深圳研究生院