注射用氟氯西林鈉阿莫西林鈉的制作方法
【專利摘要】本發明涉及注射用氟氯西林鈉阿莫西林鈉。具體地說，本發明涉及一種藥物組合物，其中包括氟氯西林鈉、阿莫西林鈉。本發明藥物組合物中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1：(0.5～1.5)。本發明組合物具有良好的性能。
【專利說明】注射用氟氯西林鈉阿莫西林鈉
【技術領域】
[0001]本發明屬醫藥【技術領域】，涉及一種復方抗生素，特別是涉及一種由氟氯西林鈉和阿莫西林鈉組成的復方抗生素藥物。本發明還涉及氟氯西林鈉阿莫西林鈉粉針劑藥物組合物及其制備方法，進一步涉及其在制備治療感染例如盆腔感染的藥物中的新應用。
【背景技術】
[0002]市售氟氯西林鈉阿莫西林鈉每支含氟氯西林鈉與阿莫西林鈉分別以氟氯西林與阿莫西林計標示量之比通常為1:1，通常每瓶含氟氯西林與阿莫西林分別為250mg或者500mg，靜脈注射使用時應采用0.9%氯化鈉注射液稀釋，并在4小時內用完。臨床上適用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、口腔及耳鼻喉感染等。此外，典型的盆腔炎多發生于女性，近年來發生率居高不下且有增高趨勢。其主要高危因素包括:宮腔內手術操作后感染；下生殖道感染，主要是下生殖道的性傳播疾病；臨床器官炎癥直接蔓延。引起發病的常見病原體有:需氧菌、厭氧菌、性傳播病原體、病毒感染等。臨床上由于起病急、病情重，常來不及等待培養結果而需積極治療，經典方法為聯合用藥，以青霉素聯合甲硝唑最為常用，雖然有效，但不理想。同時由于癥狀緩解不徹底，患者對治療的依從性差，造成疾病容易轉為慢性或者反復發作。因此希望尋找更為有效的藥物。
[0003]阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，屬氨基青霉素類，對革蘭氏陰性和陽性菌均有殺菌作用，其特點是廣譜、不耐青霉素酶。氟氯西林為半合成的異惡唑類青霉素，其特點是不易被青霉素酶所破壞，對產青霉素酶的耐藥金黃色葡萄球菌有殺菌作用，主要用于耐青霉素葡萄球菌感染，但革蘭氏陰性菌對氟氯西林耐藥。兩者的抗菌作用機制與青霉素相同，均是通過與細菌青霉素結合蛋白(PBPs)結合，干擾細菌細胞壁的合成而起抗菌作用。
[0004]阿莫西林鈉和氟氯西林鈉聯合后，可起到對葡萄球菌產酶菌株和某些革蘭氏陰性菌敏感菌株的抗菌作用。
[0005]根據文獻資料:靜脈注射氟氯西林500mg后，絕對表觀分布容積為16.792L,血清蛋白結合率為92-94%，消除半衰期為0.75-1.5小時。藥物僅部分在肝內代謝，大部分(50-65%)以原形經腎隨尿液排泄，血透析不能清除氟氯西林。靜脈注射0.5g阿莫西林后，I分鐘的血藥濃度為83-112mg/L，消除半衰期約為1.08小時。血清蛋白結合率為17%，給藥后6小時內尿中排出量為給藥量的45%-68%，部分藥物經膽汁排泄。
[0006]阿莫西林鈉 氟氯西林鈉復方制劑目前國內已有銷售，均為無菌粉末直接分裝制得，其存在一個共同的缺陷就是制劑穩定差，由于原料性質所致，長期放置遇光、熱等條件雜質逐漸增大，導致不穩定；具體表現在有關物質也就是雜質增大，含量降低，不能滿足有效期的質量要求。
[0007]專利文獻已經披露了阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物制劑制備，例如CN1939266A、CN100346787C、CN101015528A 等，其中專利文獻 CN101474176A 披露了一種氟氯西林鈉阿莫西林鈉藥物組合物，包括阿莫西林鈉和氟氯西林鈉，二者重量分數比為5-1:1-10，在無菌條件下直接分裝制得。該方法只是簡單的將二者混合分裝，并沒有對活性成分阿莫西林鈉和氟氯西林鈉進行相應的保護，導致產品長期存儲的穩定性差，嚴重影響了臨床療效。
[0008]因此，本領域需要有新的方法以提供一種良好的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物特別是其注射用粉針劑。
【發明內容】
[0009]本發明目的在于提供一種新的方法以為臨床提供一種良好的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物特別是其注射用粉針劑。本發明人經過長期艱苦地研究，出人意料地發現，具有本發明組方的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物特別是其注射用粉針劑，具有諸多本領域技術人員期待的良好性質并可克服諸多現有技術的缺陷。本發明因此而得以完成。
[0010]在本發明中，提供了注射用氟氯西林鈉阿莫西林鈉，其亦可稱為注射用阿莫西林鈉氟氯西林鈉，或者氟氯西林鈉阿莫西林鈉粉針劑或者阿莫西林鈉氟氯西林鈉粉針劑，其是以氟氯西林的鈉鹽以及阿莫西林的鈉鹽投料的，但是在任何情況下，確定二者的量或者相對量或者相對比例時，均以其有效酸即氟氯西林和阿莫西林二者計算，而不以它們的鈉鹽量計算。
[0011]本發明第一方面提供了一種藥物組合物，其中包括氟氯西林鈉、阿莫西林鈉。
[0012]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1:(0.5~1.5)。
[0013]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1:(0.8~1.2)。
[0014]根據本發明第一方`面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1:(0.9~1.1)。
[0015]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為約1:1。
[0016]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中還包括氯化鈉。
[0017]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.01~0.5倍。
[0018]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.025~0.25倍。
[0019]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.05~0.2倍。
[0020]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.05~0.15倍。
[0021]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的約0.1倍。
[0022]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述氯化鈉是以無菌氯化鈉添加到所述組合物中的。
[0023]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是以無菌原輔料經無菌混合工藝制得的無菌粉末。
[0024]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是無菌粉末組合物。
[0025]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是無菌粉末組合物，其中水分含量低于10%,例如低于5%,通常低于4%。
[0026]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是注射用制劑。
[0027]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑。
[0028]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑，每瓶中包含氟氯西林0.1~2g，例如0.2~lg，例如約0.25g、約0.5g、約0.75g、約
1.0g。
[0029]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是通過包括以下步驟的方法制備得到的:在無菌條件下將經粉碎至可通過60目篩(例如可通過80目篩)的無菌氟氯西林鈉、無菌阿莫西林鈉、和任選的無菌氯化鈉混合均勻，即得。
[0030]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是通過包括以下步驟的方法制備得到的: [0031]i)提供經粉碎至可通過60目篩(例如可通過80目篩)的以下原料物料:無菌氟氯西林鈉、無菌阿莫西林鈉、和任選的無菌氯化鈉；
[0032]ii)將氟氯西林鈉與氯化鈉充分混合均勻；
[0033]iii)接著將步驟ii)所得混合物料與阿莫西林鈉充分混合，即得。
[0034]根據本發明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述制備方法中，還包括將所得終混物料進一步分裝于西林瓶中，加塞密封，以制成注射用無菌粉針劑的步驟。
[0035]本發明第二方面提供了制備本發明第一方面任一實施方案所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟:在無菌條件下將經粉碎至可通過60目篩(例如可通過80目篩)的無菌氟氯西林鈉、無菌阿莫西林鈉、和任選的無菌氯化鈉混合均勻，即得。
[0036]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其包括以下步驟:
[0037]i)提供經粉碎至可通過60目篩(例如可通過80目篩)的以下原料物料:無菌氟氯西林鈉、無菌阿莫西林鈉、和任選的無菌氯化鈉；
[0038]ii)將氟氯西林鈉與氯化鈉充分混合均勻；
[0039]iii)接著將步驟ii)所得混合物料與阿莫西林鈉充分混合，即得。
[0040]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中還包括將所得終混物料進一步分裝于西林瓶中，加塞密封，以制成注射用無菌粉針劑的步驟。
[0041]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1:(0.5~1.5)。
[0042]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1:(0.8~1.2)。
[0043]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1:(0.9~1.1)。
[0044]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為約1:1。[0045]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中藥物組合物中還包括氯化鈉。
[0046]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.01~0.5倍。
[0047]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的 0.025 ~0.25 倍。
[0048]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.05~0.2倍。
[0049]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.05~0.15倍。
[0050]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的約0.1倍。
[0051]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物是注射用制劑。
[0052]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑。
[0053]根據本發明第二方面任一實施方案的方法，其中所述藥物組合物是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑，每瓶中包含氟氯西林0.1~2g，例如0.2~lg，例如約0.25g、約0.5g、約 0.75g、約 LOgo
[0054]本發明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術特征同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特征作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。
`[0055]本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。
[0056]在本發明中，所用的兩種原料藥以及輔料氯化鈉均是以無菌的形式添加到本發明藥物組合物中的。無菌原料和輔料的獲得是本領域技術人員容易實現的，例如通過從無菌有機溶劑中結晶，例如通過射線照射滅菌，例如通過熱壓蒸汽滅菌等等方式容易地獲得，這些無菌原輔料還可以容易地從市場上購得，在本發明中，如未另外說明，制備本發明藥物組合物所用的無菌原料和輔料均是通過市場購得并且具備國家食品藥品監督管理局批準生產銷售的無菌原料和輔料。
[0057]在本發明藥物組合物的一個實施方案中，主藥是由氟氯西林和阿莫西林按1:1比例組成的復合劑。其中阿莫西林是一種常用的耐酸、高效殺滅革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的廣譜抗生素；而氟氯西林鈉則是一種可競爭性抑制內酰胺酶的抗生素，主要殺滅產生內酰胺酶的金黃色葡萄球菌和其他革蘭氏陽性菌。兩者結合增強了殺菌力，擴大了抗菌譜。
[0058]對于不能口服而要求血液中迅速達到有效濃度的患者，注射劑是一種較好的選擇；本發明人在開發本品口服制劑的基礎上，進一步開發其復方粉針制劑，以供臨床選擇使用。
[0059]藥物吸濕并影響藥物穩定性是諸多藥物制劑生產過程中需要特別考慮的。本發明人已經發現，本發明人購入并作為本發明藥物組合物無菌原料的氟氯西林鈉和阿莫西林鈉的臨界相對濕度(CRH，%)分別為64%和66%(兩個數據均為20批以上批次原料獲得的平均值)，顯示它們具有相對較好的抗吸濕性能(CRH越高則越不易吸濕，具有越好的抗吸濕性)，而氯化鈉的CRH為72%，顯示具有更好的抗吸濕性能。CRH越高，抗吸濕性能越好，更有利于藥物穩定性。然而令人遺憾的是，氟氯西林鈉和阿莫西林鈉的臨界相對濕度二者混合后的混合物CRH大大降低，降到55%以下，這對于藥物的穩定性是不利的，因此臨床上需要將其以蠟封的方式密封包裝于玻璃瓶中。本發明已經出人意料地發現，向二種活性藥物中添加適量氯化鈉時有助于提供混合物的CRH ;還進一步發現添加適量氯化鈉的混合物在長期貯藏過程中雜質增加的速度明顯比不加氯化鈉的效果好。
[0060]此外，本發明組合物是以兩種原料以無菌混合粉末的形式直接分裝到玻璃瓶中的，在將兩種無菌粉末充分混合之后，在分裝設備中將混合粉末用螺旋分裝機分裝于西林瓶的過程中，本發明人出人意料地發現，混合均勻的粉末在分裝之初二種活性成分的重量比與投料比基本相同，但是在分裝末期二種活性成分的重量比與投料比出現差異，顯示氟氯西林鈉偏高而阿莫西林鈉偏低的問題，這種問題會造成每個瓶子中兩種藥物的含量均勻度不合格，盡管這種現象尚無任何理論可以解釋，但本發明人推測可能是由于二種原料的流動性等粉體性能差異，阿莫西林鈉流動更快而在分裝機械抖動過程中更快地流到待分裝物料的下部，從而造成待分裝物料的上部氟氯西林鈉偏高而阿莫西林鈉偏低。本發明人出人意料地發現，向兩種原料中添加適量氯化鈉可以非常有利地克服上述問題。
[0061]本發明已經發現具有本發明配方的組合物具有優良的性能。
【具體實施方式】
[0062]下面通過具體的實施例/實驗例進一步說明本發明，但是，應當理解為，這些實施例和實驗例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發明。`
[0063]本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發明仍然在此作盡可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發明所用材料和操作方法是本領域公知的。
[0064]在本發明下文制備組合物時，每批料投料中包括的氟氯西林鈉以氟氯西林計為5kg，其它物料按比例添加。
[0065]試驗例1:物料的吸濕性測定
[0066]本發明人在長期多批次的生產過程中，測定從市場購入并作為本發明藥物組合物無菌原料的氟氯西林鈉和阿莫西林鈉的臨界相對濕度(CRH，％)，分別為64%和66%(兩個數據均為20批以上批次原料獲得的平均值)。臨界相對濕度測定方法是本領域技術人員公知的，下面也提供了示意性的測試方法。CRH值越高表明藥物越不易吸濕，物料的生產、貯藏、運輸越容易。
[0067]此外，將按氟氯西林鈉和阿莫西林鈉以重量比1:1(分別按氟氯西林和阿莫西林計，下同)混合均勻的氟氯西林鈉和阿莫西林鈉粉末置于敞口的稱過重量并編號的稱量瓶中，均勻平鋪于瓶底，厚約I~2_，準確稱量，分置于25°C恒溫飽和的系列相對濕度的密閉容器中，定時稱量，考察其吸濕性。結果見表1。以相對濕度為橫坐標，以24小時的重量變化為縱坐標作圖，將吸濕曲線后段吸濕段直線部分延長與橫坐標相交，交點指示的相對濕度即為粉末物料的臨界相對濕度(CRH，%)。
[0068]表1:氟氯西林鈉-阿莫西林鈉混合粉末的吸濕性結果
[0069]
【權利要求】
1.一種藥物組合物，其中包括氟氯西林鈉、阿莫西林鈉。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1: (0.5~1.5)。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為1: (0.8~1.2)。
4.根據權利要求1的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林、阿莫西林鈉以阿莫西林，氟氯西林與阿莫西林重量比為約1:1。
5.根據權利要求1的藥物組合物，其中還包括氯化鈉；其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.01~0.5倍。
6.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述氯化鈉的量為氟氯西林重量的0.025~0.25 倍。
7.根據權利要求1的藥物組合物，其中所述氯化鈉是以無菌氯化鈉添加到所述組合物中的。
8.根據權利要求1的藥物組合物，其是以無菌原輔料經無菌混合工藝制得的無菌粉末；進一步地，該藥物組合物是無菌粉末組合物。
9.根據權利要求1的藥物組合物，其是注射用制劑形式；進一步地，其是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑；進一步地，其是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑，每瓶中包含氟氯西林0.1 ~2g,例如 0.2 ~1g,例如約 0.25g、約 0.5g、約 0.75g、約 1.0g0
10.制備權利要求1-9任一項所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟: 在無菌條件下將經粉碎至可通過60目篩(例如可通過80目篩)的無菌氟氯西林鈉、無菌阿莫西林鈉、和任選的無菌氯化鈉混合均勻，即得； 或者，其包括以下步驟: i)提供經粉碎至可通過60目篩(例如可通過80目篩)的以下原料物料:無菌氟氯西林鈉、無菌阿莫西林鈉、和任選的無菌氯化鈉； ii)將氟氯西林鈉與氯化鈉充分混合均勻； iii)接著將步驟ii)所得混合物料與阿莫西林鈉充分混合，即得。
【文檔編號】A61K31/431GK103622956SQ201310687972
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月16日 優先權日:2013年12月16日
【發明者】王立強 申請人:北京元延醫藥科技有限公司