一種供注射用的枸地氯雷他定的組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】一種供注射用的枸地氯雷他定組合物，其特征在于，其由枸地氯雷他定、甘露醇、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，所述制劑的形式為凍干制劑或注射液。該組合物可以顯著提高藥品穩(wěn)定性，減少凍干過(guò)程中出現(xiàn)的析晶現(xiàn)象，制劑復(fù)溶性能和臨床用藥的安全性更有保證。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種供注射用的枸地氯雷他定的組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種枸地氯雷他定的組合物，具體涉及枸地氯雷他定的組合物的凍干制劑或注射劑，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]蕁麻疹，(Urticaria)是一種常見(jiàn)的皮膚病。系多種不同原因所致的一種皮膚粘膜血管反應(yīng)性疾病。表現(xiàn)為時(shí)隱時(shí)現(xiàn)的、邊緣清楚的、紅色或白色的瘙癢性風(fēng)團(tuán)，中醫(yī)稱(chēng)“癮疹”，俗稱(chēng)“風(fēng)疹塊”。發(fā)病機(jī)制:過(guò)敏、自身免疫、藥物、飲食、吸入物、感染、物理刺激、昆蟲(chóng)叮咬等原因引起肥大細(xì)胞依賴(lài)性和非肥大細(xì)胞依賴(lài)性導(dǎo)致的炎癥介質(zhì)(組胺、5-羥色胺、激肽及慢反應(yīng)性物質(zhì)等)的釋放，造成血管擴(kuò)張、血管通透性增加、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。
[0003]枸地氯雷他定是將地枸地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉反應(yīng)而形成的一種新的鹽類(lèi)化合物，本品在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為地枸地氯雷他定發(fā)揮作用。地枸地氯雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥，為枸地氯雷他定的活性代謝物，可通過(guò)選擇性的阻斷外周Hl受體，抑制各種過(guò)敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如:抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白細(xì)胞介素等，緩解過(guò)敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。它具有抗過(guò)敏、抗組胺、抗炎三效合一的優(yōu)勢(shì)，具有起效快、效力強(qiáng)、無(wú)心臟毒性、藥物相互作用少以及無(wú)食物禁忌等優(yōu)點(diǎn)。
[0004]枸地氯雷他定和地枸地氯雷他定供臨床選擇的劑型有片劑、膠囊劑、分散片、糖漿劑、顆粒劑、干混懸劑、固體脂質(zhì)體等。片劑在體內(nèi)吸收必須經(jīng)過(guò)崩解、溶出等過(guò)程，經(jīng)過(guò)胃腸道吸收才能到達(dá)血液循環(huán)，而片劑在生產(chǎn)過(guò)程中，常因輔料、工藝等原因造成片劑難以崩解，藥物難以溶出，吸收緩慢，從而使藥物達(dá)不到應(yīng)有的治療作用。膠囊主要是明膠組成，遇水會(huì)變粘，服用時(shí)容易粘在嘴里，導(dǎo)致吞服困難。另外，普通片及膠囊，用水吞服，由于這些劑型體積比較大，不適合`吞咽能力較弱的老人和小孩服用。糖漿雖克服了片劑和膠囊的上述缺點(diǎn)，但其生產(chǎn)和運(yùn)輸不方便，且在糖漿中必須加入防腐劑，對(duì)人體產(chǎn)生傷害，同時(shí)藥物在溶液中的穩(wěn)定性較差，在貯藏的過(guò)程中易變質(zhì)，可能會(huì)影響藥物的療效。由于地枸地氯雷他定水溶性差，其顆粒劑、干混懸劑的藥物不能完全溶解，混懸在水中，服用后藥物的吸收緩慢，從而降低了藥物的生物利用度。
[0005]CN1268377C公開(kāi)了一種地枸地氯雷他定干混懸劑及其制備方法，其將地枸地氯雷他定原料進(jìn)行包衣然后與其他輔料進(jìn)行混合制備干混懸劑，從而改善地枸地氯雷他定的穩(wěn)定性，但這種干混懸劑工藝較復(fù)雜，生產(chǎn)困難。
[0006]US2002/123504中公開(kāi)了幾種解決地枸地氯雷他定制劑不穩(wěn)定性的方法，包括:
1.使用無(wú)水地枸地氯雷他定原料；2.增加地枸地氯雷他定的粒徑；3.采用無(wú)吸濕性的地枸地氯雷他定；4用保護(hù)性輔料對(duì)地枸地氯雷他定原料包衣；5.避免使用酸性輔料和乳糖等輔料。地枸地氯雷他定是仲胺類(lèi)化合物，對(duì)酸和糖類(lèi)物質(zhì)敏感，極易發(fā)生maillard反應(yīng)而產(chǎn)生N-甲?；罔鄣芈壤姿ǎ粌H如此，地枸地氯雷他定的伯胺對(duì)氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解生成去氯地枸地氯雷他定和去氫地枸地氯雷他定等雜質(zhì)，造成制劑顏色加深變成棕色。
[0007]專(zhuān)利W02006/020534用一種離子交換樹(shù)脂為輔料制備的地枸地氯雷他定片劑，解決了地枸地氯雷他定對(duì)酸性輔料和乳糖的穩(wěn)定性問(wèn)題，使地枸地氯雷他定可以與多種輔料組合。但是該方法使用的輔料價(jià)格昂貴，且為進(jìn)口輔料，國(guó)內(nèi)沒(méi)有批文，不容易獲得。
[0008]專(zhuān)利CN1246794中使用惰性或不活潑的包衣材料對(duì)地枸地氯雷他定顆粒進(jìn)行包衣，避免地枸地氯雷他定與乳糖接觸，減少其降解。還采用無(wú)水的存儲(chǔ)條件，適用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對(duì)其進(jìn)行包裝。但是，這些特殊的包裝材料價(jià)格昂貴，大大增加了藥物的生產(chǎn)成本。
[0009]在現(xiàn)有的地枸地氯雷他定制劑中，地枸地氯雷他定的有關(guān)物質(zhì)的含量已成為質(zhì)量控制的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，到目前為止，地枸地氯雷他定的穩(wěn)定性控制問(wèn)題一直未得到很好的解決。根據(jù)臨床的需要，以及為了克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，我們開(kāi)發(fā)了穩(wěn)定性好、患者順應(yīng)性好、工藝簡(jiǎn)單、成本低的枸地氯雷他定制備。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010]發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選用枸地氯雷他定制成的凍干制劑有效克服了主藥穩(wěn)定性差的問(wèn)題，同時(shí)提高了藥物的溶出度，增加了藥物在體內(nèi)的保留時(shí)間，對(duì)于蕁麻疹的治療起到了協(xié)同作用，具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。
[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種包含枸地氯雷他定的組合物，具體的是一種包含枸地氯雷他定的凍干制劑或注射液，以及其制備方法。可以顯著提高藥品穩(wěn)定性，減少凍干過(guò)程中出現(xiàn)的析晶現(xiàn)象，制劑復(fù)溶性能和臨床用藥的安全性更有保證。
[0012]首先，在配置過(guò)程 中，將組合物的溶液調(diào)節(jié)在pH值6.5-7.5，該pH值有利于溶液的穩(wěn)定，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘；然后將溶液放置于冰浴中迅速冷卻置30°C，保證主藥不會(huì)降解。
[0013]其次，以7_11°C /小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低于_35°C，保溫60分鐘使溶液完全凍結(jié)，通過(guò)這一過(guò)程，可以使得組合物溶液凍結(jié)成構(gòu)架牢固而穩(wěn)定的固體。
[0014]再次，在升溫升華階段，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，保持2小時(shí)，本階段突破了常規(guī)階段升溫方式，一次性升溫，通過(guò)這一過(guò)程的大量升華，可以使固體具有較大的升華孔道，保證水分能被充分抽走，使骨架結(jié)構(gòu)盡量蓬松，提高了產(chǎn)品的復(fù)溶性，同時(shí)減少了升華的干燥時(shí)間，大大降低能耗。
[0015]最后，制劑的最后干燥溫度為35°C,持續(xù)5小時(shí),至藥物重量無(wú)明顯變化之后,壓塞，出箱，用鋁塑組合物蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得，此過(guò)程中，僅有極少量的吸附水存在，較高的干燥溫度可以保證制劑干燥更加徹底，從而具有更好的穩(wěn)定性。
[0016]一種供注射用的枸地氯雷他定組合物，按照如下方法制備:
O配置:將枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉或氯化氫溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
2)無(wú)菌過(guò)濾、分裝:將步驟I)得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
3)真空冷凍干燥:a、預(yù)凍:將步驟2)分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以7~11°C/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低至-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)；
b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，讓制劑溫度自由上升，保持2小時(shí)；
最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4~6小時(shí)，至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0017]一種供注射用的枸地氯雷他定組合物的制備方法，其包含以下步驟:
O配置:將枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉或氯化氫溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
2)無(wú)菌過(guò)濾、分裝:將步驟1)得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
3)真空冷凍干燥:
a、預(yù)凍:將步驟2)分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以7~11°C/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低于-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)；
b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，讓制劑溫度自由上升，保持2小時(shí)；
最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4~6小時(shí)，至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0018]枸地氯雷他定組合物的制備方法，其包含以下步驟:
O配置:將枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉或氯化氫溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
2)無(wú)菌過(guò)濾、分裝:將步驟1)得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0019]本發(fā)明不僅提供了一種凍干組合物，更是提供一種注射液。本發(fā)明制備的制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定，含量均勻準(zhǔn)確，水分干燥徹底，在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性更好，提高了經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0020]實(shí)施例1
處方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇5g
注射用水加至1250kg
配置:
將枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，調(diào)節(jié)PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
真空冷凍干燥:
a、預(yù)凍:將分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，將制品溫度降低置-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)；
b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，第一次升溫至_15°C，持續(xù)4小時(shí)，第二次升溫至20°C，保持4小時(shí)，最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4小時(shí)。至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0021]實(shí)施例2 處方: 枸地氯雷他定54g 甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
將枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，調(diào)節(jié)PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:
將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
真空冷凍干燥:
a、預(yù)凍:將分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，將制品溫度降低置-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)；
b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，第一次升溫至_15°C，持續(xù)4小時(shí)，第二次升溫至20°C，保持4小時(shí)，最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4小時(shí)。至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0022]實(shí)施例3 處方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇27g
注射用水加至1250kg
配置:
將枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，調(diào)節(jié)PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:
將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
真空冷凍干燥:
a、預(yù)凍:將分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，將制品溫度降低置_35°C，保溫2小時(shí)分鐘使藥液完全凍結(jié)；
b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，第一次升溫至_15°C，持續(xù)4小時(shí)，第二次升溫至20°C，保持4小時(shí)，最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4小時(shí)。至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。[0023]實(shí)施例4
處方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
將枸地氯雷他定及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用調(diào)節(jié)PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:
將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
真空冷凍干燥:
a、預(yù)凍:將分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以10°C/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低至-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)；
b、干燥:開(kāi)啟真空泵 和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，讓制劑溫度自由上升，保持2小時(shí)；
最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4~6小時(shí)，至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0024]實(shí)施例5 處方:
甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
將酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用調(diào)節(jié)PH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:
將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
真空冷凍干燥:
a、預(yù)凍:將分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以10°C/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低至-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)；
b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，讓制劑溫度自由上升，保持2小時(shí)；
最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4~6小時(shí)，至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0025]實(shí)施例6 處方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇5g
注射用水加至1250kg
配置:將枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用調(diào)節(jié)pH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:
將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
真空冷凍干燥:
a、預(yù)凍:將分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以10°C/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低至-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)； b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，讓制劑溫度自由上升，保持2小時(shí)；
最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4~6小時(shí)，至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0026]實(shí)施例7 處方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇IOg
注射用水加至1250kg
配置:
將枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用調(diào)節(jié)pH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:
將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0027]實(shí)施例8 處方:
枸地氯雷他定54g 甘露醇27g
注射用水加至1250kg
配置:
將枸地氯雷他定、酮替芬及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用調(diào)節(jié)pH值至6.8，加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭；
無(wú)菌過(guò)濾、分裝:
將得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
[0028]實(shí)施例9
按實(shí)施例1-8分別制備凍干組合物，檢查復(fù)溶性、可見(jiàn)異物、澄清度及不溶性微粒，其結(jié)果見(jiàn)表1。
[0029]表1供注射用的凍干組合物的檢測(cè)結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種枸地氯雷他定的組合物，其特征在于:所述組合物的制劑形式為供注射用制劑，包含枸地氯雷他定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸地氯雷他定組合物，其特征在于，所述組合物的制劑形式為凍干制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的枸地氯雷他定組合物，其特征在于，所述凍干制劑由枸地氯雷他定、甘露醇、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的枸地氯雷他定組合物，其特征在于，所述枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的枸地氯雷他定組合物的制備方法，其包含以下步驟: O配置:將枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉或氯化氫溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭； 2)無(wú)菌過(guò)濾、分裝:將步驟I)得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞； 3)真空冷凍干燥: a、預(yù)凍:將步驟2)分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以7~11°C/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低至-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)； b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，讓制劑溫度自由上升，保持2小時(shí)`； 最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4~6小時(shí)，至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的枸地氯雷他定組合物的制備方法，其包含以下步驟: O配置:將枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉或氯化氫溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭； 2)無(wú)菌過(guò)濾、分裝:將步驟I)得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞； 3)真空冷凍干燥: a、預(yù)凍:將步驟2)分裝好的藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以7~11°C/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低于-35°C，保溫60分鐘使藥液完全凍結(jié)； b、干燥:開(kāi)啟真空泵和中隔閥，開(kāi)始升溫升華干燥，一次性將導(dǎo)熱油升溫至40°C，讓制劑溫度自由上升，保持2小時(shí)； 最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4~6小時(shí)，至藥品重量無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸地氯雷他定組合物，其特征在于，所述組合物的制劑形式為注射液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的枸地氯雷他定組合物，其特征在于，所述注射液由枸地氯雷他定、甘露醇、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的枸地氯雷他定組合物，其特征在于，所述枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的枸地氯雷他定組合物的制備方法，其包含以下步驟: O配置:將枸地氯雷他定及甘露醇按重量比例為1:0.1~0.5置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用0.lmol/L的氫氧化鈉或氯化氫溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5,加入活性炭在80°C水浴鍋中放置10分鐘，迅速冷卻至30°C后脫炭； 2)無(wú)菌過(guò)濾、分裝:將步驟I)得到的溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。`
【文檔編號(hào)】A61P37/08GK103720665SQ201310686156
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月16日
【發(fā)明者】施猛, 范仁鋒, 杜松, 劉恩桂, 張俊珺 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司