天然藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種天然藥物組合物及其制備方法，該天然藥物組合物由五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚按2-4:3-5:3-8:5-8的比例組成，該組合物對癌癥化療相關性腹瀉有療效。
【專利說明】天然藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種天然藥物組合物，更具體地涉及一種由五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚組成的天然藥物組合物，該天然藥物組合物的制備方法以及該天然藥物組合物在用于制備減少癌癥化療相關性腹瀉藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤是當前危害人類生存，健康的主要疾病之一，其治療手段包括手術、化療、放療、中醫藥治療，而化療治療腫瘤的效果尤為突出。化療藥即細胞毒抗腫瘤藥物，單用或聯合用均會引起患者腹瀉等毒副反應，腫瘤化療后腹瀉又叫化療相關性腹瀉。近年來隨著化療藥物如5-氟尿嘧啶、紫杉烷類、羥基喜樹堿、伊立替康、希羅達等的面世及推廣應用，化療相關性腹瀉的發生率逐年提高，而且若不進行積極治療，易導致患者脫水、營養不良、血清電解質紊亂、酸堿平衡失調等，不僅對機體的康復帶來極大的不利，也給周期性化療帶來一定的困難，因此對化療相關性腹瀉的有效治療已成為腫瘤患者整體治療的重要組成部分。
[0003]化療相關性腹瀉就其臨床表現來看，當屬中醫學“泄瀉”范疇，中醫藥對于泄瀉的研究，令人矚目，但是目前尚無對抗癌癥化療具有減輕腹瀉的中成藥。因此，研發一種高效低毒、價格低廉，易于推廣的可用于減輕癌癥化療相關性腹瀉的天然中藥成為臨床亟待解決的問題。
[0004]五味子，俗稱山花椒、秤砣子、藥五味子、面藤、五梅子等，能收斂固澀；益氣生津。主治:久灣不止。丁香為桃金娘科蒲桃屬植物丁香Eugenia caryophyllata Thunb的花蕾和果實。能暖胃，溫腎。用于治療呃逆、吐瀉，主治痢疾。本發明人經過大量的各配方比例的研究和實驗，最后獲得了本發明的最佳藥物比例組合物，是創新性的組合物，并證明了其對癌癥化療相關性腹瀉有極好的療效并能同時起到抑制腫瘤的效果，由此完成了本發明。
[0005]
【發明內容】
[0006]本發明提供的一種天然藥物組合物，由五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚以重量計按2-4:3-5:3-8:5-8的比例組成。
[0007]上述天然藥物組合物，其中五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚的用量比例是4:5:8:8。
[0008]其中，五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物可通過本領域技術人員公知的常規方法進行提純獲得，采用常規方法獲得的這些成分或采用商業購得的成分組成的本發明的天然藥物均能獲得相同的療效。
[0009]優選地，上述天然藥物組合物中五味子丁香水煎濃縮提取物的制備方法是:
按照配伍比例為1-4: I取五味子、丁香，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得。[0010]上述天然藥物組合物中五味子多糖的制備方法是:
取五味子干燥果實，粉碎過篩，用無水乙醇索氏回流脫脂，干燥，加水90°C浸提后過濾，提取液減壓濃縮，95%乙醇醇析，離心收集沉淀，沉淀分別用丙酮、乙醚和無水乙醇洗滌，凍干得五味子多糖。
[0011]上述天然藥物組合物中丁香乙醇提取物制備方法是:
取丁香，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇及雜質，加乙酸乙酯提取，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過100目篩，即得。
[0012]上述天然藥物組合物中丁香酚制備方法是:
丁香粉碎，95 %的乙醇微沸下回流30min，過濾，濾液用5 %的氫氧化鈉固定，過濾，蒸除乙醇，每次用25mL乙醚萃取3次；水層鹽酸酸化，調溶液pH=5，乙醚萃取3次，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，即得。
[0013]本發明還提供了該天然藥物組合物的優選的制備方法，包括:
(I)五味子丁香水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1-4: I取五味子、丁香，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得。
[0014](2)五味子多糖的制備
取五味子干燥果實，粉碎過篩，用無水乙醇索氏回流脫脂，干燥，加水90°C浸提后過濾，提取液減壓濃縮，95%乙醇醇析，離心收集`沉淀，沉淀分別用丙酮、乙醚和無水乙醇洗滌，凍干得五味子多糖。
[0015](3) 丁香乙醇提取物制備
取丁香，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇及雜質，加乙酸乙酯提取，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過100目篩，即得。
[0016](4) 丁香酚制備
丁香粉碎，95 %的乙醇微沸下回流30min，過濾，濾液用5 %的氫氧化鈉固定，過濾，蒸除乙醇，每次用25mL乙醚萃取3次；水層鹽酸酸化，調溶液pH=5，乙醚萃取3次，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，即得。
[0017](5)按比例選取五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚，均勻混合，即得。
[0018]上述天然藥物組合物的制備方法，還包括:將步驟(5)制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的膠囊或片劑。
[0019]本發明天然藥物組合物在抗化療相關性腹瀉的有益效果如下:
1、本發明天然藥物組合物，在伊立替康導致小鼠腹瀉模型的研究表明:對于伊立替康所致小鼠的腹瀉反應有明顯的對抗作用。
[0020]2、本發明人獨創地將五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚進行組合，并通過大量實驗確定這些組分之間的用量配比，使該組合物發揮了很好的協同作用，獲得意外的效果。經過我們反復實驗研究，本發明的天然藥物組合物各組分之間的比例在2-4:3-5:3-8:5-8時產生了出乎意料的協同作用，增效明顯，尤其在各組分的用量比例是4:5:8:8時尤其明顯，這是本發明人付出大量創造性勞動而獲得的，本領域普通技術人員僅僅通過公開的內容無法簡單獲得這種配比范圍以及最佳用量比例。
[0021]3、該天然藥物組合物五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚各組分均可通過常規手段獲得，五味子多糖還可通過商業購得，這樣的組合物本身具有獲得方便、成本較低的效果。這也是發明人通過大量創造性勞動方獲得的兼具極佳療效和較高工業實用性的產品。
【具體實施方式】
[0022]下面通過實施例和試驗例進一步闡述本發明天然藥物組合物的制備，以及其在抗化療相關性腹瀉的有益效果。
[0023]實施方案
第一步:各種提取物的制備
(I)五味子丁香水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1-4: I取五味子、丁香，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得。
[0024](2)五味子多糖的制備
取五味子干燥果實，粉碎過篩，用無水乙醇索氏回流脫脂，干燥，加水90°C浸提后過濾，提取液減壓濃縮，95%乙醇醇析，離心收集沉淀，沉淀分別用丙酮、乙醚和無水乙醇洗滌，凍干得五味子多糖。
[0025](3) 丁香乙醇提取物制備
取丁香，干燥，粉碎，過篩，用7-10倍乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇及雜質，加乙酸乙酯提取，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過100目篩，即得。
[0026](4) 丁香酚制備
丁香粉碎，95 %的乙醇微沸下回流30min，過濾，濾液用5 %的氫氧化鈉固定，過濾，蒸除乙醇，每次用25mL乙醚萃取3次；水層鹽酸酸化，調溶液pH=5，乙醚萃取3次，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，即得。
[0027]第二步:制劑的制備
(I)本發明天然藥物組合物膠囊制劑的制備
分別稱取上述步驟制備的五味子丁香水煎濃縮提取物16mg、五味子多糖20mg、丁香乙醇提取物32mg與丁香酹32mg,同時稱取淀粉395mg、硬脂酸鎂5mg,均勻混合,填充成膠囊劑。
[0028](2)本發明天然藥物組合物片劑的制備
分別稱取上述步驟制備的五味子丁香水煎濃縮提取物16mg、五味子多糖20mg、丁香乙醇提取物32mg與丁香酹32mg,同時稱取淀粉295mg、乳糖IOOmg,均勻混合,用濕法制粒、干燥，整粒后與5mg硬脂酸鎂混合，壓成片劑。
[0029]藥效及藥理學資料:
在下述試驗例子中組合物為:五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚的用量比例為4:5:8:8。發明人對上述各成分用量比例在2-4:3-5:3-8:5-8之間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相同的實驗，均發現在這種用量范圍內的天然藥物組合物能獲得很好的協同作用，對癌癥化療相關性腹瀉能起到較好的效果。以下是優選的實施方式獲得的藥效學資料:
試驗例:天然藥物組合物治療化療相關性腹瀉作用的藥效學研究
1、試驗材料
(I)五味子，丁香，購于藥材市場。
[0030]( 2 )小鼠，雄性，實驗前自由進食飲水。
[0031]2、試驗方法:
將小鼠隨機分為5組，每組5只，A組為模型組，B組為五味子丁香水煎濃縮提取物IOg.kg—1 (相當于含生藥量)，C組為五味子多糖10g.kg-1 (相當于含生藥量)，D組丁香乙醇提取物與丁香酚按8:8比例混合10g.kg—Y相當于含生藥量)，E組為本發明的天然藥物組合物IOg.kg-1 (相當于含生藥量)，伊立替康腹腔注射給藥(75mg/kg)，每天I次,連續4天,復制化療相關性腹瀉模型。B、C、D、E組連續用相應提取物灌胃8天，將小鼠置于代謝籠，籠底鋪白色濾紙以觀察大便情況，并且觀察小鼠肛周情況及鼠尾糞便污染情況，結合棉簽刺激肛門排便，每日觀察記錄2次。腹瀉程度標準評分如下:0分:大便正常或沒有；1分:輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2分:中度腹瀉，大便較濕且不成型。并且有輕度肛周著色；3分，重度腹瀉，水樣便并伴有重度肛周著色。
[0032]3、實驗結果
與模型組比較，本發明的天然藥物組合物組腹瀉發生率明顯減輕。結果見表1.表1本發明組合物對小鼠化療相關性腹瀉發生率及評分影響·
【權利要求】
1.一種減少癌癥化療相關性腹瀉的天然藥物組合物，其特征在于該組合物由五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚以重量計按2-4:3-5:3-8:5-8的比例組成， 其中五味子丁香水煎濃縮提取物的制備方法是: 按照配伍比例為1-4: 1取五味子、丁香，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得； 其中五味子多糖的制備方法是: 取五味子干燥果實，粉碎過篩，用無水乙醇索氏回流脫脂，干燥，加水90°C浸提后過濾，提取液減壓濃縮，95%乙醇醇析，離心收集沉淀，沉淀分別用丙酮、乙醚和無水乙醇洗滌，凍干即得； 其中丁香乙醇提取物的制備方法是: 取丁香，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇及雜質，加乙酸乙酯提取，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過100目篩，即得； 其中丁香酚的制備方法是: 丁香粉碎，95 %的乙醇微沸下回流30min，過濾，濾液用5 %的氫氧化鈉固定，過濾，蒸除乙醇，每次用25mL乙醚萃取3次；水層鹽酸酸化，調溶液pH=5，乙醚萃取3次，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，即得。
2.如權利要求1所述的天然藥物組合物，其中五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚的用量比例是4:5:8:8。
3.如權利要求1或2所述的天然藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括: (1)五味子丁香水煎濃縮提取物的制備 按照配伍比例為1-4: I取五味子、丁香，蒸餾水浸泡，加熱煎煮，過濾，藥渣再加蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮，超濾膜過濾，減壓干燥，即得； (2)五味子多糖的制備 取五味子干燥果實，粉碎過篩，用無水乙醇索氏回流脫脂，干燥，加水90°C浸提后過濾，提取液減壓濃縮，95 %乙醇醇析，離心收集沉淀，沉淀分別用丙酮、乙醚和無水乙醇洗滌，凍干即得； (3)丁香乙醇提取物的制備 取丁香，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，蒸餾去除乙醇及雜質，加乙酸乙酯提取，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過100目篩，即得； (4)丁香酚的制備 丁香粉碎，95 %的乙醇微沸下回流30min，過濾，濾液用5 %的氫氧化鈉固定，過濾，蒸除乙醇，每次用25mL乙醚萃取3次；水層鹽酸酸化，調溶液pH=5，乙醚萃取3次，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，即得； (5)按比例選取五味子丁香水煎濃縮提取物、五味子多糖、丁香乙醇提取物與丁香酚均勻混合，即得。
4.如權利要求3所述的天然藥物組合物的制備方法，還包括:將步驟(5)制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規格的膠囊或片劑。
5.如權利要求1-2任一項所述的天然藥物組合物在制備減少癌癥化療相關性腹瀉藥物中的用途。
【文檔編號】A61K9/48GK103655720SQ201310679097
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月14日 優先權日:2013年12月14日
【發明者】張宗升 申請人:張宗升