環吡酮胺在制備治療或預防流感病毒感染的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了環吡酮胺（CiclopiroxOlamine）在制備預防或治療流感病毒感染的藥物中的應用。首先檢測了環吡酮胺對MDCK細胞的毒性，結果顯示環吡酮胺的最大無毒性濃度為50.0μM。其次，在完全無毒性的濃度范圍內測定了環吡酮胺的抗病毒活性，結果顯示這種小分子化合物具有顯著的抗病毒活性，且抗病毒作用呈劑量依賴效應。最后，檢測了環吡酮胺對不同型和亞型的流感病毒的抗病毒活性，結果顯示環吡酮胺可以劑量依賴地抑制所有被檢測流感病毒株的復制，表明環吡酮胺的抗流感病毒活性具有廣譜性。因此，本發明披露了環吡酮胺是一種新型廣譜抗流感病毒藥物，可以用于制備預防或治療流感病毒感染的藥物。
【專利說明】環吡酮胺在制備治療或預防流感病毒感染的藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及環吡酮胺在制備治療或預防流感病毒感染的藥物中的應用，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]流感病毒屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae),流感病毒屬。根據病毒粒子核蛋白(NP)和基質蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負鏈RNA組成，分別以節段I至節段8命名。病毒基因組全長約13.6吐，編碼10種結構蛋白(？82、？81、？4、撤、冊、嫩、皿1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非結構蛋白(NS1)。根據病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進一步分為17個H(H1-H17)和10個N(Nl-NlO)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型。而目前危害嚴重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發，僅在人和海豹中發現。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。
[0003]流感病毒的整個生活周期需要在細胞質和細胞核內完成。感染的起始是病毒顆粒表面的刺突HA識別和結合宿主細胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性，該連接鍵在禽類中為α (2-3),在人類中為α (2_6)。病毒吸附細胞后，細胞通過網格蛋白受體介導的胞飲作用攝入病毒。在細胞內，網格蛋白分子解離，病毒與內涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的PH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒HA蛋白的構象發生變化，使位于輕鏈(HA2) N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細胞膜融合。低PH環境也致使大量H+經由M2離子通道進入病毒粒子內部，導致Ml蛋白與vRNPs的解離。兩者的共`同結果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細胞的胞漿。vRNPs隨后轉到細胞核內進行基因組的復制和轉錄，復制時病毒首先以自身RNA為模板合成互補RNA (cRNA)，然后以cRNA為模板再合成vRNA。轉錄生成的mRNA由核內轉移到胞漿，翻譯出病毒的結構蛋白和非結構蛋白。一部分合成蛋白如NP需要重新轉移到核內與新生成的vRNA組裝成vRNP，vRNP出核后與其余的病毒蛋白開始組裝成新的病毒粒子，新生成的子代病毒通過神經氨酸酶(NA)水解細胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經氨酸，促使病毒粒子從出芽位點釋放出來。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HAl和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復制。
[0004]流感病毒自20世紀初發現以來已在全球范圍內造成五次大流行，十年左右會產生一次暴發性流行，在全球范圍內造成了巨大的損失。流感流行每年可導致25萬~50萬例死亡,300萬~500萬重病例，全球約共有5~15%的人被感染。接種疫苗和使用抗病毒藥物是應對流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原變異能力強，在大流行前基本上不可能大規模生產疫苗。目前，經美國食品和藥物管理局(FDA)批準正式上市的抗流感病毒藥物有兩類:(1)以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對甲型流感病毒有預防和治療作用，研究表明此類藥物具有神經毒性等毒副作用，而且由于耐藥株的普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預防流感病毒感染。(2 )神經氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來關于奧斯他韋的耐藥株卻不斷有報道。因此，研究并開發新型抗流感病毒藥物有重要意義。
[0005]環吡酮胺，中文別名環吡司胺，環匹羅司乙醇胺，英文通用名ciclopiroxο Iamine,化學名為6-環己基-1-羥基-4-甲基吡卩定-2 (IH)-麗2-氛基乙醇，商品名Loprox, Penlac或Stieprox。環批酮胺對皮膚癬菌、酵母菌、放線菌、霉菌和其它真菌有較強的抑菌和殺菌作用，對各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌及支原體、衣原體、毛滴蟲等也有一定拮抗作用。其抗菌機制認為其作為一種金屬離子(Fe3+和Al3+)螯合劑，抑制了包括細胞色素在內的許多酶活性，從而導致了細胞內線粒體電子轉移鏈受損。其亦具有抗炎活性，抗炎機制主要與其抑制5-lipoxygenase和cyclooxygenase活性。近期研究報道顯示其能抑制HIV-1基因表達，但至今未見到環吡酮胺抗流感病毒的報道。環吡酮胺的結構式如下:
【權利要求】
1.環吡酮胺在制備治療或預防流感病毒感染的藥物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于:所述的流感病毒為甲型流感病毒或乙型流感病毒。
3.如權利要求1所述的應用，其特征在于:所述藥物是以環吡酮胺即6-環己基-1-羥基-4-甲基吡啶-2 (IH)-酮2-氨基乙醇作為藥物活性成分，制成任何一種藥學上可接受的劑型。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于:所述劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、緩釋制劑、控釋制劑或納米制劑等。
【文檔編號】A61K31/4412GK103690536SQ201310665544
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月11日 優先權日:2013年12月11日
【發明者】陳緒林, 安利偉, 劉銳 申請人:武漢威立得生物醫藥有限公司