一種能夠治療阿爾茨海默病的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種復方藥物對阿爾茨海默病的治療作用。此復方藥物由加蘭他敏和氯酯醒組成，2藥聯用配伍的劑量比例為（0.5-4）∶（17.5-70），最佳的配伍比例為2∶35，在此配伍情況下，加蘭他敏和氯酯醒合用對記憶獲得障礙、記憶鞏固障礙和記憶再現障礙具有明顯的改善作用。同時此復方藥物可以通過延緩腦老化、減少腦內淀粉樣沉積以及保護膽堿能神經元等多方面達到預防和治療阿爾茨海默病的作用。提示加蘭他敏和氯酯醒合用能夠改善學習記憶以及預防和治療阿爾茨海默病。
【專利說明】一種能夠治療阿爾茨海默病的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種能夠預防和治療阿爾茨海默病的藥物組合物。更具體說，是涉及由加蘭他敏和氯酯醒組成的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’ disease, AD)即老年癡呆,是一種在老年期發生的以進行性癡呆為主要特征的神經元退行性疾病。其主要臨床表現為進行性認知功能障礙和記憶力衰退，性格和行為改變，判斷力下降，社交障礙，生活自理能力喪失，最終死亡，是繼心血管疾病、癌癥和中風之后的第四大殺手，嚴重危害著老年人的身體健康和生活質量。世界衛生組織已將AD定為21世紀的五大重點疾病之一。雖然AD的確切病因尚不完全清楚，但目前膽堿能神經損傷假說被廣泛接受，AD患者腦內海馬及新皮層明顯出現膽堿能神經元丟失，導致突觸部位的乙酰膽堿(cholinesterase, Ach)水平下降，影響人的短期注意力和記憶力，研究表明Ach在AD發病中起重要作用。
[0003]加蘭他敏為膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)抑制劑,用于治療輕、中度AD,臨床有效率為50%~60%。研究結果表明，作為第二代膽堿酯酶抑制劑的加蘭他敏在神經突觸中通過與乙酰膽堿競爭結合乙酰膽堿酯酶，阻斷此酶對乙酰膽堿的降解，進而增加腦內乙酰膽堿的濃度。
[0004]氯酯醒為中樞神經興奮藥。有學者認為氯酯醒主要成分二甲氨基乙醇酸進入體內后可作為膽堿和乙酰膽堿的合成原料，增加腦內乙酰膽堿的含量。研究表明，氯酯醒在腦部功能康復、記憶力恢復、改善老年癡呆等方面的具有廣泛的藥理作用及長期用藥的安全性，這些都提示它用于AD的治療具有較好的前景。
[0005]基于加蘭他敏與氯酯醒在治療AD上的作用，本文將兩藥配伍使用，不但可拮抗腦內AchE對Ach的分解作用，還能增加腦內Ach的含量,對延緩衰老、改善老年人認知與記憶障礙具有重要意義。目前，國內外尚未發現能夠在此多個環節上治療AD的藥物。本復方制劑屬國家藥品注冊分類中化學藥品一類藥物，必將在AD治療領域填補國內外空白，它的開發必將產生較好的社會效益和經濟效益。
【發明內容】
[0006]本發明所解決的技術問題在于提出了一種藥物組合物，該藥物組合物能夠預防和治療阿爾茨海默病。
[0007]本發明的藥物組合物由加蘭他敏和氯酯醒組成，加蘭他敏和氯酯醒的劑量比例為(0.5-4):(17.5-70)時，其能明顯改善學習記憶、延緩腦老化、減少腦內淀粉樣沉積以及保護膽堿能神經元，提示本發明的藥物組合物對阿爾茨海默病有較好預防和治療作用。優選(0.5-2):(17.5-70)，更優選(1-2): (35-70)，最佳比例為 2:35。
[0008]由于氯酯醒進入體內后可作為膽堿和乙酰膽堿的合成原料，增加腦內乙酰膽堿的含量，而加蘭他敏為第二代膽堿酯酶抑制劑，因此兩藥合用可從多環節增加腦內乙酰膽堿的含量，進而達到治療AD的目的。我們采用兩因素3、4水平(一個3水平因素即氯酯醒，一個4水平因素即加蘭他敏)的正交實驗設計，并用方差分析法對各因素及水平進行分析，以考察各因素的主次及各水平的優劣。同時采用代數和相加法，以Q值為指標確定最佳配比。所設劑量為7個單方組，即加蘭他敏4、2、1、0.5mg/kg，氯酯醒70,35,17.5mg/kg, 12個復方組即加蘭他敏 / 氯酯醒 4/70,4/35,4/17.5、2/70、2/35、2/17.5、1/70、1/35、1/17.5、
.0.5/70,0.5/35,0.5/17.5mg/kg，連續給藥7天。末次給藥后20min，采用腹腔注射東莨菪堿造模，通過跳臺法和避暗法觀察各單方和復方的作用，結果表明，加蘭他敏與氯酯醒存在協同作用(F < 0.01)，兩因素均為主因素(F < 0.01)，在12組配比方案下均為Q>1，在加蘭他敏與氯酯醒的最佳配比為2:35mg/kg，其Q>1，且Q值最大，表明在此配比方案下加蘭他敏與氯酯醒合用將產生最大協同作用。因此，本發明的藥物組合物對記憶獲得障礙、記憶鞏固障礙和記憶再現障礙具有明顯的改善作用。同時此組合物可以通過延緩腦老化、減少腦內淀粉樣沉積以及保護膽堿能神經元等多方面達到預防和治療阿爾茨海默病的作用。提示加蘭他敏和氯酯醒合用能夠改善學習記憶以及預防和治療阿爾茨海默病。
[0009]本發明的藥物組合物可以和藥學上可接受的載體制備成臨床上可接受的片劑、膠囊、顆粒、口服液等制劑。
【具體實施方式】
[0010]實施例1
[0011]本實施例設計的是一種能夠治療阿爾茨海默病的藥物組合物，此組合物由加蘭他敏和氯酯醒組成。加蘭他敏和氯酯醒的配伍比例為(0.5-4):(17.5-70)。
[0012]1.1小鼠跳臺法確定復方加蘭他敏對阿爾茨海默病的作用效果及配伍比例
[0013]取健康雄性昆明種小白鼠，隨即分為21組，分別為12個復方組，7個單方組，正常對照組和模型組，正常對照組和模型組灌服等容積的蒸餾水，其余各組分別灌服加蘭他敏
4、2、1、0.5mg/kg，氯酯醒 70,35,17.5mg/kg，加蘭他敏 / 氯酯醒 4/70,4/35,4/17.5、2/70、2/35,2/17.5、1/70、1/35、1/17.5,0.5/70,0.5/35,0.5/17.5mg/kg，連續給藥 7 天。末次給藥后20min，除正常對照組腹腔注射生理鹽水外，其余各組均腹腔注射東莨菪堿5mg/kg，IOmin后進行跳臺法訓練。24小時后測試，記錄5min內小鼠的跳下潛伏期。
[0014]實驗結果:與對照組比較，各給藥組能夠明顯延長小鼠跳下跳臺的潛伏期，復方組優于單方組，且兩藥合用存在協同作用(F< 0.01)，兩因素均為主因素(F< 0.01)。此結果表明，加蘭他敏與氯酯醒聯用能夠改善小鼠的記憶獲得障礙，并且效果大于單方效果之和(Q>l)o加蘭他敏與氯酯醒的配伍比例為(0.5-4):(17.5-70)。
[0015]1.2小鼠避暗法確定最佳配比
[0016]實驗動物與方法同1.1。各組小鼠連續給藥7天，末次給藥后20min，除正常對照組腹腔注射生理鹽水外，其余各組均腹腔注射東莨菪堿5mg/kg，IOmin后進行避暗法訓練。24小時后測試,記錄3min內小鼠進入暗室的潛伏期。
[0017]實驗結果:與對照組比較，各給藥組能夠明顯延長小鼠進入暗室的潛伏期，復方組優于單方組，且兩藥合用存在協同作用(F< 0.01)，加蘭他敏為主因素(F< 0.01)。此結果表明，加蘭他敏與氯酯醒聯用能夠改善小鼠的記憶獲得障礙，并且效果大于單方效果之和(Q>l)o加蘭他敏與氯酯 醒的配伍比例為(0.5-4):(17.5-70)。[0018]實施例2
[0019]加蘭他敏和氯酯醒合用最佳配比的篩選。
[0020]2.1小鼠跳臺法確定最佳配比
[0021]實驗動物與方法同1.1。
[0022]采用正交試驗設計和Q5tl方法進行劑量設計并采用方差分析法對實驗結果進行分析，加蘭他敏與氯酯醒存在協同作用(F < 0.01)，兩因素均為主因素(F < 0.01)o采用代數和相加法(Q5tl法)，Q值大于I表示配方合用后的效果大于單方效果之和。結果表明加蘭他敏/氯酯醒的最佳劑量比例為2/35mg/kg時Q值最大Q=L 77。
[0023]2.2小鼠避暗法確定最佳配比
[0024]實驗動物與方法同1.2。
[0025]采用正交試驗設計和Q5tl方法進行劑量設計并采用方差分析法對實驗結果進行分析，加蘭他敏與氯酯醒存在協同作用(F < 0.01)，加蘭他敏為主因素(F < 0.01)。采用代數和相加法(Q5tl法)，Q值大于I表示配方合用后的效果大于單方效果之和。結果表明加蘭他敏/氯酯醒的最佳劑量比例為2/35mg/kg時Q值最大Q=L 20。
[0026]以上結果表明加蘭他敏與氯酯醒的最佳劑量配比方案為2:35mg/kg，在此配比方案下加蘭他敏與氯酯醒合用將產生最大協同作用。
[0027]實施例 3
[0028]本實施例涉及的是復方加蘭他敏對記憶獲得障礙、記憶鞏固障礙和記憶再現障礙的改善作用。。
[0029]3.1復方加蘭他敏對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的改善作用(跳臺法)
[0030]取健康雄性昆明種小白鼠，隨即分為7組，即正常對照組、模型組、復方加蘭他敏(COG) 4/70,2/35,1/17.5mg/kg組、氯酯醒35mg/kg組和加蘭他敏2mg/kg組。除正常對照組和模型組灌服等容積的蒸餾水，其余各組分別灌服相應藥物，連續給藥7天。末次給藥后20min,除正常對照組腹腔注射生理鹽水外，其余各組均腹腔注射東莨菪堿5mg/kg, IOmin后進行跳臺法訓練。
[0031]將小鼠放入反應箱內適應3min，然后立即通36V交流電。動物受到電擊，其正常反應是跳回平臺以躲避傷害性刺激。如此訓練5min，記錄每鼠受到電擊的次數，作為錯誤次數(number of errors),以此作為學習成績。24h后重做測驗,此即記憶保持測驗。記錄小鼠第一次跳下平臺的潛伏期和5min內的錯誤次數。
[0032]實驗結果見表1
[0033]表1復方加蘭他敏對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的改善作用(跳臺法)O: 士SD ,n=l5)
【權利要求】
1.一種能夠預防和治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物由加蘭他敏和氯酯醒組成，加蘭他敏和氯酯醒的劑量比例為(0.5-4):(17.5-70)。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，加蘭他敏和氯酯醒的優選劑量比例為(0.5-2):(17.5-70)。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，加蘭他敏和氯酯醒的更優選劑量比例為(1-2): (35-70)。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，加蘭他敏和氯酯醒的最佳劑量比例為2:35。
5.權利要求1-4任何一項所述的藥物組合物與藥學上可接受的載體制備而成的制劑，所述的制劑選自片劑、膠囊、顆粒、口服液。
6.權利要求1-4任何一項所述的藥物組合物或權利要求5所述的制劑在制備預防或治療阿爾茨海默病藥物中的應用。
7.權利要求1-4所述任何一項所述的藥物組合物或權利要求5所述的制劑在制備預防或治療記憶獲得障礙、記憶鞏固障礙、記憶再現障礙、衰老引起的學習記憶衰退藥物中的應用。
8.權利要求1-4所述任何一項所述的藥物組合物或權利要求5所述的制劑在保護腦內膽堿能神經元中的應用。
9.權利要求1-4所述任何一項所述的藥物組合物或權利要求5所述的制劑在減少腦內淀粉樣沉積中的應用。`
【文檔編號】A61K31/216GK103610681SQ201310637561
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月29日 優先權日:2013年11月29日
【發明者】徐成, 徐靜華, 周曉棉, 于楊, 唐桂毅, 李琳, 李薔, 黃少藝 申請人:沈陽藥科大學