一種含有鹽酸吉西他濱的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，本發明公開了一種含有鹽酸吉西他濱的藥物組合物，該藥物組合物包括鹽酸吉西他濱，95％乙醇，pH調節劑，注射用水。該藥物組合物中pH調節劑使用氫氧化鈉，其含有碳酸鈉的含量，以及乙醇含量對于鹽酸吉西他濱制劑的質量有著至關重要的作用；該藥物組合物中pH調節劑使用枸櫞酸和磷酸氫二鈉，其比例關系，以及乙醇含量對于鹽酸吉西他濱制劑的質量有著至關重要的作用。采用本發明藥物組合物制備成的制劑，經過穩定性試驗研究，其雜質胞嘧啶、α-吉西他濱、2′-脫氧-2′，2′-二氟尿苷、總雜質變化較小。
【專利說明】一種含有鹽酸吉西他濱的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物及其制劑。
【背景技術】
[0002]在過去的十年里，癌癥的發病率持續上升，有專家指出，截止2012年，癌癥已取代心血管病成為世界死亡人數最多的疾病。據分析，癌癥發病率的急劇上升，與全球環境的惡化、不科學的飲食習慣、不健康的生活方式和精神壓力加劇有很大關系。世界衛生組織的統計數字顯示，2012年全球新確診的腫瘤病人達1300萬，而過去幾年全球每年死于癌癥的病人達800萬以上，這一數字已與死于急性心血管病的人數非常接近，其中死亡率最高的癌癥分別是:肝癌、胃癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、宮頸癌、食道癌和膀膚癌。癌癥發病率持續上升帶動了世界抗腫瘤藥物市場急速增長。迄今為止，我國抗腫瘤藥物己發展到6大類，180多個品種。國際上公認療效較好的常用抗腫瘤藥物有60多種，大部分品種已在我國上市，而且具有一定的生產能力。
[0003]鹽酸吉西他濱，化學名(+)2’ -脫氧_2’，2’ - 二氟胞嘧啶鹽酸鹽，是一種重要的抗癌藥物，具有抗瘤譜廣。在非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多種腫瘤中表現出較好的抗癌活性，是非小細胞肺癌治療的首選方案之一，也是胰腺癌化療的首選藥物之一。因此，該藥在臨床上有很大應用前景，是一種安全有效的抗癌藥物。鹽酸吉西他濱1995年在國外上市，1999年在中國上市，已經成為治療非小細胞肺癌的一線用藥；但鹽酸吉西他濱穩定性差，在光照、酸、堿、高溫及氧化條件均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞，光照及酸破壞降解較小。因此，研究開發質量更加優秀的吉西他濱制劑，在臨床中具有重要意義。
【發明內容】
[0004]基于上述原因， 申請人:通過研究，意外的發現:(I)藥物組合物中的pH調節劑使用氫氧化鈉，其含有碳酸鈉的含量，以及乙醇含量對于鹽酸吉西他濱制劑的質量有著至關重要的作用；(2)或者藥物組合物中的pH調節劑使用枸櫞酸和磷酸氫二鈉，其比例關系，以及乙醇含量對于鹽酸吉西他濱制劑的質量有著至關重要的作用。采用本發明藥物組合物制備成的制劑，經過穩定性試驗研究，其雜質胞嘧啶、a-吉西他濱、2'-脫氧-2'，2' -二氟尿苷、總雜質變化較小。
[0005]本發明通過下述技術方案實現的。
[0006]一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，該藥物組合物包括鹽酸吉西他濱，95 %乙醇、pH調節劑、注射用水。
[0007]上述藥物組合物包括鹽酸吉西他濱0.228重量份，95%乙醇2.0_3.0重量份，pH調節劑，注射用水5.2-5.3重量份。
[0008]上述所述pH調節劑調節pH值為5.5-6.0。[0009]上述所述乙醇中含有C2H6O體積含量大于等于97.5%。
[0010]上述所述pH調節劑為氫氧化鈉，或者pH調節劑為枸櫞酸和磷酸氫二鈉，重量比1:
7.5。
[0011]上述所述氫氧化鈉中碳酸鈉的含量小于等于0.70%。
[0012]上述所述氫氧化鈉中碳酸鈉的含量小于等于0.60%。
[0013]上述藥物組合物包括鹽酸吉西他濱0.228重量份，95%乙醇2.0_3.0重量份，pH調節劑，注射用水5.2-5.3重量份；所述pH調節劑為氫氧化鈉，氫氧化鈉中碳酸鈉的含量小于等于0.70% ;所述乙醇中含有C2H6O體積含量大于等于97.5%。
[0014]上述藥物組合物包括鹽酸吉西他濱0.228重量份，95%乙醇2.0_3.0重量份，pH調節劑，注射用水5.2-5.3重量份；所述pH調節劑為枸櫞酸和磷酸氫二鈉，重量比1:7.5 ;所述乙醇中含有C2H6O體積含量大于等于97.5%。
[0015]上述藥物組合物制備成藥物制劑。
[0016]所述藥物制劑為注射液。
[0017]所述注射液的制備方法為:取95%乙醇，加80%注射用水，混勻，將鹽酸吉西他濱加至乙醇溶液中，50-55°C加熱攪拌至全部溶解，上述藥液加pH調節劑調節pH值至
5.5-6.0，加入質量與體積比為0.1 %活性炭，30°C保溫吸附30min，濾過，注射用水定容至全量，除菌過濾，灌封，121°C滅菌15min，既得。
[0018]本發明試驗所用的鹽酸吉西他濱購自黃石飛云制藥有限公司(批號20120809)，乙醇購自哈爾濱試劑廠、氫氧化鈉購自哈爾濱試劑廠、枸櫞酸購自安徽山河藥用輔料股份有限公司、磷酸氫二鈉購自安徽山河藥用輔料股份有限公司。雜質胞嘧啶、a-吉西他濱、2' _脫氧-2' , 2' _ 二氟尿苷對照品購自中國食品藥品檢定研究院。
[0019]本發明下述試驗，是在多次試驗的基礎上，根據本發明所要保護的技術方案，公開的結論性試驗方案。
[0020]一、篩選試驗I
[0021]
【權利要求】
1.一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括鹽酸吉西他濱，95 %乙醇，pH調節劑，注射用水。
2.根據權利要求1所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其中藥物組合物包括鹽酸吉西他濱0.228重量份，95%乙醇2.0-3.0重量份，pH調節劑，注射用水5.2-5.3重量份。
3.根據權利要求1或2所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其中pH調節劑調節PH值為5.5-6.0。
4.根據權利要求1或2所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其中乙醇中含有C2H6O體積含量大于等于97.5%。
5.根據權利要求1、2或3所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其中pH調節劑為氫氧化鈉,或者pH調節劑為枸櫞酸和磷酸氫二鈉,重量比1:7.5。
6.根據權利要求1或2所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其中氫氧化鈉中碳酸鈉的含量小于等于0.70%。
7.根據權利要求1或2所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，氫氧化鈉中碳酸鈉的含量小于等于0.60%。
8.根據權利要求1或2所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其特征在于藥物組合物制備成藥物制劑。
9.根據權利要求7所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其中藥物制劑為注射液。
10.根據權利要求8所述的一種含有活性成分鹽酸吉西他濱的藥物組合物，其中注射液的制備方法為: 取95%乙醇，加80%注射用水，混勻，將鹽酸吉西他濱加至乙醇溶液中，50-55°C加熱攪拌至全部溶解，上述藥液加PH調節劑調節pH值至5.5-6.0，加入質量與體積比為0.1 %活性炭，30°C保溫吸附30min，濾過，注射用水定容至全量，除菌過濾，灌封，121 °C滅菌15min,既得。
【文檔編號】A61K9/08GK103585168SQ201310607282
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月27日 優先權日:2013年11月27日
【發明者】朱吉滿, 姜海波, 夏瑞雪, 李玉欽, 劉懷萍 申請人:哈爾濱譽衡藥業股份有限公司