含藥植入物及其使用方法

含藥植入物及其使用方法
【專利摘要】本發明涉及含藥植入物及其使用方法，特別地提供包含治療性藥物和含有聚乳酸(PLA)與任選的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。
【專利說明】含藥植入物及其使用方法
[0001] 本申請是2006年7月18日提交的，發明名稱為“含藥植入物及其使用方法”的中國專利申請200680034307.7的分案申請。
發明領域
[0002]本發明提供包含治療性藥物和含有聚乳酸(PLA)與任選的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本發明還提供利用本發明的植入物來維持個體中的藥物治療水平，以基本上線性的速率釋放治療性藥物，和治療精神分裂癥及其他疾病和病癥的方法。
[0003]發明背景
[0004]藥物不依從性(medication noncompliance)是精神分裂癥復發的最大決定因素。因此，幫助患者在延長的時間段保留藥物的治療方法會實質地改善臨床結果。目前進行抗精神分裂癥藥物(例如利培酮)給藥的方法提供持續一個月或更短的劑量。因此，提供利培酮和其他藥物的治療水平的方法是本領域需要的。
[0005]發明概沭
[0006]本發明提供包含治療性藥物和含有聚乳酸(PLA)與任選的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本發明還提供利用本發明的植入物來維持個體中的藥物治療水平，以基本上線性的速率釋放治療性藥物，和治療精神分裂癥及其他疾病和病癥的方法。
[0007]在一個實施方案中，本發明提供可生物降解的植入物，其包含:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%-60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA:PGA摩爾比率為50:50至100:0。
[0008]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約I個月的方法，所述方法包括向所述個體給藥一組可生物降解的植入物，該組可生物降解的植入物由包含下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0，并且其中如果所述單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而將個體中的藥物治療水平維持為期至少約I個月。
[0009]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約3個月的方法，所述方法包括:(I)向所述個體給藥初始組的可生物降解的植入物，其中所述初始組的可生物降解的植入物由包含下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0 ;和⑵在接近所述初始組的可生物降解的植入物的峰釋放點時向所述個體給藥維持組的一個或多個可生物降解的植入物,其中所述維持組的可生物降解的植入物由另外的單獨的可生物降解的植入物組成，所述另外的單獨的可生物降解的植入物的PLA: PGA摩爾比率與所述初始組的可生物降解的植入物的單獨的可生物降解的植入物相等。如果所述初始組的單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而將個體中的藥物治療水平維持為期至少約3個月。
[0010]附圖簡沭
[0011]圖1:作為植入物的結果，靈長類中的氟哌啶醇水平的443天的縱向檢查。
[0012]圖2:A)在兔手術過程中放入植入物。顯示被拴系的植入物(白色箭頭)。將切口擴大至能夠拍照。B)兔中尸體剖檢顯示在兩個止血鉗之間的栓系位置的已降解的植入物(黑色箭頭)。在取出植入物后未觀察到纖維化。兩幅圖像中:比例尺=20mm。C)在DMS0_d6中的PLA和40%(w/w)氟哌啶醇混合物的1HNMR譜。插圖:相應的氟哌啶醇和PLA化學結構。D) DMS0-d6中的兔樣品，峰對應于在對照譜中看到的氟哌啶醇峰。E)氯仿中的兔樣品，在0.9、1.2,3.9和4.5處的峰與PLA的降解產物(乳酸)一致。
[0013]圖3:來自兔中聚合物植入物的氟哌啶醇血清濃度。各組顯示5只動物的平均值土SEM。A)多重聚合物系統。B)單一聚合物系統。各組數據以趨勢線顯示，以說明血清濃度隨著時間的圖形。[0014]圖4:盤形和棒形植入物的累積體外濃度。各點表示盤或棒3次重復的平均值。
[0015]圖5:利培酮在生理水溶液中的穩定性。A)剩余利培酮量對時間。HPLC的y軸截距為10.42mg, UV分光光度法的y軸截距為10.23mg。類似地，HPLC的線性趨勢線斜率為0.01，UV分光光度法的線性趨勢線斜率為0.00。B)使用HPLC和UV分光光度法分析和比較了 A中陽性對照溶液的值，以及表面積對體積比率研究中的樣品(圖6B)。這些方法的相關系數為0.99(182個樣品)，這顯示UV分光光度法是體外溶液中的藥物水平的精確測量法。
[0016]圖6:體外利培酮釋放隨著聚合物組成和SA:V比率而變化:A)聚合物組成-從
包含50:50、65:35或75:25PLGA的20%載量植入物的累積體外利培酮釋放。將數據表示為隨著時間的累積總釋放％。各點表示3個植入物的平均值土平均值的標準誤差(SEM)。完全釋放分別發生在約40、80和120天。B) SA對體積比率——具有較小半徑，因此更大SA: V比率(圓形)的棒比具有較大半徑的棒(三角形)顯示更快的體外釋放，這由在28至44天之間的更高的累積濃度證明。點表示來自4個棒的平均值土 SEM。用HPLC和UV分光光度法分析數據，它們產生相同的結果，如圖5所示。
[0017]圖7:從包含85:15PLGA與10、20、30、40、50或60重量％載藥量的植入物中的體外
累積利培酮釋放。A)體外溶液中的累積利培酮質量(平均值土SEM)。B)為了清楚，單獨顯示40%利培酮植入物的圖形。包括相關系數為0.99的趨勢線以說明該圖形。C)將30、40、50和60%利培酮植入物的累積釋放質量表示為總藥物的百分比，以利于將釋放圖形作為載藥量的函數進行比較。還描述了各類型植入物的平均值。這4種植入物各自的趨勢線具有0.99的相關系數(R2)。省略10%和20%曲線以提高重疊線的可見度。D)為了提高清晰度，單獨顯示40%載藥組。
[0018]圖8:利培酮植入物增加PPI但不增加驚跳。在植入后14天和21天，利培酮植入物增加PPI (P=0.052),而驚跳沒有顯著變化。
[0019]圖9:利培酮植入物增加P20并阻滯苯丙胺誘導的MO誘發電位的中斷。A)利培酮植入物提高C57BL/6J小鼠中的P20振幅(p=0.03)并削弱MO (p=0.02)的苯丙胺減少。[0020]圖10:不同藥物作為時間的函數的釋藥量(標準化為總量)。盡管所有釋放曲線均符合相似的S形，但在初始釋放區域，恒定釋放區的斜率(其中Af/At為常數)和完全釋放的特征時間(f=l)方面的比率都非常不同。
[0021]圖11:使用擬合參數D和k將氟哌唳醇⑷和布洛芬(ibuprofene)⑶數據擬合到方程4所示的模型中:對于(A)，k為大約0.1 (I/天)，D為0.045。對于⑶，k為大約0.164(1/天)，D 為 0.05 1。
[0022]圖12:14天后藥物在水中的最大溶解度(以mg/mL)與水進入聚合物/藥物復合物的擴散系數D之間的關系，其計算自將圖10的數據擬合到方程4。D與溶解度的5.3次冪成比例。
[0023]圖13:可生物降解的植入物的連續遞藥模型:A)由一個或多個單一聚合物植入物產生的血清濃度圖形。趨勢線表示藥物釋放圖形。B)4次植入單一聚合物植入物系統的各自的疊加曲線。每6個月再次植入這種聚合物-藥物組合。C)用實線(sold line)顯示由各重疊植入(虛線)產生的總血清濃度。對于給定的材料，只要植入發生在接近峰濃度的時間處，水平雖輕微振蕩，但仍然維持在目標范圍內。在所有組內，箭頭標記植入。
[0024]圖14:由多重聚合物利培酮植入物系統產生的利培酮血清濃度。A)由一組4個速釋植入物產生的血清濃度。B)由5個聚合物系統產生的血清濃度，其中將4個快速降解的聚合物(“起動組”)與作為維持組每6個月再次植入的I個持續較長的聚合物組合。用實線表示總藥物濃度，用虛線表示各聚合物的釋放曲線。在大約I周后獲得目標藥物水平，其后在目標濃度周圍有輕微振蕩。
[0025]圖15:棒形植入物的插入和除去。A)通過4-mm的孔插入l_cm的棒形植入物。插圖顯示在插入前的1-cm植入物。B)使用套管針，通過4-_的孔插入植入物。C)用單針縫合后的植入位置。D) 10分鐘后飼養籠內的小鼠沒有痛苦跡象。E)植入2周后的小鼠。植入位置完全愈合，沒有記錄痛苦的跡象或不良事件。F) —個亞組的小鼠在植入2周或4周后除去植入物以評價該操作的可逆性。G)在兩個時間點均易于除去植入物，而沒有粘連或局部疤痕的跡象。插圖——除去的植入物。H)在除去植入物10分鐘后，一只小鼠在其飼養籠內露出背部。然后處死這些組中的小鼠并獲得血清利培酮和9-0H利培酮水平。無菌利培酮植入物在植入2周后得到7.3的血清利培酮水平，在植入4周后為12.8。B)用單針縫合后原位顯示植入物。C) 10分鐘后飼養籠內的小鼠沒有痛苦跡象。
[0026]圖16:本發明的棒形、盤形和圓柱形植入物的典型截面(非窮舉的列表)。
[0027]圖17:來自植入物的體外利培酮濃度，平均值土S.E.M，n=4。
[0028]圖18:無菌和非無菌植入物在小鼠中的釋放曲線，各時間點各自的無菌⑶或非無菌(U) n=4。
[0029]圖19:從小鼠除去的植入物中的利培酮含量，表示為植入物質量的百分比。
[0030]圖20:A.pH7.4、6.4、5.4和4.4的溶液中的利培酮穩定性。所有樣品均保持穩定，在測試的最初77天中，具有藥物質量的可忽略的每日變化(pH7.4為0.06%, pH6.4為0.04%, pH5.4 為 0.10% 以及 pH4.4 為 0.00%)。B.利培酮在 pH2.0-7.4 的穩定性。
[0031]發明詳沭
[0032]本發明提供包含治療性藥物和含有聚乳酸(PLA)與任選的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本發明還提供利用本發明的植入物來維持個體中的藥物治療水平，以基本上線性的速率釋放治療性藥物，和治療精神分裂癥及其他疾病和病癥的方法。
[0033]在一個實施方案中，本發明提供可植入的長期遞藥系統，其用于改善與不依從的可能性有關的病癥中的藥物依從性(medication adherence)。在一個實施方案中,所述遞藥系統包含在可植入的棒形結構中的治療性藥物，并在患有與不依從的可能性有關的病癥的個體中改善藥物依從性。
[0034]在不同實施方案中，術語“可植入的”包括能被插入(例如皮下、肌內等)個體中的組合物。在另一實施方案中，所述可植入的組合物還是可除去的。
[0035]在不同實施方案中，術語“長期”包括大于約三個月、大于約四個月、大于約五個月、大于約六個月、大于約七個月、大于約八個月、大于約九個月、大于約十個月、大于約十一個月、大于約一年或更長的時間段。
[0036]在一個實施方案中，術語“長期遞藥系統”包括這樣的系統，其一旦向個體給藥，就逐步將目標治療性藥物以有效量遞送至個體以治療與不依從的可能性有關的病癥。在其他實施方案中，可以在大于約三個月、大于約四個月、大于約五個月、大于約六個月、大于約七個月、大于約八個月、大于約九個月、大于約十個月、大于約十一個月、大于約一年或更長的時間段內遞送所述藥物。[0037]在一個實施方案中，術語“改善藥物依從性”是指提高患有與不依從的可能性有關的病癥的個體用目標治療性藥物治療其病癥的時間百分比。
[0038]在一個實施方案中，術語“與不依從的可能性有關的病癥”包括精神病，例如:精神分裂癥、雙相型障礙、癡呆、譫妄、沖動控制障礙、精神病性抑郁、藥癮等。在一個實施方案中，術語“與不依從的可能性有關的病癥”是指具有高比率的個體不依從性的病癥。在另一實施方案中，其包括影響個體的判斷或智能的病癥。在另一實施方案中，該術語包括具有低比率(例如，在不同實施方案中，低于90%、低于80%、低于70%、低于60%、低于50%、低于40%和低于30%)的個體依從性的病癥。
[0039]在一個實施方案中，術語“治療性藥物”包括用于治療與不依從的可能性有關的病癥的藥物。在另一實施方案中，所述治療性藥物在降低的pH環境中顯示增加的溶解度。在另一實施方案中，所述治療性藥物為抗抑郁藥。在另一實施方案中，所述治療性藥物為抗焦慮藥。在另一實施方案中，所述治療性藥物為抗精神病藥。在另一實施方案中，所述治療性藥物為節育藥。
[0040]在另一實施方案中，“增加的溶解度”是指在中性pH下溶解度提高至少10%。在另一實施方案中，該術語是指在中性PH下溶解度提高至少20%。在另一實施方案中，所述提高為至少30%。在另一實施方案中，所述提高為至少40%。在另一實施方案中，所述提高為至少50%。在另一實施方案中，所述提高為至少60%。在另一實施方案中，所述提高為至少70%。在另一實施方案中，所述提高為至少80%。在另一實施方案中，所述提高為至少100%(2倍)。在另一實施方案中，所述提高為至少3倍。在另一實施方案中，所述提高為至少4倍。在另一實施方案中，所述提高為至少5倍。在另一實施方案中，所述提高為至少6倍。在另一實施方案中，所述提高為至少8倍。在另一實施方案中，所述提高為至少3倍。在另一實施方案中，所述提高為至少10倍。在另一實施方案中，所述提高為至少15倍。在另一實施方案中，所述提高為至少20倍。在另一實施方案中，所述提高為至少30倍。在另一實施方案中，所述提高為至少40倍。在另一實施方案中，所述提高為至少50倍。在另一實施方案中，所述提高為至少70倍。在另一實施方案中，所述提高為至少100倍。在另一實施方案中，所述提高為至少150倍。在另一實施方案中，所述提高為至少200倍。在另一實施方案中，所述提高為至少300倍。在另一實施方案中，所述提高為至少500倍。在另一實施方案中，所述提高為至少1000倍。在另一實施方案中，所述提高為至少大于1000倍。在另一實施方案中，所述藥物在中性PH下顯示可忽略的溶解度。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0041]在另一實施方案中，“降低的pH環境”是指低于5.0的pH。在另一實施方案中，該術語是指低于4.5的pH。在另一實施方案中，該術語是指低于4.0的pH。在另一實施方案中，該術語是指低于3.5的pH。在另一實施方案中，該術語是指低于3.0的pH。在另一實施方案中，該術語是指低于2.5的pH。在另一實施方案中，該術語是指低于2.0的pH。在另一實施方案中，該術語是指5.0的pH。在另一實施方案中，該術語是指4.5的pH。在另一實施方案中，該術語是指4.0的pH。在另一實施方案中，該術語是指3.5的pH。在另一實施方案中，該術語是指3.0的pH。在另一實施方案中，該術語是指2.5的pH。在另一實施方案中，該術語是指2.0的pH。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0042]在另一實施方案中，本發明提供可生物降解的植入物，其包含:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%-60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA:PGA摩爾比率為50:50至100:0。[0043]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物是無菌植入物。在另一實施方案中，所述植入物不必為無菌的。在另一實施方案中，所述植入物為基本上無菌的。在另一實施方案中，所述植入物已滅菌。在另一實施方案中，所述植入物是無菌的，只是有在從無菌包裝中取出和植入之間引入的少量污染。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0044]在用于本文時，在一個實施方案中，術語“可生物降解的”是指在生物環境中降解的材料。在另一實施方案中，“可生物降解的”是指在生物環境中具有有限的半衰期的材料。在另一實施方案中，“可生物降解的”是指在生物環境中具有可測量的半衰期的材料。在另一實施方案中，“可生物降解的”是指在活生物體內降解的材料。在另一實施方案中，“可生物降解的”是指在活生物體內具有有限的半衰期的材料。在另一實施方案中，“可生物降解的”是指在活生物體內具有可測量的半衰期的材料。在另一實施方案中，術語“可生物降解的”相當于術語“可生物溶蝕的(bioerodible) ”。
[0045]在一個實施方案中，所述半衰期為I個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為2個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為3個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為4個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為5個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為6個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為8個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為10個月或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為I年或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為1.5年或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為2年或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為3年或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為4年或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為5年或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為7年或更短。在另一實施方案中，所述半衰期為10年或更短。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。[0046]在一個實施方案中，“聚合物”是指由單獨的單元或單體組成的大分子。在另一實施方案中，所述聚合物為支化聚合物。在另一實施方案中，所述聚合物為線型聚合物。在另一實施方案中，所述聚合物為交聯聚合物。在另一實施方案中，所述聚合物為本領域已知的任何其他類型的聚合物。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0047]PLA:PGA聚合物包含PLA和PGA單體，而PLA聚合物僅包含PLA單體。PLA聚合物和PLA = PGA聚合物的使用方法與合成方法是本領域熟知的，描述于例如 Fukushima 等人(Macromol Biosci5(l):21-9, 2005) ；Saulnier B 等人(Macromol Biosci15;4(3):232-7，2004)和 Park SJ 等人(J Colloid InterfaceSci271(2):336-41,2004)中。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0048]在一個實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物是棒形的。如本文提供的，本發明的結果顯示棒形植入物以及盤形植入物能夠用于提供利培酮和其他藥物的長期遞送。在另一實施方案中，所述植入物為盤形。在另一實施方案中，植入物為圓柱形。在另一實施方案中，植入物為薄片。在另一實施方案中，所述植入物為適于保留在身體組織(例如皮下組織)中的任何形狀。在另一實施方案中，所述植入物為適于在皮下空間中結構穩定的任何形狀。在另一實施方案中，所述植入物為適于在皮下空間中耐受的任何形狀。在另一實施方案中，所述植入物為本領域已知的任何其他形狀。
[0049]在一個實施方案中，“棒形的”是指其截面基本上為圓形且其長度至少為所述截面直徑兩倍的形狀。在另一實施方案中，所述截面形狀為本發明的任何其他截面形狀。在另一實施方案中，所述長度 至少與所述截面的直徑一樣長。在另一實施方案中，所述長度至少為所述截面直徑的1.1倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.2倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.3倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.4倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.5倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.6倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.7倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.8倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的1.9倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的2.2倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的2.5倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的3倍。在另一實施方案中，所述長度至少為所述直徑的4倍。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0050]在一個實施方案中，“盤形的”是指基本上為扁平的圓形。在另一實施方案中，所述形狀為橢圓形、正方形、矩形等。在一個實施方案中，厚度小于圓形、橢圓形等的直徑。在另一實施方案中，所述厚度小于所述形狀的直徑的0.9倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.8倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.7倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.6倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.5倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.4倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.3倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.2倍。在另一實施方案中，所述厚度小于所述直徑的0.1倍。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0051]在一個實施方案 中，所述棒形、盤形和圓柱形在本文中指具有基本上為圓形截面的形狀。在另一實施方案中，所述截面形狀為橢圓形的。在另一實施方案中，所述橢圓形在邊緣不必為圓形的。在另一實施方案中，所述截面形狀為圖16中的任何形狀。在另一實施方案中，所述截面形狀為本領域已知的任何其他形狀。因為本發明已顯示植入物的釋藥速率與其表面積成比例，所以在一個實施方案中，為了使其具有期望的特征而不改變釋放速率，可以修改植入物的形狀，條件是表面積維持恒定。本發明已顯示植入物的釋藥持續時間與其SA:V比率成比例；因此，在一個實施方案中，為了使其具有期望的特征而不改變釋放的持續時間，可以修改植入物的形狀，條件是SA:V比率維持恒定。各種形狀表示本發明的獨立的實施方案。
[0052]在另一實施方案中，“基本上為圓形”是指其任何給定截面上的最長直徑小于其最短直徑的150%的圓或類似于圓的形狀。在另一實施方案中，各截面的最長直徑小于其最短直徑的145%。在另一實施方案中，該數字為140%。在另一實施方案中，該數字為135%。在另一實施方案中，該數字為130%。在另一實施方案中，該數字為125%。在另一實施方案中，該數字為120%。在另一實施方案中，該數字為115%。在另一實施方案中，該數字為110%。在另一實施方案中，該數字為105%。
[0053]在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的150%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的145%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的140%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的135%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的130%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的125%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的120%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的115%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的110%。在另一實施方案中，所述最長直徑不超過所述最短直徑的105%。
[0054]在另一實施方案中，最長直徑對最短直徑的比率是符合基本為圓形的任何其他比率。在另一實施方案 中，該數字為描述基本為圓形的任何其他數字。各種可能性表示本發明的另一實施方案。
[0055]在另一實施方案中，所述截面面積在本發明的棒、盤和圓柱上的長度上基本恒定。在另一實施方案中，所述截面面積不恒定。在另一實施方案中，所述截面尺寸在本發明的棒、盤和圓柱上的長度上基本恒定。在另一實施方案中，所述截面尺寸不恒定。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0056]在另一實施方案中，本發明的植入物具有矩形截面形狀。在另一實施方案中，所述截面形狀為正方形。在另一實施方案中，所述截面形狀為本領域已知的任何其他形狀。
[0057]在另一實施方案中，所述植入物是單片的。在另一實施方案中，所述植入物由合并在一起的幾個(10個或更少)較小組件組成。在另一實施方案中，所述組件被連接在一起。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0058]上述所有形狀和截面形狀分別表示本發明的獨立的實施方案。
[0059]插入植入物的方法是本領域熟知的。在一個實施方案中，使用稱為“套管針”的手術器械，通過最小侵入方式插入植入物。在另一實施方案中，利用類似于Norplant (Townsend S^Insertion and removal of Norplant^Netw Fr6:8-9, 1991)所用的操作和成套工具(套管針和套筒)插入所述植入物。在另一實施方案中，棒形植入物由于其易于植入和沒有后續的不適感而提供優點(圖15)。在另一實施方案中，棒形植入物的優點是插入它們所需的小切口 ；例如:在不同實施方案中，為約2mm、3mm、4mm、5mm、6mm或7_。在另一實施方案中，植入物由于其能夠給門診患者植入而提供優點。在另一實施方案中，用單針或無菌條縫合所述切口位置(圖15)。在另一實施方案中，通過本領域已知的任何其他手術方法插入所述植入物。各種方法表示本發明的獨立的實施方案。
[0060]在另一實施方案中，本發明的植入物由于個體不必每隔幾周接受注射而提供優點，從而提高患者依從性。在另一實施方案中，所述植入物的優點是由于得到的提高的患者自治。在另一實施方案中，所述植入物的優點是由于它們在給藥部位沒有刺激。
[0061]在另一實施方案中，本發明的植入物的優點是由于它們在遞藥期間在體溫下的穩定性。
[0062]在另一實施方案中，本發明的植入物的優點是由于它們能夠完全溶蝕，從而不必除去殘留材料。在一個實施方案中，溶蝕主要是表面溶蝕。在一個實施方案中，溶蝕主要是骨架溶蝕。在另一實施方案中，溶蝕是大量表面溶蝕和骨架溶蝕的組合。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0063]在另一實施方案中，將本發明的方法和組合物的植入物拴系住(圖2)以幫助其定位，且如果必要，則除去它。如本文所提供的，該除去方法已成功地在小鼠和大鼠中進行測試。在另一實施方案中，在觸診所述植入物后，制作小切口并用鑷子取回所述植入物的殘留材料。
[0064]在另一實施方案中，所述植入物是可除去的。在一個實施方案中，“可除去的”是指通過手術或其他方式除去所述植入物的能力。在另一實施方案中，“可除去的”是指除去剩余植入物的能力。在另一實施方案中，“可除去的”是指除去大部分剩余植入物的能力。在一個實施方案中，由于其中藥物的副作用而除去所述植入物。在另一實施方案中，由于醫師的決定而除去所述植入物。在另一實施方案中，由于患者的決定而除去所述植入物。在另一實施方案中，由于藥物過量而除去所述植入物。在另一實施方案中，由于期望中止治療過程的任何其他原因而除去所述植入物。如本文所提供的(圖15)，本發明的植入物在整個遞藥期間是易于除去并保持有附著力的。在另一實施方案中，所述植入物在整個遞藥期間是可除去的。在另一實施方案中，所述植入物在整個可檢測的遞藥期間是可除去的。在另一實施方案中，所述植入物在整個遞藥期間是易于除去的。在另一實施方案中，所述植入物在整個可檢測的遞藥期間是易于除去的。在另一實施方案中，所述植入物在整個遞藥期間是有附著力的。在另一實施方案中，所述植入物在整個可檢測的遞藥期間是有附著力的。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0065]在另一實施方案中，“易于除去的”指使用鑷子或類似的工具除去的能力。在另一實施方案中，所述術語指不使用強抽吸進行除去的能力。在另一實施方案中，所述術語是指被除去而不必需除去周圍組織的能力。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0066]在另一實施方案中，本發明的植入物顯示內部pH環境隨著聚合物降解成組成單體而下降的優點。在另一實施方案中，pH隨著降解而下降改善了如下藥物和活性劑的時間依賴性釋放，所述藥物和活性劑在中性PH中不溶(并因此鎖定在所述植入物中)，但隨著PH下降而變得越來越可溶。在另一實施方案中，所述植入物改善了在低pH下具有升高的溶解度的藥物的釋放。在另一實施方案中，所述植入物改善了具有酸性PKa的藥物的釋放。在另一實施方案中，所述增加的時間依賴性釋放提高了將化合物釋放至全身循環中的能力。
[0067]在另一實施方案中，具有pH依賴性溶解度的藥物為氟哌啶醇。在另一實施方案中，所述PH依賴性藥物為利培酮。在另一實施方案中，所述PH依賴性藥物為本領域已知的具有pH依賴性溶解度的任何其他藥物。各種可能性表示本發明的另一實施方案。
[0068] 在另一實施方案中，pH隨著降解而下降提高所述聚合物隨時間的降解速率。在另一實施方案中，PH隨著降解而下降導致了所述聚合物的自催化降解。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0069]在另一實施方案中，本發明的植入物顯示pH隨著降解而下降的優點，這種優點在較小的劑型(例如微粒)中未觀察到。
[0070]在另一實施方案中，用于本發明的方法和組合物中的聚合物包含PLA而不含PGA。在另一實施方案中，所述聚合物包含PLA和PGA。在另一實施方案中，所述聚合物僅由PLA組成。在另一實施方案中，所述聚合物由PLA和PGA組成。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0071]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物的載藥量為30-60%。如本文所提供的(實施例7)，本發明的結果已證明了特定載藥范圍內的可生物降解的植入物的效能。在一個實施方案中，“載藥量”是指藥物在所述植入物中的質量百分比的量。在另一實施方案中，“載藥量”指所述藥物的重量百分比。在另一實施方案中，例如如果在所述植入物中除了所述治療性藥物和所述聚合物外還存在其他材料，則所述載藥量的計算不考慮所述其他材料。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0072]在另一實施方案中，所述載藥量為約40-50%。在另一實施方案中，所述載藥量為1-5%。在另一實施方案中，所述載藥量為2-5%。在另一實施方案中，所述載藥量為5-10%。在另一實施方案中，所述載藥量為10-15%。在另一實施方案中，所述載藥量為15-20%。在另一實施方案中，所述載藥量為20-25%。在另一實施方案中，所述載藥量為25-30%。在另一實施方案中，所述載藥量為30-35%。在另一實施方案中，所述載藥量為35-40%。在另一實施方案中，所述載藥量為40-45%。在另一實施方案中，所述載藥量為45-50%。在另一實施方案中，所述載藥量為50-55%。在另一實施方案中，所述載藥量為55-60%。在另一實施方案中，所述載藥量為60-65%。在另一實施方案中，所述載藥量為65-70%。在另一實施方案中，所述載藥量為70-75%。在另一實施方案中，所述載藥量為75-80%。在另一實施方案中，所述載藥量為80-85%。在另一實施方案中，所述載藥量為85-90%。在另一實施方案中，所述載藥量為90-95%。在另一實施方案中，所述載藥量為95-99%。在另一實施方案中，所述載藥量為5-15%。在另一實施方案中，所述載藥量為10-20%。在另一實施方案中，所述載藥量為15-25%。在另一實施方案中，所述載藥量為20-30%。在另一實施方案中，所述載藥量為25-35%。在另一實施方案中，所述載藥量為30-40%。在另一實施方案中，所述載藥量為35-45%。在另一實施方案中，所述載藥量為45-55%。在另一實施方案中，所述載藥量為50-60%。在另一實施方案中，所述載藥量為55-65%。在另一實施方案中，所述載藥量為60-70%。在另一實施方案中，所述載藥量為70-80%。在另一實施方案中，所述載藥量為80-90%。在另一實施方案中，所述載藥量為90-99%。在另一實施方案中，所述載藥量為5-20%。在另一實施方案中，所述載藥量為10-25%。在另一實施方案中，所述載藥量為15-30%。在另一實施方案中，所述載藥量為20-35%。在另一實施方案中，所述載藥量為25-40%。在另一實施方案中，所述載藥量為30-45%。在另一實施方案中，所述載藥量為35-50%。在另一實施方案中，所述載藥量為40-55%。在另一實施方案中，所述載藥量為45-60%。在另一實施方案中，所述載藥量為50-65%。在另一實施方案中，所述載藥量為55-70%。在另一實施方案中，所述載藥量為5-25%。在另一實施方案中，所述載藥量為10-30%。在另一實施方案中，所述載藥量為15-35%。在另一實施方案中，所述載藥量為20-40%。在另一實施方案中，所述載藥量為25-45%。在另一實施方案中，所述載藥量為30-50%。在另一實施方案中，所述載藥量為35-55%。在另一實施方案中，所述載藥量為40-60%。在另一實施方案中，所述載藥量為45-65%。在另一實施方案中，所述載藥量為50-70% o
[0073]在另一實施方案中，所述載藥量為2%。在另一實施方案中，所述載藥量為3%。在另一實施方案中，所述載藥量為5%。在另一實施方案中,所述載藥量為6%。在另一實施方案中，所述載藥量為8%。在另一實施方案中，所述載藥量為10%。在另一實施方案中，所述載藥量為12%。在另一實施方案中，所述載藥量為14%。在另一實施方案中，所述載藥量為16%。在另一實施方案中，所述載藥量為18%。在另一實施方案中，所述載藥量為20%。在另一實施方案中，所述載藥量為22%。在另一實施方案中,所述載藥量為24%。在另一實施方案中，所述載藥量為26%。在另一實施方案中，所述載藥量為28%。在另一實施方案中，所述載藥量為30%。在另一實施方案中，所述載藥量為32%。在另一實施方案中，所述載藥量為34%。在另一實施方案中，所述載藥量為36%。在另一實施方案中，所述載藥量為38%。在另一實施方案中，所述載藥量為40%。在另一實施方案中，所述載藥量為42%。在另一實施方案中，所述載藥量為44%。在另一實施方案中，所述載藥量為46%。在另一實施方案中，所述載藥量為48%。在另一實施方案中，所述載藥量為50%。在另一實施方案中，所述載藥量為52%。在另一實施方案中，所述載藥量為54%。在另一實施方案中，所述載藥量為56%。在另一實施方案中，所述載藥量為58%。在另一實施方案中，所述載藥量為60%。在另一實施方案中，所述載藥量為65%。在另一實施方案中，所述載藥量為70%。各種載藥量表示本發明的獨立的實施方案。
[0074]用于描述本發明的方法和組合物的數字和其他范圍被理解為包含邊界值。處于所述范圍中的各值或多個值的組合表示本發明的獨立實施方案。
[0075]在一個實施方案中，“治療性藥物”是當向個體給藥時顯示任何類型的治療效果或有益效果的任何藥物或化合物。在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物所含的治療性藥物為利培酮。在另一實施方案中，所述治療性藥物為9-0H-利培酮。在另一實施方案中，所述治療性藥物為替沃噻噸。在另一實施方案中，所述治療性藥物為氟哌啶醇。在另一實施方案中，所述治療性藥物為氫氯噻嗪(HCTZ)。在另一實施方案中，所述治療性藥物為皮質酮。在另一實施方案中，所述治療性藥物為布洛芬。在另一實施方案中，所述治療性藥物為阿司匹林。在另一實施方案中，所述治療性藥物為匹莫齊特。在另一實施方案中，所述治療性藥物為阿立哌唑。在另一實施方案中，所述治療性藥物為奧氮平。在另一實施方案中，所述治療性藥物為多奈哌齊。在另一實施方案中，所述治療性藥物為本領域已知的任何其他治療性藥物。
[0076]在一個實施方案中，PLA聚合物和PLA = PGA聚合物顯示的優點是藥物不必在被摻入其中之前進行化學改性；相反，只需要將它們機械混合進所述聚合物基質中。因此，可以摻入多種治療劑。
[0077]在其他實施方案中，所述治療性藥物為多巴胺能藥。在一個實施方案中，所述多巴胺能藥為激動劑。在一個實施方案中，所述多巴胺能藥為拮抗劑。在一個實施方案中，所述多巴胺能藥為部分激動劑。在一個實施方案中，所述多巴胺能藥為單胺重攝取抑制劑。在一個實施方案中，所述多巴胺能藥為單胺攝取促進劑。
[0078]在其他實施方案中，所述治療性藥物為下列藥物之一或屬于下列種類之一:抗高血壓藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗凝藥(anticlotting agent)、抗1驚厥藥、降血糖藥、減充血劑、抗組胺藥、鎮咳藥、抗炎藥、抗精神病藥、認知增強藥、降膽固醇藥、減肥藥、自身免疫疾病藥、抗陽萎藥、抗菌藥和抗真菌藥、安眠藥、抗帕金森病藥、抗生素、抗病毒藥、抗腫瘤藥、巴比妥酸鹽(barbituate)、鎮靜藥、營養劑、P -阻斷劑、催吐藥、止吐藥、利尿藥、抗凝血藥、強心劑、雄激素類、腎上腺皮質激素類、同化激素類藥、生長激素促分泌素、抗感染藥、冠脈擴張藥、碳酸酐酶抑制劑、抗原生動物藥、胃腸道藥、5-羥色胺拮抗劑、麻醉藥、降血糖藥、抗阿爾茨海默病藥、抗潰瘍藥、血小板抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑和磷酸二酯酶抑制劑。
[0079]在其他實施方案中，所述治療性藥物為下列藥物之一:氯磺丙脲、氟康唑、阿托伐他汀1丐、鹽酸輕嗪、鹽酸多塞平、苯磺酸氨氯地平、批羅昔康、塞來昔布(celicoxib)、伐地考昔(valdicoxib)、卡茚西林鈉、鹽酸巴氨西林、醋竹桃霉素和鹽酸多西環素。
[0080]在其他實施方案中，所述治療性藥物為下列藥物之一或者屬于下列種類之一:鉬化合物(例如螺鉬、順鉬和卡鉬)、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素、安絲霉素、博來霉素、阿糖胞苷、阿糖腺嘌呤、巰基聚賴氨酸、長春新堿、白消安、苯丁酸氮芥、美法侖(例如PAM、L-PAM或苯丙氨酸氮芥)、巰嘌呤、米托坦、鹽酸丙卡巴肼、更生霉素(放線菌素D)、鹽酸柔紅霉素、鹽酸多柔比星、紫杉醇和其他紫杉烷類(taxenes)、雷帕霉素、手霉素A、TNP-470、普卡霉素(光輝霉素)、氨魯米特、雌莫司汀磷酸鈉、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、枸櫞酸他莫昔芬 、睪內酯、曲洛司坦、安H丫唳(m-AMSA)、天冬酰胺酶(L-天冬酰胺酶)、歐文氏菌屬天冬酰胺酶、干擾素a _2a、干擾素a _2b、替尼泊苷(VM-26)、硫酸長春堿(VLB)、硫酸長春新堿、硫酸博來霉素、羥基脲、丙卡巴肼和達卡巴嗪；有絲分裂抑制劑，例如依托泊苷、秋水仙堿和長春花生物堿類；放射性藥物，例如放射性碘和磷產物；激素類，例如孕激素類、雌激素類和抗雌激素類；抗蠕蟲藥、抗瘧藥和抗結核藥；生物制品，例如免疫血清、抗毒素和抗蛇毒素；狂犬病預防制品；細菌疫苗；病毒疫苗；呼吸制品，例如黃嘌呤衍生物茶堿和氨茶堿；甲狀腺藥，例如碘制品和抗甲狀腺藥；心血管制品，包括螯合劑和汞利尿藥以及強心苷類；胰高血糖素；血液制品，例如胃腸道外的鐵、氯化血紅素、血卟啉類及其衍生物；生物應答調節劑，例如胞壁酰二肽、胞壁酰三肽、微生物細胞壁成分、淋巴因子(例如細菌內霉素如脂多糖、巨噬細胞活化因子)、細菌的亞單位(例如分枝桿菌、棒狀桿菌)、合成的二肽N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-異谷氨酸；抗真菌藥，例如酮康唑、制霉菌素、灰黃霉素、氟胞嘧啶(5-fc)、咪康唑、兩性霉素B、蓖麻蛋白、環孢菌素類、和(6-內酰胺抗生素(例如磺胺酰胺菌素)；激素類，例如生長激素、促黑素細胞激素、雌二醇、丙酸倍氯米松、倍他米松、醋酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉、Vetamethasone磷酸二鈉、Vetamethasone磷酸鈉、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟尼縮松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松環戊丙酸酯、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、甲氫潑尼松琥珀酸鈉、醋酸帕拉米松、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸酯鈉、特布酸潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、曲安奈德、雙醋曲安西龍、己曲安奈德、醋酸氟氫可的松、催產素、加壓素及其衍生物；維生素類，例如氯鈷銨neinoic acid、維生素A類及衍生物，例如維生素A棕櫚酸酯和a -生育酚；肽類，例如過氧化猛歧化酶；酶類，例如堿性磷酸酶；抗過敏藥，例如amelexanox ;抗凝血藥,例如苯丙香豆素和肝素；循環系統藥，例如普萘洛爾；代謝增強劑，例如谷胱苷肽；抗結核藥，例如對氨基水楊酸、異煙肼、硫酸卷曲霉素、環絲氨酸、鹽酸乙胺丁醇、乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、利福平和硫酸鏈霉素；抗病毒藥，例如金剛烷胺、疊氮胸苷(AZT、DD1、膦甲酸或齊多夫定)、利巴韋林和一水合阿糖腺苷(阿糖腺苷，ara-A);抗心絞痛藥，例如地爾硫卓、硝苯地平、維拉帕米、丁四硝酯、硝酸異山梨酯、硝酸甘油(三硝酸甘油酯)和戊四硝酯；抗凝血藥，例如苯丙香豆素、肝素；抗生素，例如氨苯砜、氯霉素、新霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢拉定、紅霉素、克林霉素、林可霉素、阿莫西林、氨芐西林、巴氨西林、羧芐西林、雙氯西林、環青霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素包括青霉素G和青霉素V、替卡西林、利福平和四環素；抗炎藥，例如二氟尼柳、布洛芬、吲哚美辛、甲氯滅酸鹽、甲芬那酸、萘普生、羥布宗、保泰松、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、阿司匹林和水楊酸鹽；抗原生動物藥，例如氯喹、羥氯喹、甲硝唑、奎寧和銻酸葡胺；抗風濕藥，例如青霉胺；麻醉藥，例如鴉片樟腦酊；阿片類，例如可待因、海洛因、美沙酮、嗎啡和阿片；強心苷類，例如去乙酰毛花苷、洋地黃毒苷、地高辛、毛地黃苷和毛地黃；神經肌肉阻滯劑，例如阿曲庫銨甲磺酸酯、戈拉碘銨、己芴溴銨、磺甲筒箭毒、泮庫溴銨、氯化琥珀膽堿(氯化琥珀膽堿)、氯筒箭毒堿和維庫溴銨；鎮靜藥(安眠藥)，例如異戊巴比妥、異戊巴比妥鈉、阿普比妥、仲丁比妥鈉、水合氯醛、乙氯維諾、炔己蟻胺、鹽酸氟西泮、格魯米特、鹽酸左美丙嗪、甲乙哌酮、鹽酸咪達唑侖、副醛、戊巴比妥、戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、司可巴比妥鈉、他布比妥、替馬西泮和三唑侖；局麻藥，例如鹽酸布比卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸依替卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸丁卡因；全麻藥，例如氟哌利多、依托咪酯、枸櫞酸芬太尼-氟哌利多、鹽酸氯胺酮、美索比妥鈉和硫噴妥鈉；以及放射性粒子或離子，例如鍶、碘化鍊(iodide rhenium)和?乙。
[0081]在另一實施方案中，所述治療性藥物為利培酮的代謝物。在另一實施方案中，所述治療性藥物為上述藥物之一的代謝物。在一個實施方案中，所述代謝物為活性代謝物。
[0082]在另一實施方案中，所述治療性藥物為長期使用的藥物。
[0083]在另一實施方案中，所述治療性藥物為高效能藥物。在一個實施方案中，“高效能藥物”是指需要低的血清濃度即可發揮治療效應的藥物。在另一實施方案中，“高效能藥物”是指需要低的組織濃度即可發揮治療效應的藥物。在一個實施方案中，“高效能藥物”是指需要低的全身濃度即可發揮治療效應的藥物。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0084]在一個實施方案中，高效能藥物發揮治療效應所需的濃度為0.01mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.02mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.03mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.04mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.05mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.06mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.07mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.08mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.09mg/kg。在另一實施方案中，所述濃度為0.10mg/kgo在另一實施方案中，所述濃度為0.12mg/kg。“高效能藥物，，的各種定義表示本發明的獨立的實施方案。
[0085]在一個實施方案中，高效能藥物發揮治療效應所需的濃度為I納克(ng)/ml。在另一實施方案中，所述濃度為1.5ng/ml。在另一實施方案中，所述濃度為2ng/ml。在另一實施方案中，所述濃度為3ng/ml。在另一實施方案中,所述濃度為4ng/ml。在另一實施方案中，所述濃度為5ng/ml。在另一實施方案中,所述濃度為6ng/ml。在另一實施方案中,所述濃度為7ng/ml。在另一實施方案中，所述濃度為8ng/ml。在另一實施方案中，所述濃度為9ng/mlo在另一實施方案中，所述濃度為10ng/ml。在另一實施方案中，所述濃度為12ng/mlo在另一實施方案中，所述濃度為15ng/ml。在另一實施方案中，所述濃度為20ng/ml。“高效能藥物”的各種定義表示本發明的獨立的實施方案。
[0086]各種治療性藥物表示本發明的獨立實施方案。
[0087]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物包含治療性藥物的組合。在一個實施方案中，所述植入物包含兩種治療性藥物。在另一實施方案中，所述植入物包含三種治療性藥物。在另一實施方案中，所述植入物包含四種治療性藥物。在另一實施方案中，所述植入物包含超過四種治療性藥物。在另一實施方案中，所述植入物包含上述藥物之一與另外的藥物的組合。在另一實施方案中，所述植入物包含上文未列出的兩種或多種藥物的組合。在另一實施方案中，所述植入物中包含的藥物組合具有協同效應。在另一實施方案中，所述植入物中包含的藥物組合具有累加效應。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0088]如上所述，可以將多種的藥物摻入PLA聚合物和PLA:PGA聚合物中。在摻入前，可以通過本領域已知的任何方法制備所述藥物(或“活性成分”)。通過例如混合、制粒或壓片過程制備包含活性成分的藥物組合物是本領域熟知的。在一個實施方案中，將所述活性治療成分與藥學可接受的且與所述活性成分相容的賦形劑混合。在另一實施方案中，將所述活性成分或其生理學耐受的衍生物(如:鹽、酯、N-氧化物等)之一與慣常用于此目的的添加劑(如:載體、穩定劑或惰性稀釋劑)混合。
[0089]在另一實施方案中，將活性成分作為中和的藥學可接受的鹽的形式配制進所述組合物中。藥學可接受的鹽包括酸加成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成)，其與無機酸如鹽酸或磷酸，或與例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等有機酸形成。與游離羧基形成的鹽還可衍生自無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化韓或氫氧化鐵，或衍生自有機堿如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等。
[0090]上述各種添加劑、賦形劑、劑型和給藥方法表示本發明的獨立的實施方案。
[0091 ] 在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的聚合物的PLA:PGA摩爾比率為約75:25至100:0。在另一實施方案中，所述比率為85:15至100:0。在另一實施方案中，所述比率為50:50至100:0。在另一實施方案中，所述比率為50:50至55:45。在另一實施方案中，所述比率為55:15至60:40。在另一實施方案中，所述比率為60:40至65:35。在另一實施方案中，所述比率為65:35至70:30。在另一實施方案中，所述比率為70:30至75:25。在另一實施方案中，所述比率為75:25至80:20。在另一實施方案中，所述比率為80:20至85:15。在另一實施方案中， 所述比率為85:15至90:10。在另一實施方案中，所述比率為90:10至95:5。在另一實施方案中，所述比率為95:5至100:0。在另一實施方案中，所述比率為96:4至100:0。在另一實施方案中，所述比率為97:3至100:0。在另一實施方案中，所述比率為98:2至100:0。在另一實施方案中，所述比率為99:1至100:0。在另一實施方案中，所述比率為50:50至60:40。在另一實施方案中，所述比率為55:45至65:35。在另一實施方案中，所述比率為60:40至70:30。在另一實施方案中，所述比率為65:35至75:25。在另一實施方案中，所述比率為70:30至80:20。在另一實施方案中，所述比率為75:25至85:15。在另一實施方案中，所述比率為80:20至90:10。在另一實施方案中，所述比率為85:15至95:5。在另一實施方案中，所述比率為90:10至100:0。在另一實施方案中，所述比率為50:50至65:35。在另一實施方案中，所述比率為55:45至70:30。在另一實施方案中，所述比率為60:40至75:25。在另一實施方案中，所述比率為65:35至80:20。在另一實施方案中，所述比率為70:30至85:15。在另一實施方案中，所述比率為75:25至90:10。在另一實施方案中，所述比率為80:20至95:5。在另一實施方案中，所述比率為85:15至100:0。在另一實施方案中，所述比率為50:50至70:30。在另一實施方案中，所述比率為55:45至75:25。在另一實施方案中，所述比率為60:40至80:20。在另一實施方案中，所述比率為65:35至85:15。在另一實施方案中，所述比率為70:30至90:10。在另一實施方案中，所述比率為75:25至95:05。在另一實施方案中，所述比率為80:20至100:O。在另一實施方案中，所述比率為50:50至75:25。在另一實施方案中，所述比率為55:45至80:20。在另一實施方案中，所述比率為60:40至85:15。在另一實施方案中，所述比率為65:35至90:10。在另一實施方案中，所述比率為70:30至95:5。在另一實施方案中，所述比率為75:25 至 100:0。
[0092]在另一實施方案中，所述比率為50:50。在另一實施方案中，所述比率為52:48。在另一實施方案中，所述比率為54:46。在另一實施方案中，所述比率為56:44。在另一實施方案中，所述比率為58:42。在另一實施方案中，所述比率為60:40。在另一實施方案中，所述比率為62:38。在另一實施方案中，所述比率為64:36。在另一實施方案中，所述比率為66:34。在另一實施方案中，所述比率為68:32。在另一實施方案中，所述比率為70:30。在另一實施方案中，所述比率為72:28。在另一實施方案中，所述比率為74:26。在另一實施方案中，所述比率為76:24。在另一實施方案中，所述比率為78:22。在另一實施方案中，所述比率為80:20。在另一實施方案中，所述比率為82:18。在另一實施方案中，所述比率為84:16。在另一實施 方案中，所述比率為86:14。在另一實施方案中，所述比率為88:12。在另一實施方案中，所述比率為90:10。在另一實施方案中，所述比率為92:8。在另一實施方案中，所述比率為94:6。在另一實施方案中，所述比率為96:4。在另一實施方案中，所述比率為97:3。在另一實施方案中，所述比率為98:2。在另一實施方案中，所述比率為99:1。在另一實施方案中，所述比率為100:0(例如:基本上少于1%PGA)。
[0093]如本文所提供的(實施例5)，本發明的結果已證明可生物降解的植入物的特定藥物PLA = PGA比率的效能。在一個實施方案中，所述PLA = PGA比率為摩爾比率。在另一實施方案中，所述PLA = PGA比率為質量比率。在另一實施方案中，所述PLA = PGA比率為重量比率。在另一實施方案中，所述PLA = PGA比率為體積比率。上述各種PLA = PGA比率表示本發明的獨立的實施方案。
[0094]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的聚合物在氯仿中顯示約0.2-0.9dl/g的固有粘度。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.6-0.85dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.2-0.3dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.25-0.35dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.3-0.4dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.35-0.45dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.4-0.5dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.45-0.55dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.5-0.6dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.55-0.65dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.6-0.7dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.65-0.75dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.7-0.8dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.75-0.85dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.8-0.9dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.85-0.95dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.2-0.35dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.25-0.40dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.3-0.45dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.35-0.5dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.4-0.55dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.45-0.6dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.5-0.65dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.55-0.70dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.6-0.75dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.65-0.80dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.7-0.85dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.75-0.9dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.8-0.95dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.2-0.40dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.25-0.45dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.3-0.5dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.35-0.55dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.4-0.6dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.45-0.65dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.5-0.7dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.55-0.75dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.6-0.8dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.65-0.85dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.7-0.9dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.75-0.95dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.2-0.45dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.25-0.5dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.3-0.55dl/go在另一實施方案中，所述固有粘度為0.35-0.6dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.4-0.65dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.45-0.7dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.5-0.75dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.55-0.80dl/g。在另一實施方案中，所述固有 粘度為0.6-0.85dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.65-0.9dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.7-0.95dl/g。
[0095]在另一實施方案中，所述固有粘度為0.2dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.25dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.3dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.35dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.4dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.45dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.5dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.55dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.6dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.65dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.7dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.75dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.8dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.85dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.9dl/g。在另一實施方案中，所述固有粘度為0.95dl/g。
[0096]上述各種固有粘度表示本發明的獨立的實施方案。
[0097]在一個實施方案中，“固有粘度”是指溶液中的聚合物增強所述溶液的粘度的能力的量度。在另一實施方案中，特性粘度隨著聚合物分子量增加而增加，是聚合條件的函數，并可獨立于所述聚合物的PLA:PGA比率變化。在另一實施方案中，將特征粘度定義為在零濃度時的比粘度/濃度比率的極限值。因此，在不同濃度確定粘度，然后外推至零濃度。在另一實施方案中，“固有粘度”是“特征粘度”的同義詞。“固有粘度”的各種定義表示本發明的獨立的實施方案。
[0098]用于測量固有粘度的方法是本領域熟知的，描述于例如Meek MF等人(J BiomedMater Res A68 (I): 43-51，2004)和 Deng X等人(J Control Release71 (2): 165-73，2001)。在另一實施方案中，按照本公開的實施例1描述的來測量固有粘度。在另一實施方案中，在氯仿中測量固有粘度。在另一實施方案中，在六氟異丙醇溶液中測量固有粘度。在另一實施方案中，在本領域已知的任何其他合適的溶劑中測量固有粘度。在另一實施方案中，所述溶劑是FDA III級溶劑(低毒性，除去殘留溶劑的需要最小)。各種方法表示本發明的獨立的實施方案。
[0099]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物具有約I至3(毫米[mm])/mm3的表面積對體積(SA:V)比率。在另一實施方案中，所述比率為0.5-lmm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.7-1.2mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.9_1.4mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為1.l-1.6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為1.3-1.8mm2/mm3o在另一實施方案中,所述比率為1.5~2mm2Zmm30在另一實施方案中,所述比率為2-2.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2.5-3mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3-3.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3.5-4mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4-4.5mm2/mm30在另一實施方案中，所述比率為4.5-5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5-5.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5.5-6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.5-1.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為l-2mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為1.5-2.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2-3mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2.5-3.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3-4mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3.5-4.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4-5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4.5-5.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5-6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5.5-6.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為6_7mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為6.5-7.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為7-8mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.5-2mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為1-2.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為1.5-3mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2-3.5mm2/mm3o在另一實施方案中,所述比率為2.5-4mm2/mm3。在另一實施方案中,所述比率為3-4.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3.5-5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4-5.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4.5-6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5-6.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5.5-7mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為6-7.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為6.5-8mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.5-2.5mm2/mm30在另一實施方案中，所述比率為l-3mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為1.5-3.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2-4mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2.5-4.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3-5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3.5-5.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4-6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4.5-6.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5-7mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5.5-7.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為6_8mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.5-3.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為l-4mm2/mm3o在另一實施方案中,所述比率為1.5-4.5mm2/mm3。在另一實施方案中,所述比率為2-5mm2/mm3。在另一實施方案中,所述比率為2.5_5.5mm2/mm3。在另一實施方案中,所述比率為3-6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3.5-6.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4-7mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4.5-7.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為6-8mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.5_4.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為l-5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為1.5_5.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2-6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2.5-6.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3-7mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3.5-7.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4-8mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4.5-8.5mm2/mm3。
[0100]在另一實施方案中，所述比率為0.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.7mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為0.8mm2/mm3。在另一實施方案中,所述比率為1.0mm2/mm3。在另一實施方案中,所述比率為1.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為2.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為3.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為4.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為5.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為6mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為
6.5mm2/mm3。在另一實施方案中，所述比率為7mm2/mm3。上述各種SA:V比率表示本發明的獨立的實施方案。
[0101]如本文所提供的(實施例6)，本發明的結果已證明特定SA:V比率范圍的可生物降解的植入物的效能。用于測量SA:V比率的方法是本領域熟知的。在一個實施方案中，通過從所述形狀(例如對于規則形狀)的測量計算表面積和體積，來測量SA:V比率。在另一實施方案中(例如對于不規則形狀)，使用BET(Brunauer, Emmett和Teller)儀器測量表面積(J de Kanel 和 J W Morse, J Phys E:Sci Instruml2:272-273，1979)。在另一實施方案中，使用本領域已知的任何其他技術測量表面積。在另一實施方案中，通過用水或另一種流體代替來測量體積。在另一實施方案中，使用本領域已知的任何其他技術測量體積。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0102]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物具有約l_5mm的長度。在一個實施方案中，“長度”是指所述植入物的最長尺寸。在另一實施方案中，“長度”是指直邊尺寸(例如在圓柱形植入物的情況下)的長度。在另一實施方案中，“直邊尺寸”指不必完全平直，而可以例如輕微彎曲。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0103]在另一實施方案中，所述植入物的長度為l_2mm。在另一實施方案中，所述長度為0.5-1.0mm。在另一實施方案中，所述長度為1.5_2mm。在另一實施方案中，所述長度為2-2.5mm。在另一實施方案中，所述長度為2.5_3mm。在另一實施方案中，所述長度為3-3.5mm。在另一實施方案中，所述長度為3.5_4mm。在另一實施方案中，所述長度為4-4.5mm。在另一實施方案中，所述長度為4.5_5mm。在另一實施方案中，所述長度為5-5.5mm。在另一實施方案中，所述長度為0.5-1.5mm。在另一實施方案中，所述長度為1.5-2.5mm。在另一實施方案中，所述長度為2_3mm。在另一實施方案中，所述長度為2.5-3.5mm。在另一實施方案中，所述長度為3_4mm。在另一實施方案中，所述長度為3.5-4.5mm。在另一實施方案中，所述長度為4_5mm。在另一實施方案中，所述長度為4.5-5.5mm。在另一實施方案中，所述長度為5_6mm。在另一實施方案中，所述長度為0.5-2mm。在另一實施方案中，所述長度為1-2.5mm。在另一實施方案中，所述長度為1.5-3mm。在另一實施方案中，所述長度為2-3.5mm。在另一實施方案中，所述長度為2.5-4mm。在另一實施方案中，所述長度為3_4.5mm。在另一實施方案中，所述長度為3.5-5mm。在另一實施方案中，所述長度為4-5.5mm。在另一實施方案中，所述長度為
4.5-6mm。在另一實施方案中，所述長度為0.5-2.5mm。在另一實施方案中，所述長度為l-3mm。在另一實施方案中，所述長度為1.5-3.5mm。在另一實施方案中，所述長度為2_4mm。在另一實施方案中，所述長度為2.5-4.5mmo在另一實施方案中,所述長度為3_5mm。在另一實施方案中，所述長度為3.5-5.5mm。在另一實施方案中，所述長度為4_6mm。在另一實施方案中，所述長度為4.5-6.5mm。在另一實施方案中,所述長度為5_7mm。在另一實施方案中，所述長度為0.5-3.5mm。在另一實施方案中,所述長度為l_4mm。在另一實施方案中,所述長度為2-5mm。在另一實施方案中，所述長度為3_6mm。在另一實施方案中，所述長度為4-7mm。在另一實施方案中，所述長度為5_8mm。在另一實施方案中，所述長度為0.5-4.5mm。在另一實施方案中，所述長度為l_5mm。在另一實施方案中，所述長度為2-6mm。在另一實施方案中，所述長度為3-7mm。
[0104]在另一實施方案中,所述長度為0.5mmo在另一實施方案中,所述長度為0.6mm。在另一實施方案中，所述長度為0.7mm。在另一實施方案中，所述長度為0.8mm。在另一實施方案中，所述長度為0.9mm。在另一實施方案中,所述長度為1.0mm。在另一實施方案中,所述長度為1.2mm。在另一實施方案中，所述長度為1.4mm。在另一實施方案中，所述長度為1.6mm。在另一實施方案中，所述長度為1.8mm。在另一實施方案中，所述長度為2.0mm。在另一實施方案中，所述長度為2.2mm。在另一實施方案中,所述長度為2.4mm。在另一實施方案中，所述長度為2.6mm。在另一實施方案中,所述長度為2.8mm。在另一實施方案中,所述長度為3.0mm。在另一實施方案中，所述長度為3.5mm。在另一實施方案中，所述長度為4mm。在另一實施方案中,所述長度為4.5mm。在另一實施方案中,所述長度為5mm。在另一實施方案中，所述長度為5.5mm。在另一實施方案中,所述長度為6mm。在另一實施方案中，所述長度為7mm。在另一實施方案中，所述長度為8mm。上述各種長度表不本發明的獨立的實施方案。
[0105]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物具有約2_4mm的直徑。在一個實施方案中，“直徑”是指橫跨所述植入物的截面面積的距離。在另一實施方案中，例如在盤形植入物的情況下，所述橫跨截面面積的距離可以長于上述長度。在另一實施方案中，例如在棒形植入物的情況下，所述橫跨截面面積的距離短于所述長度。在另一實施方案中，所述截面面積指不必須為圓形，但可以是橢圓形、正方形、矩形等，如上所述。因此，在另一實施方案中，所述直徑是所述截面面積的最長和最短直徑的幾何平均值。在另一實施方案中，所述直徑是其最長和最短直徑的算術平均值。在另一實施方案中，所述直徑是其各種直徑的最長值。在另一實施方案中，所述直徑是橫跨所述截面面積的對角線的距離，例如在正方形或長方形的情況下。在另一實施方案中，所述直徑是橫跨所述最大截面面積的距離，例如在所述直徑隨著植入物的長度變化的情況下。在另一實施方案中，所述直徑是橫跨所述最大截面面積的平均距離。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0106] 在另一實施方案中，所述直徑為約2_4mm。在另一實施方案中，所述直徑為0.5-lmm。在另一實施方案中，所述直徑為1-1.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為1.5-2mm。在另一實施方案中，所述直徑為2-2.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.5-3mm。在另一實施方案中，所述直徑為3-3.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為3.5-4mm。在另一實施方案中，所述直徑為4_4.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為4.5-5mm。在另一實施方案中，所述直徑為5-5.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為
5.5-6mm。在另一實施方案中，所述直徑為0.5-1.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為l-2mm。在另一實施方案中，所述直徑為1.5-2.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為2_3mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.5-3.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為3_4mm。在另一實施方案中，所述直徑為3.5-4.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為4_5mm。在另一實施方案中，所述直徑為4.5-5.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為5_6mm。在另一實施方案中，所述直徑為0.5-2mm。在另一實施方案中，所述直徑為1-2.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為1.5-3mm。在另一實施方案中，所述直徑為2-3.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.5-4mm。在另一實施方案中，所述直徑為3_4.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為3.5-5mm。在另一實施方案中，所述直徑為4-5.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為4.5-6mm。在另一實施方案中，所述直徑為l_3mm。在另一實施方案中，所述直徑為1.5-3.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為2_4mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.5-4.5mm。在另一實施方案中，所述直徑為3_5mm。在另一實施方案中，所述直徑為
3.5-5.5mmo在另一實施方案中，所述直徑為4_6mm。在另一實施方案中，所述直徑為l_4mm。在另一實施方案中，所述直徑為2-5mm。在另一實施方案中，所述直徑為3_6mm。在另一實施方案中，所述直徑為4-7mm。
[0107]在另一實施方案中,所述直徑為0.5mmo在另一實施方案中，所述直徑為0.6mm。在另一實施方案中，所述直徑為0.7mm。在另一實施方案中，所述直徑為0.8mm。在另一實施方案中，所述直徑為0.9mm。在另一實施方案中,所述直徑為1.0mm。在另一實施方案中,所述直徑為1.2mm。在另一實施方案中,所述直徑為1.4mm。在另一實施方案中,所述直徑為1.6mm。在另一實施方案中，所述直徑為1.8mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.0mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.2mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.4mm。在另一實施方案中，所述直徑為2.6mm。在另一實施方案中,所述直徑為2.8mm。在另一實施方案中,所述直徑為3.0mm。在另一實施方案中，所述直徑為3.2mm。在另一實施方案中，所述直徑為3.4mm。在另一實施方案中，所述直徑為3.6mm。在另一實施方案中，所述直徑為3.8mm。在另一實施方案中，所述直徑為4.0mm。在另一實施方案中,所述直徑為4.2mm。在另一實施方案中，所述直徑為5mm。在另一實施方案中,所述直徑為5.5mm。在另一實施方案中,所述直徑為6mm。上述各種直徑表不本發明的獨立的實施方案。
[0108]在另一實施方案中，本發明的方法和組合物的植入物具有約0.75克(g)或更小的質量。如本文所提供的，本發明證明利用約0.75g或更小的植入物為人類遞送6個月的有效劑量的利培酮的可行性(實施例14)。在另一實施方案中，本發明證明利用約1.5g或更小的植入物遞送一年的有效劑量的利培酮的可行性。在另一實施方案中，所述植入物具有約0.1g或更小的質量。在另一實施方案中，所述質量為0.2g或更小。在另一實施方案中，所述質量為0.3g或更小。在另一實施方案中，所述質量為0.4g或更小。在另一實施方案中，所述質量為0.5g或更小。在另一實施方案中,所述質量為0.6g或更小。在另一實施方案中，所述質量為0.7g或更小。在另一實施方案中,所述質量為0.8g或更小。在另一實施方案中，所述質量為0.9g或更小。在另一實施方案中，所述質量為Ig或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.1g或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.2g或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.3g或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.4g或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.5g或更小。在另一實施方案中,所述質量為1.6g或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.7g或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.8g或更小。在另一實施方案中，所述質量為1.9g或更小。在另一實施方案中，所述質量為2g或更小。在另一實施方案中，所述質量為2.2g或更小。在另一實施方案中,所述質量為2.4g或更小。在另一實施方案中，所述質量為2.6g或更小。在另一實施方案中，所述質量為2.8g或更小。在另一實施方案中，所述質量為3g或更小。
[0109]在另一實施方案中，所述質量為0.1go在另一實施方案中，所述質量為0.2g。在另一實施方案中，所述質量為0.3g。在另一實施方案中,所述質量為0.4g。在另一實施方案中，所述質量為0.5g。在另一實施方案中,所述質量為0.6g。在另一實施方案中,所述質量為0.7g。在另一實施方案中，所述質量為0.8g。在另一實施方案中，所述質量為0.9g。在另一實施方案中，所述質量為lg。在另一實施方案中，所述質量為1.lg。在另一實施方案中，所述質量為1.2g。 在另一實施方案中,所述質量為1.3g。在另一實施方案中,所述質量為1.4g。在另一實施方案中,所述質量為1.5g。在另一實施方案中,所述質量為1.6g。在另一實施方案中，所述質量為1.7g。在另一實施方案中，所述質量為1.8g。在另一實施方案中，所述質量為1.9g。在另一實施方案中,所述質量為2g。在另一實施方案中,所述質量為2.2g。在另一實施方案中,所述質量為2.4g。在另一實施方案中,所述質量為2.6g。在另一實施方案中，所述質量為2.8g。在另一實施方案中,所述質量為3g。
[0110]在另一實施方案中，所述質量為約0.l-0.3g。在另一實施方案中，所述質量為0.2-0.4g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-0.5g。在另一實施方案中，所述質量為0.4-0.6g。在另一實施方案中，所述質量為0.5-0.7g。在另一實施方案中，所述質量為0.6-0.8g。在另一實施方案中，所述質量為0.7-0.9g。在另一實施方案中，所述質量為0.8-1.0g。在另一實施方案中，所述質量為0.1-0.4g。在另一實施方案中，所述質量為0.2-0.5g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-0.6g。在另一實施方案中，所述質量為0.4-0.7g。在另一實施方案中，所述質量為0.5-0.8g。在另一實施方案中，所述質量為0.6-0.9g。在另一實施方案中，所述質量為0.7-1.0g。在另一實施方案中，所述質量為0.1-0.5g。在另一實施方案中，所述質量為0.2-0.6g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-0.7g。在另一實施方案中，所述質量為0.4-0.8g。在另一實施方案中，所述質量為0.5-0.9g。在另一實施方案中，所述質量為0.6-1.0g。在另一實施方案中，所述質量為0.8-1.2g。在另一實施方案中，所述質量為1.0-1.4g。在另一實施方案中，所述質量為1.2-1.6g。在另一實施方 案中,所述質量為1.4-1.8g。在另一實施方案中,所述質量為
1.6-2g。在另一實施方案中，所述質量為1.8-2.2g。在另一實施方案中，所述質量為2-2.4g。在另一實施方案中，所述質量為2.5-2.9g。在另一實施方案中，所述質量為0.1-0.6g。在另一實施方案中，所述質量為0.2-0.7g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-0.8g。在另一實施方案中，所述質量為0.4-0.9g。在另一實施方案中,所述質量為0.5-1.0g。在另一實施方案中，所述質量為0.6-1.lg。在另一實施方案中，所述質量為0.8-1.3g。在另一實施方案中，所述質量為1.0-1.5g。在另一實施方案中，所述質量為1.2-1.7g。在另一實施方案中，所述質量為1.4-1.9g。在另一實施方案中,所述質量為1.6-2.lg。在另一實施方案中，所述質量為1.8-2.3g。在另一實施方案中，所述質量為2-2.5g。在另一實施方案中，所述質量為2.5-3g。在另一實施方案中，所述質量為0.1-0.8g。在另一實施方案中，所述質量為0.2-0.9g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-1.lg。在另一實施方案中，所述質量為0.5-1.2g。在另一實施方案中，所述質量為0.6-1.3g。在另一實施方案中，所述質量為0.8-1.5g。在另一實施方案中，所述質量為1.0-1.7g。在另一實施方案中，所述質量為1.2-1.9g。在另一實施方案中，所述質量為1.6-2.lg。在另一實施方案中，所述質量為1.8-2.5g。在另一實施方案中，所述質量為2-2.7g。在另一實施方案中，所述質量為0.1-1.lg。在另一實施方案中，所述質量為0.2-1.2g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-1.3g。在另一實施方案中，所述質量為0.5-1.5g。在另一實施方案中，所述質量為0.6-1.6g。在另一實施方案中,所述質量為0.8-1.8g。在另一實施方案中，所述質量為1.0-2g。在另一實施方案中，所述質量為1.5-2.5g。在另一實施方案中，所述質量為2-3g。在另一實施方案中，所述質量為0.2-1.7g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-1.8g。在另一實施方案中，所述質量為0.5-2g。在另一實施方案中，所述質量為0.8-2.3g。在另一實施方案中，所述質量為1.0-2.5g。在另一實施方案中,所述質量為1.5-3g。在另一實施方案中，所述質量為0.2-2.2g。在另一實施方案中，所述質量為0.3-2.3g。在另一實施方案中，所述質量為0.5-2.5g。在另一實施方案中，所述質量為0.8-2.8g。在另一實施方案中，所述質量為l_3g。
[0111]上述各種質量表示本發明的獨立的實施方案。
[0112]在另一實施方 案中，通過包括溶劑澆鑄的方法制備本發明的方法和組合物的植入物。在另一實施方案中，通過包括塑模的方法制備所述植入物。在另一實施方案中，通過包括熔融混合的方法制備所述植入物。在另一實施方案中，通過包括熔融混合擠出法的方法制備所述植入物，所述熔融混合擠出法無需使用表面活性劑。在另一實施方案中，通過包括熔融混合擠出法的方法制備所述植入物，所述熔融混合擠出法無需使用乳液。在另一實施方案中，通過包括熔融混合擠出法的方法制備所述植入物，所述熔融擠出法無需使用表面活性劑或乳液。在另一實施方案中，通過包括擠壓模塑的方法制備所述植入物。在一個實施方案中，所述擠壓模塑是高壓擠壓模塑。在一個實施方案中，通過擠壓模塑制備的植入物顯示增加的密度。在另一實施方案中，通過擠壓模塑制備的植入物顯示改善的均勻度。在另一實施方案中，可通過擠壓模塑制備更多樣的植入物形狀。在另一實施方案中，在通過擠出制備植入物的情況下，在制造過程中損失較少的材料。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0113]在另一實施方案中，本發明的植入物顯示比利用乳化方法的技術具有更大的可能載藥量的優點。在另一實施方案中，本發明的植入物顯示由于使用無清潔劑的方法(例如溶劑澆鑄)而具有更大的可能載藥量的優點。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0114]在另一實施方案中，本發明提供用于治療個體的與不依從的可能性有關的病癥的方法。所述方法包括向個體給藥在長期遞藥系統中的目標治療性藥物，所述長期遞藥系統包含可植入的棒形結構和所述目標治療性藥物。
[0115]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療個體的與不依從的可能性有關的病癥的藥物組合物的用途 。
[0116]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約I個月的方法，該方法包括向所述個體給藥一組可生物降解的植入物，該組可生物降解的植入物由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0，且其中如果所述單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而將個體中的藥物治療水平維持為期至少約I個月。
[0117]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約2個月的方法，該方法包括向所述個體給藥一組可生物降解的植入物，該組可生物降解的植入物由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0，且其中如果所述單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而將個體中的藥物治療水平維持為期至少約2個月。
[0118]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約3個月的方法，該方法包括向所述個體給藥一組可生物降解的植入物，該組可生物降解的植入物由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA: PGA摩爾比率為50:50至100:0，且其中如果所述單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而將個體中的藥物治療水平維持為期至少約3個月。
[0119]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約4個月的方法，該方法包括向所述個體給藥一組可生物降解的植入物，該組可生物降解的植入物由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0，且其中如果所述單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而將個體中的藥物治療水平維持為期至少約4個月。
[0120]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期超過4個月的方法，該方法包括向所述個體給藥一組可生物降解的植入物，該組可生物降解的植入物由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%-60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0，且其中如果所述單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而將個體中的藥物治療水平維持為期超過4個月。
[0121]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備將個體中的藥物治療水平維持上述時間段中之一的藥物組合物的用途。
[0122]在另一實施方案中，除了它們的PLA = PGA摩爾比率外，所述單獨的植入物的另一參數彼此相等，例如它們的載藥量、質量、SA:V比率、長度、直徑或所述聚合物的固有粘度。在另一實施方案中，所述單獨的植入物的PLA = PGA比率彼此相等，但其他參數不相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA:PGA比率外，所述單獨的植入物的這些其他參數中的兩種彼此相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA = PGA比率外，所述單獨的植入物的這些其他參數中的三種彼此相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA:PGA比率外，所述單獨的植入物的這些其他參數中的四種彼此相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA = PGA比率外，所述單獨的植入物的這些其他參數中的五種彼此相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA: PGA比率外，所述單獨的植入物的所有這些其他參數彼此相等。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。[0123]在另一實施方案中，所述單獨的植入物在它們的載藥量上而非在它們的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在它們的質量上而非在它們的PLAiPGA比率上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在它們的SA: V比率上而非在它們的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在它們的長度上而非在它們的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在它們的直徑上而非在它們的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在它們的聚合物固有粘度上而非在它們的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在這些參數中的2個上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在這些參數中的3個上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在這些參數中的4個上彼此相等。在另一實施方案中，所述單獨的植入物在所有這些參數上彼此相等。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0124]在另一實施方案中，所述單獨的植入物中的PLA = PGA比率基本上不變，例如:所述單獨的植入物不是各自由具有不同PLA:PGA比率的部分組成。在另一實施方案中，這適用于所述單獨的植入物的載藥量。在另一實施方案中，這適用于所述單獨的植入物的質量。在另一實施方案中，這適用于所述單獨的植入物的SA:V比率。在另一實施方案中，這適用于所述單獨的植入物的長度。在另一實施方案中，這適用于所述單獨的植入物的直徑。在另一實施方案中，這適用于所述單獨的植入物中的聚合物的固有粘度。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0125]如本文提供的，本發明證明用單一聚合物系統(例如同源的植入物組)可以達到長期維持治療性藥物水平。此外，兔中的單一聚合物植入物系統(圖3B)證明各聚合物接近對稱的血清濃度圖形。而且，如圖3B所示，描述的具有0.86的相關系數(R2)的數據的趨勢線在大約6個月時顯示最大釋放值。[0126]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約3個月的方法，其包括:(I)向所述個體給藥初始組的一個或多個可生物降解的植入物，其中所述初始組由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA:PGA摩爾比率為50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始組的可生物降解的植入物的峰釋放點時向所述個體給藥維持組的一個或多個可生物降解的植入物，其中所述維持組的可生物降解的植入物由另外的單獨的可生物降解的植入物組成，所述另外的單獨的可生物降解的植入物的PLA:PGA摩爾比率與所述初始組的可生物降解的植入物中的所述單獨的可生物降解的植入物相等。在該方法中，如果所述初始組的單獨的可生物降解的植入物數目超過一個，則它們在它們的PLA:PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而維持個體中的藥物治療水平為期至少約3個月。[0127]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持為期至少約一年的方法，其包括:(I)向所述個體給藥初始組的一個或多個可生物降解的植入物，其中所述初始組由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始組的可生物降解的植入物的峰釋放點時向所述個體給藥維持組的一個或多個可生物降解的植入物，其中所述維持組的可生物降解的植入物由另外的單獨的可生物降解的植入物組成,所述另外的單獨的可生物降解的植入物的PLA = PGA摩爾比率與所述初始組的可生物降解的植入物中的所述單獨的可生物降解的植入物的PLA:PGA摩爾比率相等。在該方法中，如果所述初始組的單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同，從而維持個體中的藥物治療水平為期至少約一年。
[0128]在另一實施方案中，“峰釋放點”是指最大釋放的點。在另一實施方案中，該術語是指基于給藥所述植入物之前的研究，在人類個體中的平均峰釋放點。各種可能性表示本發明的另一實施方案。
[0129]在另一實施方案中，“接近”峰釋放點指在所述峰釋放點的I周內給藥。在另一實施方案中，該術語指在所述峰釋放點的10天內給藥。在另一實施方案中，該術語指在所述峰釋放點的2周內給藥。在另一實施方案中，該術語指在所述峰釋放點的3周內給藥。在另一實施方案中，該術語指在所述峰釋放點的4周內給藥。在另一實施方案中，該術語指在所述峰釋放點的5周內給藥。在另一實施方案中，該術語指在所述峰釋放點的6周內給藥。在另一實施方案中，該術語指在所述峰釋放點的2個月內給藥。
[0130]在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的10%內的點給藥。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的5%內的點。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的15%內的點。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的20%內的點。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的25%內的點。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的30%內的點。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的35%內的點。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的40%內的點。在另一實施方案中，該術語是指所述釋放速率在最大水平的50%內的點。各種可能性表示本發明的另一實施方案。
[0131]在另一實施方案中，本發明提供將個體中的藥物治療水平維持延長的時間段的方法，其包括:(I)向所述個體給藥初始組的一個或多個可生物降解的植入物，其中所述初始組由具有下列組分的一個或多個單獨的可生物降解的植入物組成:(a)相對于所述植入物的質量，按質量計，以10%_60%的量存在的治療性藥物；和(b)相對于所述植入物的質量，按質量計，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA:PGA摩爾比率為50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始組的可生物降解的植入物的峰釋放點時向所述個體給藥維持組的一個或多個可生物降解的植入物，其中所述維持組的可生物降解的植入物由另外的單獨的可生物降解的植入物組成,所述另外的單獨的可生物降解的植入物的PLA: PGA摩爾比率與所述初始組的可生物降解的植入物中的所述單獨的可生物降解的植入物相等，從而將個體中的藥物治療水平維持延長的時間段。在該方法中，如果所述初始組的單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同。
[0132]在另一實施方案中，“延長的時間段”是指為期至少約6個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約4個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約5個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約7個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約8個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約9個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約10個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約12個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約14個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約16個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約18個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約21個月。在另一實施方案中，該術語是指為期至少約24個月。在另一實施方案中，該術語是指為期超過24個月。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0133]在另一實施方案中，如果所述維持組的單獨的可生物降解的植入物的數目超過一個，則它們在它們的PLA = PGA摩爾比率上基本上彼此沒有不同。在另一實施方案中，所述初始組和維持組的所述單獨的可生物降解的植入物在它們的PLA = PGA摩爾比率上在組內和組間均基本上彼此沒有不同。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0134]在另一實施方案中，在必要時重復步驟(b)以將所述個體中的藥物治療水平維持期望的時間段。
[0135]在另一實施方案中，在接近前組植入物的釋藥開始下降時給藥所述維持組。
[0136]在另一實施方案中，本發明提供(a)本發明的初始組的可生物降解的植入物；以及(b)本發明的維持組的可生物降解的植入物用于制備為將個體中的藥物治療水平維持上述時間段之一的藥物組合物的用途。
[0137]在一個實施方案中，約每6個月給藥一次所述維持組。在另一實施方案中，在為期約5個月后給藥所述維持組。在另一實施方案中，該時間段為約4個月。在另一實施方案中，該時間段為約3個月。在另一實施方案中，該時間段為約2個月。在另一實施方案中，該時間段為約6周。在另一實施方案中，該時間段為約I個月。在另一實施方案中，該時間段為約7個月。在另一實施方案中，該時間段為約8個月。在另一實施方案中，該時間段為約9個月。在另一實施方案中，該時間段為約10個月。在另一實施方案中，該時間段為約11個月。在另一實施方案中，該時間段為約12個月。在另一實施方案中，該時間段為約14個月。在另一實施方案中，該時間段為約16個月。在另一實施方案中，該時間段為約18個月。在另一實施方案中，該時間段為約20個月。在另一實施方案中，該時間段為約22個月。在另一實施方案中，該時間段為約24個月。在另一實施方案中，該時間段為約30個月。在另一實施方案中，該時間段為約36個月。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0138]在另一實施方案中，除了它們的PLA = PGA摩爾比率外，所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在另一參數上相等，例如:它們的載藥量、質量、SA:V比率、長度、直徑或所述聚合物的固有粘度。在另一實施方案中，所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些參數之一上相等，而非在它們的PLA = PGA摩爾比率上相等。在另一實施方案中，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在PLA = PGA比率上相等，但在其他參數上不相等。在另一實施方案中，除了它們的PLAiPGA摩爾比率外，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的兩種上相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA = PGA摩爾比率外，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的三種上相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA:PGA摩爾比率外，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的四種上相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA = PGA摩爾比率外，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的五種上相等。在另一實施方案中，除了它們的PLA:PGA摩爾比率外，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在所有這些其他參數上相等。在另一實施方案中，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的兩種上相等，但它們的PLA:PGA摩爾比率不相等。在另一實施方案中，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的三種上相等，但它們的PLA = PGA摩爾比率不相等。在另一實施方案中，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的四種上相等，但它們的PLA = PGA摩爾比率不相等。在另一實施方案中，來自所述維持組的單獨的植入物與所述初始組中的單獨的植入物在這些其他參數中的五種上相等，但它們的PLA:PGA摩爾比率不相等。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0139]在其他實施方案中，所述維持組的單獨的植入物具有所述初始組的單獨的植入物的任何上述特征。各種特征表示本發明的獨立的實施方案。
[0140]如本發明證明的，單一聚合物組的釋放曲線的近似對稱性提供了大約每6個月利用重復(overlapping)植入以長時間維持遞藥的可能性(圖13)。在一個實施方案中，這種方法用后續組的逐步釋放(onset)抵消了一組植入物的穩定下降。
[0141]在另一實施方案中，通過本發明的方法可將藥物治療水平維持的時間段為一個月。在另一實施方案中，所述時間段為1.5個月。在另一實施方案中，所述時間段為2個月。在另一實施方案中，所述時間段為2.5個月。在另一實施方案中，所述時間段為3個月。在另一實施方案中，所述時間段為3.5個月。在另一實施方案中，所述時間段為4個月。在另一實施方案中，所述時間段為5個月。在另一實施方案中,所述時間段為6個月。在另一實施方案中，所述時間段為7個月。在另一實施方案中，所述時間段為8個月。在另一實施方案中，所述時間段為9個月。在另一實施方案中，所述時間段為10個月。在另一實施方案中，所述時間段為11個月。在另一實施方案中，所述時間段為12個月。在另一實施方案中，所述時間段為13個月。在另一實施方案中，所述時間段為14個月。在另一實施方案中，所述時間段為15個月。在另一實施方案中，所述時間段為16個月。在另一實施方案中，所述時間段為17個月。在另一實施方案中，所述時間段為18個月。
[0142]在另一實施方案中，所述時間段在給藥所述初始組的可生物降解的植入物的步驟I個月后開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥I周后開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥后2周開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥后3周開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥后5周開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥后6周開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥后2個月開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥后2.5個月開始。在另一實施方案中，所述時間段在所述初始給藥后3個月開始。
[0143]上述各種時間段表示本發明的獨立的實施方案。
[0144]在另一實施方案中，本發明的方法還包括向所述個體給藥起動組的一個或多個不同的可生物降解的植入物，其中所述起動組的植入物與所述初始組植入物在PLA: PGA比率上不同，且由此所述起動組植入物比所述初始組植入物更快地達到穩態釋藥水平。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在它們的載藥量上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在它們的SA:V比率上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在它們的質量上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在它們的長度上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物 在它們的直徑上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在它們的聚合物固有粘度上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在這些特征中的2種上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在這些特征中的3種上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在這些特征中的4種上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物與所述初始組植入物在所有這些特征上均不同。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0145]在另一實施方案中，所述起動組植入物在它們的PLA = PGA比率、載藥量、長度、直徑、SA:V比率和固有粘度上基本上彼此沒有不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物在這些參數中的一種上基本上彼此不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物在這些參數中超過一種上彼此基本上不同。在另一實施方案中，所述起動組植入物具有彼此不同的釋放曲線。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0146]在其他實施方案中，所述起動組植入物具有所述初始組的單獨的植入物的任何上述特征。各種特征表示本發明的獨立的實施方案。
[0147]在另一實施方案中，在包括初始組植入物和維持組的相等的植入物的本發明的方法中，將所述起動組植入物與所述初始組植入物共同給藥。在一個實施方案中，“共同”是指與其他組的一個或多個植入物在同一天給藥。在另一實施方案中，“共同”是指在單一的操作或程序過程期間給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物一天內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物2天內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物3天內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物4天內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物I周內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物2周內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物3周內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物I個月內給藥。在另一實施方案中，該術語是指在給藥其他組植入物2個月內給藥。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0148] 在另一實施方案中，所述起動組植入物使得能夠更早地達到藥物治療水平，如本文提供的(實施例16)。在另一實施方案中，由于所述起動組植入物的存在，減少了所述初始組植入物所需的植入物數目(相對于所述維持組植入物)，因為所述起動組植入物貢獻在給藥所述維持組植入物時不存在的藥物水平。
[0149]通過比較單一聚合物設計與多重聚合物設計的釋放曲線，本發明證明了起動組能夠更快釋放的能力。用所述多重聚合物設計在早期時間點觀察到更高的血清水平(圖1和3A)。
[0150]在另一實施方案中，代替用初始植入來給藥起動組植入物，增加植入物的數目(相對于所述維持組植入物)以更迅速地達到治療水平。
[0151]在另一實施方案中，給藥所述初始組植入物的步驟是可逆的。在另一實施方案中，給藥所述起動組植入物的步驟是可逆的。在一個實施方案中，“可逆的”是指通過手術或其他方式除去剩余植入物組的能力。在一個實施方案中，“可逆的”是指除去剩余的一個或多個植入物的能力。在另一實施方案中，“可逆的”是指除去大部分剩余的植入物組的能力。在另一實施方案中，“可逆的”是指除去大部分剩余的一個或多個植入物的能力。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0152]在一個實施方案中，本發明的方法的個體為人類。在另一實施方案中，所述個體為靈長類。在另一實施方案中，所述個體為哺乳動物。在另一實施方案中，所述個體為嚙齒動物。在另一實施方案中，所述個體為實驗室動物。在另一實施方案中，所述個體為家畜。在另一實施方案中，所述個體為雄性。在另一實施方案中，所述個體為雌性。在另一實施方案中，所述個體為本領域已知的任何其他類型的個體。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0153]在其他實施方案中，上述任意組的單獨的植入物具有本發明的植入物的任意長度。在其他實施方案中，所述單獨的植入物具有與本發明的植入物的任意長度相等的總長度。
[0154]在另一實施方案中，給藥上述任意組的單獨的植入物的步驟是可逆的。在另一實施方案中，給藥上述任意組的步驟是可逆的。在一個實施方案中，“可逆的”是指上文提供的含義之一。各種可能性表不本發明的獨立的實施方案。
[0155]在其他實施方案中，上述任意組的單獨的植入物具有本發明的植入物的任意直徑。在其他實施方案中，所述單獨的植入物具有等于本發明的植入物的任意直徑的總長度。
[0156]在其他實施方案中，上述任意組的單獨的植入物具有本發明的植入物的任意SA:V比率。在其他實施方案中，所述單獨的植入物具有等于本發明的植入物的任意SA:V比率的總SA: V比率。
[0157]在其他實施方案中，上述任意組的單獨的植入物具有本發明的植入物的任意質量。在其他實施方案中，所述單獨的植入物具有等于本發明的植入物的任意質量的總質量。[0158]在另一實施方案中，將上述任意組的單獨的植入物結合進單一結構(例如:棒形結構、捆等)中。在另一實施方案中，所述結構具有本發明的植入物的任意長度。在另一實施方案中，所述結構具有本發明的植入物的任意直徑。在另一實施方案中，所述結構具有本發明的植入物的任意SA:V比率。在另一實施方案中，所述結構具有本發明的植入物的任意質量。在另一實施方案中，所述結構能減少植入結構的數目。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0159]在其他實施方案中，上述任意組的個體生物可降解的植入物具有本發明的植入物的任意特征。各種特征表示本發明的獨立的實施方案。
[0160]在另一實施方案中，本發明的方法還包括通過不同途徑，與植入物的初始給藥共同進行所述治療性藥物的給藥，以達到和維持治療性藥物水平，直至所述植入物的釋放速率足夠。在另一實施方案中，與所述初始組植入物共同給藥具有類似治療效應的不同藥物。可以使用本領域已知的任何給藥途徑。各種途徑表示本發明的獨立的實施方案。
[0161]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾個月內將治療性藥物釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥本發明的植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期幾個月內將治療性藥物釋放到個體的身體組織中。
[0162]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾個月內將替沃噻噸釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含替沃噻噸的本發明的植入物，從而以基本上線性的速率 在為期幾個月內釋放替沃噻噸。
[0163]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾個月內將氟哌啶醇釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含氟哌啶醇的本發明的植入物，從而以基本上線性的速率在為期幾個月內釋放氟哌啶醇。
[0164]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾個月內將HCTZ釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含HCTZ的本發明的植入物，從而以基本上線性的速率在為期幾個月內釋放HCTZ。
[0165]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾個月內將布洛芬釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含布洛芬的本發明的植入物，從而以基本上線性的速率在為期幾個月內釋放布洛芬。
[0166]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾個月內將阿司匹林釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含阿司匹林的本發明的植入物，從而以基本上線性的速率在為期幾個月內釋放阿司匹林。
[0167]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾個月內將皮質酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥包含皮質酮的本發明的植入物，從而以基本上線性的速率在為期幾個月內釋放皮質酮。
[0168]在不同實施方案中，“幾個月”指本發明的任何時間段。各種時間段表示本發明的獨立的實施方案。
[0169]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期幾周內將治療性藥物釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥本發明的植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期幾周內將治療性藥物釋放到個體的身體組織中。
[0170]在不同實施方案中，所述治療性藥物是本發明的任何治療性藥物。各種治療性藥物表示本發明的獨立的實施方案。
[0171]在一個實施方案中，本發明的方法和組合物的基本上線性的速率是所述植入物在穩態釋放階段中的釋放速率。在一個實施方案中，“穩態”是指其中植入物顯示基本上線性的釋放速率的時間段，如本文實施例10例示的。
[0172]在一個實施方案中，所述基本上線性的速率為0.1mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.2mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.3mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.4mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.6mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.8mg/天。在另一實施方案中，所述速率為Img/天。在另一實施方案中，所述速率為1.2mg/天。在另一實施方案中，所述速率為1.5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.8mg/天。在另一實施方案中,所述速率為2.0mg/天。在另一實施方案中,所述速率為2.5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為3mg/天。在另一實施方案中，所述速率為3.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為4mg/天。在另一實施方案中，所述速率為5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為6mg/天。在另一實施方案中，所述速率為7mg/天。在另一實施方案中,所述速率為8mg/天。在另一實施方案中，所述速率為IOmg/天。各種速率表示本發明的獨立的實施方案。
[0173]在另一實施方案中，所述速率為約0.1-0.3mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.2-0.4mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.3-0.5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.4-0.6mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.5-0.7mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.6-0.8mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.7-0.9mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.8-1.0mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.1-0.4mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.2-0.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.3-0.6mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.4-0.7mg/天。在另一實施方案中，所述速率為
0.5-0.8mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.6-0.9mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.8-1.1mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.0-1.3mg/天。在另一實施方案中，所述速率為1.5-1.8mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.1-0.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.2-0.6mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.3-0.7mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.4-0.8mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.5-0.9mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.6-1.0mg/天。在另一實施方案中，所述速率為
0.8-1.2mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.0-1.4mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.5-1.9mg/天。在另一實施方案中，所述速率為2-2.4mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.1-0.6mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.2-0.7mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.3-0.8mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.5-1.0mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.6-1.1mg/天。在另一實施方案中,所述速率為0.8-1.3mg/天。在另一實施方案中，所述速率為1.0-1.5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.5-2mg/天。在另一實施方案中，所述速率為2-2.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為2.5-3mg/天。在另一實施方案中，所述速率為3-3.5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為3.5-4mg/天。在另一實施方案中，所述速率為4-4.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.3-1.3mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.5-1.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為
0.8-1.8mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.0-2mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.5-2.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為2-3mg/天。在另一實施方案中，所述速率為2.5-3.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為3-4mg/天。在另一實施方案中，所述速率為3.5-4.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為4-5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.5-2mg/天。在另一實施方案中，所述速率為1.0-2.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為1.5-3mg/天。在另一實施方案中,所述速率為2-3.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為2.5-4mg/天。在另一實施方案中,所述速率為3-4.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為3.5-5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為0.5-2.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為l-3mg/天。在另一實施方案中,所述速率為1.5-3.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為2-4mg/天。在另一實施方案中,所述速率為2.5-4.5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為3-5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為l_4mg/天。在另一實施方案中，所述速率為1.5-4.5mg/天。在另一實施方案中,所述速率為2-5mg/天。在另一實施方案中，所述速率為3-6mg/天。
[0174]上述各種速率表示本發明的獨立的實施方案。
[0175]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少I個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少I個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0176]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少2個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少2個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0177]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少3個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少3個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0178]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少4個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少4個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0179]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少5個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少5個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0180]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少6個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少6個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0181]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少7個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少7個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0182]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少8個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少8個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0183]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少9個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少9個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0184]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少10個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少10個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0185]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少11個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少11個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0186]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少12個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少12個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0187]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少14個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少14個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0188]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少16個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少16個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0189]在另一實施方案中，本發明提供以基本上線性的速率在為期至少18個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中的方法，其包括向所述個體給藥含利培酮的本發明植入物或植入物組，從而以基本上線性的速率在為期至少18個月內將利培酮釋放到個體的身體組織中。
[0190]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的精神分裂癥的方法，其包括向所述人類給藥本發明的植入物或植入物組，從而治療人類中的精神分裂癥。
[0191]在一個實施方案中，所述精神分裂癥是緊張型精神分裂癥。在另一實施方案中，所述精神分裂癥是偏執型精神分裂癥。在另一實施方案中，所述精神分裂癥是錯亂型精神分裂癥。在另一實施方案中，所述精神分裂癥是未分化型精神分裂癥。在另一實施方案中，所述精神分裂癥是殘留型精神分裂癥。在另一實施方案中，所述精神分裂癥是陰性或缺陷型精神分裂癥。在另一實施方案中，所述精神分裂癥是精神病。在另一實施方案中，所述精神分裂癥是本領域已知的任何其他類型的精神分裂癥。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0192]如本文提供的，本發明的方法在長期遞送利培酮和治療精神分裂癥方面是有效的(實施例8-9)。對于大部分釋放間隔，體內利培酮血清濃度處于2-15ng/ml的目標范圍內(Foster RH 和 Goa KL (1998) Pharmacoeconomicsl4:97-133)(圖1 和 3)。
[0193]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的雙相型障礙的方法，其包括向所述人類給藥本發明的植入物或植入物組，從而治療人類中的雙相型障礙。
[0194]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的癡呆的方法，其包括向所述人類給藥本發明的植入物或植入物組，從而治療人類中的癡呆。
[0195]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的譫妄的方法，其包括向所述人類給藥本發明的植入物或植入物組，從而治療人類中的譫妄。
[0196]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的焦慮(agitation)的方法，其包括向所述人類給藥本發明的植入物或植入物組，從而治療人類中的焦慮。
[0197]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的沖動控制障礙的方法，其包括向所述人類給藥本發明的植入物或植入物組，從而治療人類中的沖動控制障礙。
[0198]在另一實施方案中 ，本發明提供治療人類中的精神病性抑郁的方法，其包括向所述人類給藥本發明的植入物或植入物組，從而治療人類中的精神病性抑郁。
[0199]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的精神分裂癥的方法，其包括進行用于維持個體中的藥物治療水平的上述方法之一，從而治療人類中的精神分裂癥。
[0200]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的雙相型障礙的方法，其包括進行用于維持個體中的藥物治療水平的上述方法之一，從而治療人類中的雙相型障礙。
[0201]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的癡呆的方法，其包括進行用于維持個體中的藥物治療水平的上述方法之一，從而治療人類中的癡呆。
[0202]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的譫妄的方法，其包括進行用于維持個體中的藥物治療水平的上述方法之一，從而治療人類中的譫妄。
[0203]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的焦慮的方法，其包括進行用于維持個體中的藥物治療水平的上述方法之一，從而治療人類中的焦慮。
[0204]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的沖動控制障礙的方法，其包括進行用于維持個體中的藥物治療水平的上述方法之一，從而治療人類中的沖動控制障礙。
[0205]在另一實施方案中，本發明提供治療人類中的精神病性抑郁的方法，其包括進行用于維持個體中的藥物治療水平的上述方法之一，從而治療人類中的精神病性抑郁。
[0206]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療精神分裂癥的藥物組合物的用途。在另一實施方案中，本發明提供用于治療精神分裂癥的包含本發明的植入物或植入物組的組合物。
[0207]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療雙相型障礙的藥物組合物的用途。在另一實施方案中，本發明提供用于治療雙相型障礙的包含本發明的植入物或植入物組的組合物。[0208]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療癡呆的藥物組合物的用途。在另一實施方案中，本發明提供用于治療癡呆的包含本發明的植入物或植入物組的組合物。
[0209]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療譫妄的藥物組合物的用途。在另一實施方案中，本發明提供用于治療譫妄的包含本發明的植入物或植入物組的組合物。
[0210]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療焦慮的藥物組合物的用途。在另一實施方案中，本發明提供用于治療焦慮的包含本發明的植入物或植入物組的組合物。
[0211]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療沖動控制障礙的藥物組合物的用途。在另一實施方案中，本發明提供用于治療沖動控制障礙的包含本發明的植入物或植入物組的組合物。
[0212]在另一實施方案中，本發明提供本發明的植入物或植入物組用于制備治療精神病性抑郁的藥物組合物的用途。在另一實施方案中，本發明提供用于治療精神病性抑郁的包含本發明的植入物或植入物組的組合物。
[0213]本發明的方法提供的任何上述疾病的治療期可以是本發明的任何時間段。各時間段表示本發明的獨立的實施方案。
[0214]在一個實施方案中，“治療”是指治療性干預。在另一實施方案中，該術語指預防性干預。在另一實施方案中，該術語指改善疾病或病癥的癥狀。在另一實施方案中，該術語指改善繼發于正被治療的疾病或病癥的癥狀、疾病或病癥。在另一實施方案中，“治療”指減緩疾病進程。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0215]用于診斷和評價上述病癥的嚴重性的方法是本領域熟知的，描述于例如由the American Psychiatric Association, Washington D.C.出版的 Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders (DSM)之中。各種方法表不本發明的獨立的實施方案。在另一實施方案中，通過上文評價利培酮治療功效的方法的描述中所述的方法診斷精神分裂癥或上述另一種病癥。
[0216]評價利培酮治療在動物和人類中的功效的方法是本領域熟知的。在動物中，可以通過例如PPI (下述)運動行為、轉桿(rotarod)和僵住癥評價法來評價利培酮治療的功效。在一個實施方案中，在“飼養籠(home cage) ”活性監測系統(MedAssociates, St.Albans, VT)中測量運動行為。該系統將標準的清潔飼養籠放在具有二水平傳感器的光束框(photobeam frame)內，所述傳感器排列成具有1.25英寸間隔的8_束陣列條。計算機檢測系統監測關于走動參數的光束的中斷。通過動物沿著籠移動時造成的光束間斷的數目確定總走動。在Med Associates個人計算機設計軟件上記錄數據并在每個活動監測期內，例如以5分鐘間隔監測總共30分鐘。大鼠在它們首次暴露于苯丙胺前通常對儀器和任務習慣幾天。
[0217]在另一實施方案中，使用轉桿評價利培酮治療的效能。在一個實施方案中，使用加速的轉桿踏板儀(Stoelting C0.，Wood Dale, EL)確定運動功能。為了適應該儀器，將大鼠放在靜止的棒上。然后將速度設定為從2rpm逐漸升至20rpm。保持平衡和姿勢的最大計分是固定的(例如 5 分鐘；Lelas S，Wong H等人，J Pharmacol Exp Ther309:293-302，2004)。在該時間段之后或當動物從棒跌落時終止測試。
[0218]在另一實施方案中，使用僵住癥評價法來評價利培酮治療的功效。在動物(例如大鼠)中測試僵住癥以評價利培酮植入物的運動效應。將大鼠前腿定位在籠側，并記錄恢復正常姿勢所需的時間量。恢復全部四只腿位于籠底的正常位置的潛伏期升高被解釋為指示利培酮引發的運動損傷 。
[0219]在另一實施方案中，使用聽覺驚跳響應來評價利培酮治療的功效。聽覺驚跳響應是大聲聽覺刺激后的可定量的反射性運動。由于先前存在較不強烈的感官刺激，所以在驚跳響應減少時發生前脈沖抑制(PPI) (Hoffman HS, Searle JL(1965) J Comp PhysiolPsychol60:53-58) o通過給藥多巴胺(DA)激動劑如阿撲嗎啡(APO)和苯丙胺(AMPH)可以削弱PPI，這種效應由多巴胺受體拮抗劑如氟哌啶醇和利培酮逆轉(Mansbach RS, GeyerMA (1989).Neuropsychopharmacol2:299-308; Swerdlow NR等人，(1991).J Pharmacol ExpTher256:530-536; Swerdlow NR 等人，Neuropsychopharmacol 18:50-56)。這樣，通過 DA受體激動劑削弱PPI是在精神分裂癥中觀察到的感覺門控過程中的缺陷的有效動物模型(Braff DL, Geyer MA(1990)Arch Gen Psychiatry47:181-188)。
[0220]用于記錄聽覺誘發電位的方法是本領域熟知的。在一個實施方案中，通過立體定位植入三極電極組件記錄聽覺誘發電位。在另一實施方案中，這些組件用于無麻醉記錄聽覺誘發電位。這些方法是本領域熟知的，描述于例如(Connolly等人，2003;Connolly等人,2004; Maxwe11 等人,2004; Siegel 等人,2005)中。
[0221]用于評價利培酮在動物中的效能的另外方法是行為觀察，該方法是本領域熟知白勺，描述于例如 Elmer GI, Brockington A 等人(Cocaine cross-sensitization todopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909.Pharmacol BiochemBehav53:911-918, 1996)中。例如，在每5分鐘間隔內，觀察并記錄下列行為的存在或不存在:安靜；嗅聞；舔；咬；理毛；移動(全部四只腿移動)；后腿站立(兩只前腿均離開籠底)；倒立(head down)(動物鼻子低于水平地站立、行走或奔跑超過5秒)；搖擺(動物的頭或身體有節奏地搖擺運動超過3秒)；轉圈(連續繞圈行走或奔跑超過5秒)。
[0222]在另一實施方案中，通過定量多巴胺仏和/或5-羥色胺5HT1Az2Azac受體在腦樣品(例如:皮層、海馬、紋狀體和/或小腦)中的表達來評價利培酮治療的效能。利培酮增加多巴胺D2受體表達并降低5-羥色胺5HTIAZ2A/2。受體表達。5-羥色胺受體蛋白質印跡能夠利用多克隆抗體 AB5406 (Chemicon, Temecula, CA)、PC176L(Calbiochem, CA)或和AB5655 (Chemicon)。D2受體蛋白質印跡能夠利用多克隆抗體WR-3526 (Research andDiagnostic Antibodies, Berkeley, CA)。各種可能性表示本發明的獨立的實施方案。
[0223]用于評價利培酮在人類中的治療功效的方法描述于例如Heresco-Levy U等人(Biol Psychiatry200557 (6):577-85) > Moller HJ 等人(Int Clin Psychopharmacol.200520(3):121-30)和 Hirschfeld RM 等人(Am J Psychiatry.2004161 (6): 1057-65)中。在另一實施方案中，使用DSM-1V，通過評價利培酮治療的病癥的嚴重性描述了利培酮在人體中的治療功效。用于評價利培酮在動物體中的治療功效的上述各種方法均可用于人，反之亦然。
[0224]用于評價利培酮功效的上述各種方法表示本發明的獨立的實施方案。
[0225]在另一實施方案中，本發明提供包含按質量計載藥量為約20_30%(包含端值)的治療性藥物和按質量計為70%-80% (包含端值)的聚合物的植入物，所述聚合物包含PLA和任選的PGA，其中PLA = PGA比率按質量計為80:20至100:0 (包含端值)，所述植入物具有符合下列方程的R0半徑:
[0226]
【權利要求】
1.一種用于在與不依從的可能性有關的病癥中改善藥物依從性的可植入的長期遞藥系統，其包含:在可植入的棒形結構中的治療性藥物，其中所述棒形結構還包含聚合物，所述聚合物包含聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)，其中PLA = PGA摩爾比率為50:50至100:0，其中所述治療性藥物以所述植入物的質量的10%_60%的量存在，且所述聚合物以所述植入物的質量的40%-90%的量存在，并且其中所述治療性藥物是利培酮、9-OH-利培酮或它們的活性代謝物。
2.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述棒形結構在整個遞藥期內是可除去的。
3.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述治療性藥物以所述植入物的質量的30%-60%的量存在。
4.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述治療性藥物在降低的pH環境中顯示增加的溶解度。
5.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述PLA= PGA摩爾比率為75:25至100:0。
6.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述治療性藥物為抗抑郁藥。
7.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述治療性藥物為抗焦慮藥。
8.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述治療性藥物為抗精神病藥。
9.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述植入物具有I至4(毫米[mm])Vmm3的表面積對體積比率。
10.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述植入物具有1-3厘米的長度。
11.權利要求1的可植入的長期遞藥系統，其中所述植入物具有2-4毫米的直徑。
【文檔編號】A61P25/24GK103637977SQ201310587181
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2006年7月18日 優先權日:2005年7月18日
【發明者】S·西格爾, K·維尼 申請人:賓夕法尼亞大學理事會