一種制備油溶性藥物緩釋膠囊的方法

一種制備油溶性藥物緩釋膠囊的方法
【專利摘要】本發(fā)明一種制備油溶性藥物緩釋膠囊的方法，屬于藥物制劑【技術領域】。將石蠟加熱至融化狀態(tài)，然后將石蠟與油溶性藥物溶液混合，形成混合油性溶液；將二氧化硅水溶膠和表面活性劑混合，攪拌反應一段時間，形成混合水溶液；將混合水溶液加熱升溫至石蠟的溶程最高值，溫度恒定時，邊攪拌邊滴加進混合油性溶液，滴加結束后，將混合液冷卻至室溫；將二氧化硅溶膠和表面活性劑混合，形成混合溶液，且取步驟3中的混合液加入其中并進行攪拌；反應結束后，經(jīng)過分離、去離子水洗滌、自然風干，得到干燥后的粉末狀物質(zhì)；收集粉末，得到單分散的油溶性藥物緩釋膠囊。本方法生產(chǎn)成本低，制備的緩釋顆粒具有釋放過程可控、降低毒副性、減少藥物濃度的優(yōu)點。
【專利說明】一種制備油溶性藥物緩釋膠囊的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備油溶性藥物緩釋膠囊的方法，屬于藥物制劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002]納米膠囊又稱毫微囊，是具有納米尺寸的微膠囊，其粒徑范圍在1一lOOOnm。1976年Birrenbach G首次提出納米膠囊的概念，引起了各國相關學者的高度關注。80年代后人們將納米膠囊應用于醫(yī)藥界，發(fā)現(xiàn)了納米膠囊具有許多獨特的性質(zhì)，如在生物醫(yī)學，組織工程，和有針對性的藥物輸送裝置中，藥物控制釋放材料都有潛在的利用價值。控制釋放的優(yōu)點包括具有更大的藥物的有效性，更好地平衡的藥物在體內(nèi)濃度。與其他膠囊相比，微膠囊具有很多其他膠囊所不具備的特點，如保護物質(zhì)免受環(huán)境條件的影響，掩蓋味道和氣味，降低藥物的毒性，改變物質(zhì)物理性質(zhì)(包括顏色、形狀、密度或分散度等)和化學性質(zhì)，以及對活性物質(zhì)進行控制釋放，使其具有靶性功能，延長揮發(fā)性物質(zhì)儲存時間，隔離不可混合成分等，正是這些優(yōu)點使得微膠囊技術受到越來越多學者的高度關注。
[0003]隨著藥學技術的不斷發(fā)展，藥物研究已經(jīng)進入制劑創(chuàng)新的時代，新型的給藥系統(tǒng)，如緩釋和控釋制劑等越來越備受人們的關注，其巨大的市場潛力，廣闊的應用前景，推動著世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展。目前，農(nóng)藥在防治農(nóng)業(yè)病蟲草害中，農(nóng)藥常規(guī)劑型存在很多問題，如利用率很低(只有20%~30%左右)，有效成分釋放速度快，藥效持效時間短等，這些問題都會造成環(huán)境污染和增加農(nóng)藥的用量。為解決這些問題人們不斷對現(xiàn)有農(nóng)藥的加工劑型進行改進，開發(fā)其新用途，農(nóng)藥緩釋劑也因此應運而生。在1974年，美國的Pennwalt公司就研制出了微膠囊化的甲基對硫磷，并在應用上取得了不錯的效果，自此緩釋技術在農(nóng)藥界受到廣泛關注，至今已有20多個農(nóng)藥產(chǎn)品問世，但其產(chǎn)量并不大。我國也在很長一段時期內(nèi)生產(chǎn)過甲基對硫磷和辛硫磷微膠囊劑，但取得的效果都不是很好，在技術上不如國外。因而，農(nóng)藥緩釋技術可以有效的解決農(nóng)藥活性成分釋放速度快、藥效持效時間短等問題，具有很大的市場競爭力。現(xiàn)今我國農(nóng)藥行業(yè)使用大量甲苯、二甲苯等芳烴溶劑。每年有20多萬噸芳烴等有機溶劑進入環(huán)境中。因此合成具有環(huán)境響應性的、可控的藥物釋放體系有著特殊的意義。
[0004]早在1936年，大西洋海岸漁業(yè)公司就提出在液體石蠟中制備含魚肝油明膠微膠囊，以此開啟了微膠囊化時代。而微膠囊的首批應用是專用的無碳復印紙，在1968年實現(xiàn)了商業(yè)化。在美國多達110萬噸膠囊用于這個行業(yè)。到20世紀70年代初，利用相分離技術將物質(zhì)包裹于高分子材料中，制造出了能定時釋放出的微膠囊，推動了微膠囊的發(fā)展。如今，封裝常用于傳統(tǒng)的工業(yè)部門，如醫(yī)藥，化妝品，食品，紡織，農(nóng)業(yè)和化學(藥物，香精，香料，染料，農(nóng)藥)的捕獲和傳遞等，日益成為引人注目的一項高新技術。
[0005]在食品領域中，微膠囊是用來把液滴，固體顆粒，氣體混合物等封裝在膠囊里的一種技術。早在1993年，Shahidi和Han提出了把微膠囊技術應用于食品工業(yè)中的六個原因，即可以降低膠囊內(nèi)的活性物質(zhì)受環(huán)境因素(外界環(huán)境中如水分、氧氣和陽光等)的影響；降低了內(nèi)容物與外界環(huán)境的交換速率；更方便攜帶儲存；控制中心材料的釋放；可以掩蔽功能因子自身的不良風味，防止營養(yǎng)素之間及其和食品配料之間的相互作用；當需要很少量中心材料時，可以稀釋中心材料。正是由于這些原因，微膠囊才會被大量用于食品工業(yè)中，微膠囊在食品工業(yè)中的應用主要包括食品微膠囊化、食品添加劑微膠囊化、營養(yǎng)素微膠囊化及酶的微膠囊化。凡是食品中需要改變形狀并保持其特定性能的都可作芯材，如含高度不飽和脂肪酸的油脂(深海魚油、月見草油等)，因極易氧化而失去效能，微膠囊化可保持其原有特性。食品中的甜味劑阿斯巴甜在酸性飲料中易水解，若制成微膠囊則穩(wěn)定性提高很多，可用于汽水等飲料中，若添加到烘烤食品中，受熱分解損失也大為降低。
[0006]隨著高分子材料在建筑、航空、汽車、電器等方面的應用迅速擴大，對難燃材料的需求也急劇增大。目前阻燃劑在其應用過程中已經(jīng)曝露出很多問題，如有毒，污染環(huán)境等。隨著人們環(huán)保意識的增強，這些問題日益受到人們的重視，人們不但期望阻燃劑具有高效性，而且希望在其生產(chǎn)過程中盡量減少對環(huán)境的污染，當其被整理到織物上時，人們的皮膚與織物接觸時，其毒性降為最低。同時有效的抑燃阻燃劑大多溶于水，當其整理到織物上后經(jīng)不起輕微的水洗過程。為了解決上述的問題，科學家們做了很多工作，最終引入了微膠囊技術。運用微膠囊技術，主要制造了阻燃人造纖維，阻燃聚丙烯纖維，阻燃聚酰胺纖維，阻燃滌綸，阻燃腈綸，阻燃棉織物，阻燃混紡織物等阻燃材料。
[0007]在西歐國家，日本，北美等的紡織工業(yè)中，微膠囊技術在紡織工業(yè)中的商業(yè)應用得到迅速地發(fā)展。通過更多的發(fā)達國家，微膠囊技術被應用與帶有新性能和更大附加值的紡織品中，如醫(yī)用材料，航空紡織品等。而由于印染行業(yè)廢水量大，色度高，成分復雜，還有很多重金屬等有毒物質(zhì)，嚴重污染環(huán)境。而微膠囊技術可以降低染整行業(yè)所帶來的嚴重環(huán)境問題，因此，微膠囊技術在染整工業(yè)中占有重要地位，具體應用表現(xiàn)在微膠囊染料和涂料的染色和印花、微膠囊功能整理劑、微膠囊加工制劑(包括消毒劑、洗滌劑、漂白劑及黏合劑等)方面。
[0008]藥物微膠囊化，對延長藥效時間，屏蔽藥物的刺激性氣味，提高療效，增強穩(wěn)定性，降低藥物毒性都有很好的作用并能提高藥物的靶向性。在藥劑中考慮了很多的膠囊類型，例如蛋白質(zhì)媒介，環(huán)糊精，熱封閉脂質(zhì)體，集中的層狀囊泡，雙乳劑，膠體體，二氧化硅殼的微膠囊，熱敏聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)- 二氧化硅納米膠囊，熱敏水凝膠微球，PNIPAM-聚乳酸微球等等。如果把微膠囊用于中草藥中，則可以提高中藥材的附加值和檔次，開發(fā)中藥新劑型都有不可低估的價值。中草藥提取物的發(fā)展是隨著世界回歸大自然風潮的興起而發(fā)展的，與傳統(tǒng)中藥材相比，具有簡便快捷的特點，適應現(xiàn)代人生活節(jié)奏加快的要求。在合成微膠囊中，如果選擇合適的囊壁材料，可以增加藥物的緩釋作用，這不僅可以用于醫(yī)藥行業(yè)，同時可以用于農(nóng)藥、化妝品、香料等行業(yè)。
[0009]現(xiàn)在藥物膠囊的制備方法有很多，如相分離法、聚合法、噴霧干燥等，這些傳統(tǒng)的微膠囊化技術制備出的膠囊尺寸一般較大，想要獲得納米膠囊并不容易。因此，目前常用的制備納米膠囊的方法主要有微乳液法、界面聚合法、復相乳液法及LBL層層納米自組裝法
等ο
[0010]前面我們介紹了微膠囊在醫(yī)藥等領域的應用，最主要的是應用其控釋的特點。在實際中，太高的藥物濃度可能會帶來會面作用，而太低的藥物濃度又達不到預想的效果，而用藥物控釋系統(tǒng)，藥物的濃度可調(diào)，因此，對于醫(yī)療，農(nóng)藥等領域都是可優(yōu)化的，因此，藥物釋放可以在較長時間范圍內(nèi)控制?？刂扑幬镝尫潘俣?，延長藥物釋放時間，它可以促進藥物在體內(nèi)的新陳代謝，減少藥物所帶來的危害，因而，所有的控釋系統(tǒng)都是為了提高藥物的有效性。在醫(yī)學中，當控釋藥物通過腸胃時，可以提高治療效果，同時也可能增強病人對藥物的依賴性。當代控釋技術主要是以有機聚合物為基礎，包括儲層和基質(zhì)系統(tǒng)。在儲層中，藥物被封裝在在聚合物薄膜或涂層中。我們可以通過控制一定的外界條件來控制藥物的釋放，延長藥物的作用時間，從而達到可控的目的。膠囊的控釋類型可分為三種方式:一種是因囊壁受外界條件(溫度，壓力，膠囊壁的厚度等)影響而瞬間破裂釋放出內(nèi)容物；第二種是通過化學反應的方法破壞膠囊的結構而使其中的內(nèi)容物釋放出來；第三種是利用囊壁膜的滲透功能，逐漸釋放出膠囊中的內(nèi)容物，即控制釋放的方式，這種釋放方式對于膠囊本身來說是最重要和本質(zhì)的，是納米膠囊由于常規(guī)膠囊的根本原因，也是實際應用中最為廣泛的一種釋放方式。納米膠囊顆粒超微細，易于分散和懸浮在水中形成穩(wěn)定的膠體體系溶液，外觀上清澈透明，具有與普通微膠囊不同的獨特性質(zhì)，從而讓科學家想到在藥物膠囊中引入緩控技術來控制藥物釋放的滯后時間及藥物釋放的持續(xù)時間。目前對藥物緩釋的研究主要是由自由釋放型向控制釋放型、功能型、器具藥物一體化方向轉(zhuǎn)化，按照使用的劑量、時間和作用點嚴格控制釋放。使一些瀕于淘汰的老藥品種又有了新的生命力。近年來，國外緩釋技術發(fā)展迅速，重點放到開發(fā)緩釋/控釋技術上新技術和新材料不斷出現(xiàn)，而計算機仿真模擬技術大量用于緩控釋制劑處方優(yōu)化設計中。定速釋放、定時釋放和定位釋放技術日臻完善，靶向制劑、透皮制劑釋藥系統(tǒng)研究進展迅速?？偟恼f來，緩釋、控釋制劑近年來發(fā)展較快，其優(yōu)點明確，用藥方便，使其成為研究開發(fā)的熱點。而相對于國外，我國的緩釋技術起步晚，傳統(tǒng)制劑和低水平重復的制劑較多，緩釋、控釋制劑較少，制備緩控釋制劑需要親水和疏水性高分子材料，而我國對這些高分子材料的研究比較少，主要緩控釋輔料依賴進口。雖然國內(nèi)科研單位自上世紀九十年代以來開發(fā)了系列緩控釋新輔料，但輔料的品種和使用性能較之國外仍有較大差距。總之，綜合利用各領域的各種技術知識，促進緩釋、控釋技術的進一步發(fā)展，創(chuàng)造更大的經(jīng)濟效益、社會效益和生態(tài)效益。
[0011]緩釋、控釋制劑是最近發(fā)展較快的一種劑型，其優(yōu)點明確，用藥方便，使其成為研究熱點。因此藥物緩釋技術將朝著以下方向發(fā)展:
(I)由緩釋逐步走向控制釋放:緩釋技術正經(jīng)歷著從過去的偏重緩釋到現(xiàn)在的注重控釋不斷完善的過程.對活性制劑的釋放調(diào)節(jié)，主要是從目前簡單的、定性的緩慢釋放，向著未來精確的、定量的控釋放方向發(fā)展，即應按照調(diào)控需要在一定時間、一定部位釋放適宜的量。
[0012](2)緩釋材料向環(huán)保方向發(fā)展:緩釋材料上，半合成的纖維素衍生物不宜高溫處理，難降解的高分子材料雖提高緩釋效果，但也帶來了新的污染。因此，天然的和人工合成的可生物降解并可生物吸收的材料正逐漸受到普遍的重視和應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明所主要解決的技術問題是現(xiàn)有的藥物緩釋過程中藥物成本較高、釋放過程過快或過慢、毒性較高等缺點。提供一種新的制備油溶性藥物緩釋膠囊的方法，該方法生產(chǎn)成本低，制備的緩釋顆粒具有釋放過程可控、降低毒副性、減少藥物濃度的優(yōu)點。
[0014]為解決上述問題，本發(fā)明采用的技術方案如下:一種油溶性藥物緩釋膠囊的制備方法，按照下述步驟進行:(1)將石蠟加熱至融化狀態(tài)，然后將石蠟與油溶性藥物溶液混合，形成溶有藥物的熔融石蠟；
(2)將二氧化硅水溶膠和表面活性劑混合，攪拌至溶液混合均勻，形成水溶膠混合液；
(3)將2)的水溶膠混合液加熱升溫至100攝氏度，溫度恒定時，邊攪拌邊滴加溶有藥物的溶融石臘，滴加結束后，將混合液冷卻至室溫； (4)二氧化硅水溶膠和表面活性劑混合，形成混合溶液，攪拌下逐步緩慢滴加入步驟3)中的混合液，攪拌時間約6小時；
(5)反應結束后，經(jīng)過沉降分離、去離子水洗滌、自然風干，得到干燥后的粉末狀物質(zhì)；收集粉末，得到分散均勻的油溶性藥物緩釋顆粒。
[0015]其中步驟(1)使用的二氧化硅膠體粒徑3_50nm，石蠟為熔點低于100°C的液態(tài)、固態(tài)或其他石蠟；油溶性藥物為油溶性除草劑、農(nóng)藥、白蟻滅殺(防昆蟲劑)、香水、荷爾蒙、避孕藥劑、戒煙劑、抗菌劑中的一種；
其中步驟(2)表面活性劑為十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)，十二萬基硫酸鈉(SDS)，十八烷基苯磺酸鈉、卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯中的一種或幾種；
其中混合溶液的重量百分比計，混合溶液包括:0.001%—14.04%的油性藥物溶液，14.04%- 28.07%的石蠟，4.38%的二氧化硅，1.12%的表面活性劑，剩余的為水。
[0016]上述方案中石臘優(yōu)選方案為溶程低于60°C的液態(tài)或固態(tài)石臘。優(yōu)選的技術方案為將水洗后的緩釋顆粒常溫下風干或晾干。優(yōu)選的技術方案為合成時進行邊攪拌邊滴加石臘。
[0017]本方法生產(chǎn)成本低，制備的緩釋顆粒具有釋放過程可控、降低毒副性、減少藥物濃度的優(yōu)點。且使用的石蠟本身為天然高分子，在自然界可降解無污染。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1為實施例1合成后產(chǎn)物透射電子顯微鏡圖像；
圖2為實施例1合成后產(chǎn)物在40°C釋放藥物的紫外吸收圖；
圖3為實施例1合成后產(chǎn)物在45°C釋放藥物的紫外吸收圖；
圖4為實施例2合成后產(chǎn)物在45°C釋放藥物的紫外吸收圖。
【具體實施方式】
[0019]下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。
[0020]實施例1
稱取去離子水25.0g，表面活性劑0.5g于100ml的小燒杯中，溶解后加熱攪拌，溫度設置100°C，逐滴滴加6.6g的30%Si02 (粒徑為3nm)于小燒杯中，劇烈攪拌，使其均勻，形成SiO2乳液；稱取蘇丹紅III 5.2g和溶程為90-120°C的石油醚1.1g和溶程為52_56°C的切片石臘6.3g，攪拌3min，使其均勻；將石蠟混合液加入到二氧化硅乳液中，劇烈攪拌后，降溫以處理，形成Pickering乳液。
[0021]稱取3.5g的Pickering乳液，加入溶膠-凝膠法形成的硅溶膠42.0g (含二氧化硅0.6g)和4.5g的表面活性劑，使其進一步在石蠟顆粒上沉積包裹，形成藥物緩釋膠囊。
[0022]6h后洗滌并過濾2次，粉末在通風處干燥，收集。[0023]實施例2
稱取去離子水25.0g，表面活性劑0.5g于100ml的小燒杯中，溶解后加熱攪拌，溫度設置100°C，逐滴滴加6.6g的30%Si02 (粒徑為50nm)于小燒杯中，劇烈攪拌，使其均勻，形成SiO2乳液；稱取蘇丹紅III 0.5mg和溶程為90-120°C的石油醚0.1mg和溶程為52_56°C的切片石臘12.6g，攪拌3min，使其均勻；將石蠟混合液加入到二氧化硅乳液中，劇烈攪拌后，降溫以處理，形成Pickering乳液。
[0024]稱取3.5g的Pickering乳液，加入42.0g工業(yè)級的硅溶膠(含二氧化硅1.0g)和4.5g的表面活性劑，使其進一步在石蠟顆粒上沉積包裹，形成藥物緩釋膠囊。
[0025]6h后水洗并抽濾2次，粉末在通風處干燥，收集。
[0026]實施例3
稱取去離子水25.0g，表面活性劑0.5g于100ml的小燒杯中，溶解后加熱攪拌，溫度設置100°C，逐滴滴加6.6g的30%Si02 (粒徑為IOnm)于小燒杯中，劇烈攪拌，使其均勻，形成SiO2乳液；稱取蘇丹紅III 0.5mg和溶程為90-120°C的石油醚0.1mg和溶程為52_56°C的切片石臘12.6g，攪拌3min，使其均勻；將石蠟混合液加入到二氧化硅乳液中，劇烈攪拌后，降溫以處理，形成Pickering乳液。
[0027]稱取3.5g的Pickering乳液，加入42.0g工業(yè)級的硅溶膠(含二氧化硅0.6g)和4.5g的表面活性劑，使其進一步在石蠟顆粒上沉積包裹，形成藥物緩釋膠囊。
[0028]6h后水洗并抽濾2次，粉末在通風處干燥，收集。
[0029]實施例4
稱取去離子水25.0g，表面活 性劑0.5g于100ml的小燒杯中，溶解后加熱攪拌，溫度設置100°C，逐滴滴加6.6g的30% (粒徑為50nm)Si02于小燒杯中，劇烈攪拌，使其均勻，形成SiO2乳液；稱取蘇丹紅III 5.2g和溶程為90-120°C的石油醚1.1g和溶程為52_56°C的切片石臘6.3g，攪拌3min，使其均勻；將石蠟混合液加入到二氧化硅乳液中，劇烈攪拌后，降溫以處理，形成Pickering乳液。
[0030]稱取3.5g的Pickering乳液，加入42.0g溶膠-凝膠法形成的硅溶膠(含二氧化硅1.0g)和4.5g的表面活性劑，使其進一步在石蠟顆粒上沉積包裹，形成藥物緩釋膠囊。
[0031]6h后水洗并抽濾2次，粉末在通風處干燥，收集。
【權利要求】
1.一種油溶性藥物緩釋膠囊的制備方法，其特征在于按照下述步驟進行: (1)將石蠟加熱至融化狀態(tài)，然后將石蠟與油溶性藥物溶液混合，形成溶有藥物的熔融石蠟； (2)將二氧化硅水溶膠和表面活性劑混合，攪拌至溶液混合均勻，形成水溶膠混合液； (3)將2)的水溶膠混合液加熱升溫至100攝氏度，溫度恒定時，邊攪拌邊滴加溶有藥物的溶融石臘，滴加結束后，將混合液冷卻至室溫； (4)二氧化硅水溶膠和表面活性劑混合，形成混合溶液，攪拌下逐步緩慢滴加入步驟3)中的混合液，攪拌時間約6小時； (5)反應結束后，經(jīng)過沉降分離、去離子水洗滌、自然風干，得到干燥后的粉末狀物質(zhì)；收集粉末，得到分散均勻的油溶性藥物緩釋顆粒。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種油溶性藥物緩釋膠囊的制備方法，其特征在于其中步驟(1)使用的二氧化硅膠體粒徑3-50nm，石蠟為熔點低于100°C的液態(tài)、固態(tài)或其他石蠟；油溶性藥物為油溶性除草劑、農(nóng)藥、白蟻滅殺、香水、荷爾蒙、避孕藥劑、戒煙劑、抗菌劑中的一種。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種油溶性藥物緩釋膠囊的制備方法，其特征在于其中步驟(2)表面活性劑為十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)，十二萬基硫酸鈉(SDS)，十八烷基苯磺酸鈉、卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯中的一種或幾種.根據(jù)權利要求1所述的一種油溶性藥物緩釋膠囊的制備方法，其特征在于其中混合溶液的重量百分 比計，混合溶液包括:0.001% —14.04%的油性藥物溶液，14.04%- 28.07%的石蠟，4.38%的二氧化硅，0.22%-1.12%的表面活性劑，剩余的為水。
4.根據(jù)權利要求2所述的一種油溶性藥物緩釋膠囊的制備方法，其特征在于石蠟為溶程低于60°C的液態(tài)或固態(tài)石蠟。
【文檔編號】A61K9/66GK103610665SQ201310556232
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月11日 優(yōu)先權日:2013年11月11日
【發(fā)明者】姜興茂, 張濤, 彭海波, 劉星星 申請人:常州大學, 常州英中納米科技有限公司