一種伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法
【專利摘要】一種能夠通過凝聚法制備強疏水性驅蟲藥物——伊維菌素的緩釋明膠微囊的方法，通過加工使伊維菌素原粉進行微粉化處理，使微粉粒徑符合所制備微囊粒徑大小的要求；其次是將伊維菌素乳化于甘油中，羧甲基纖維素鈉溶于明膠溶液中，用甘油和羧甲基纖維素鈉來適度調節增強主藥伊維菌素與包囊囊材明膠的親和力及吸附力；再采用硫酸鈉作為凝聚劑使明膠凝結沉積在囊心微粒周圍使成囊膜并包囊化。
【專利說明】一種伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種驅蟲藥物伊維菌素的緩釋性明膠微囊的制備方法，屬于獸用藥物制劑領域。
【背景技術】
[0002]伊維菌素(Ivermectin, IVM)是一種安全、高效、廣譜的新型大環內酯類抗寄生蟲性抗生素，其具有使用劑量低(家畜驅蟲劑量一般為0.2mg / kg體重)、殺蟲效果強，毒副作用小和殘留低的優點。其抗蟲譜廣，迄今發現有3綱(線蟲綱、昆蟲綱、蜘蛛綱)，12目，73屬的蟲體在發育階段至少有一期對其敏感，是目前國內外廣泛用于畜禽驅蟲，效果卓越的生物殺蟲藥物。
[0003]目前，公知的以伊維菌素原藥為主藥的獸用常規驅蟲制劑有多種，如:完全澄明的復合油溶性注射劑、片劑、粉劑、澆潑劑、混懸劑類產品，已在生產中得到廣泛應用，這些制劑都是在原藥的基礎上通過一定的賦型劑處理而成，不同程度地方便了臨床用藥，但是，均存在每次給藥血藥濃度維持時間短，需多次給藥才能達到防止寄生蟲重復感染和徹底治愈的目的，臨床應用需耗費大量的人力、物力和財力。公知的現已有多種方法和材料可制備伊維菌素微球和微囊，由此作為緩釋組分制備伊維菌素長效制劑，但是，用不同方法和材料制備微囊、微球有較大的工藝性差異，導致產物的粒徑、載藥量、生物相容性及釋藥特性等也存在很大的差異，從而制約制劑的劑型選擇及長效效應。
【發明內容】
[0004]本發明所要解決的技術問題是提供一種能夠通過凝聚法制備強疏水性藥物——伊維菌素的緩釋明膠微囊的方法，以該方法制備的微囊適合于作為伊維菌素長效制劑的緩釋部分。
[0005]本發明解決其技術問題所采用的方案是:首先通過加工使伊維菌素原粉(肉眼可見的微細結晶粉)進行微粉化處理，使微粉(囊心)粒徑符合所制備微囊粒徑大小的要求；其次是將伊維菌素乳化于甘油中，羧甲基纖維素鈉溶于明膠溶液中，用甘油和羧甲基纖維素鈉來適度調節增強主藥伊維菌素(囊心)與包囊囊材明膠的親和力及吸附力；再采用硫酸鈉作為凝聚劑使明膠凝結沉積在囊心微粒周圍使成囊膜并包囊化。
[0006]本發明的有益效果是，通過解決強疏水性藥物伊維菌素作為囊心與親水性囊材明膠的親和力的關鍵性核心技術問題，從而提供一種可以采用凝聚法制備伊維菌素緩釋明膠微囊的方法，該方法具有制作工藝和設備要求簡單、不使用極性溶劑較為環保、所用輔料來源廣泛且價格低廉、制造成本低的許多優點。所制備的明膠微囊粒徑控制在3-70um，集中分布在20-50um;藥物包囊其中，能顯著提高藥物的包封率(達78.8%)和載藥量(率)(達29.2% )，可有效地延長藥物的釋放期(在體外釋放介質和系統中t1/2比原藥提高6.86倍)，從其粒徑大小、 載藥量和釋藥特性看，該微囊適合于制備多種伊維菌素長效制劑。【專利附圖】
【附圖說明】
[0007]下面結合附圖和實例對本發明進一步說明，
[0008]圖1a是相差顯微鏡下IVM-GT-MC包囊形態，其囊心和囊壁結構是分明的；
[0009]圖1b是JD801圖像分析系統下IVM-GT-MC的包囊形態，呈對稱的圓球型；
[0010]圖2是按該方法所制備的IVM-GT-MC的粒徑分布
[0011]圖3是IVM-GT-MC和IVM原粉在60%甲醇介質中藥物累積釋放曲線
【具體實施方式】
[0012]下面結合具體的實施例對本發明做進一步詳細的說明，但本發明不限于這些實施例:
[0013]實施例1
[0014]伊維菌素緩釋明膠微囊的具體制備步驟為:
[0015]1、原輔材料準備:將肉眼可見的微細伊維菌素原粉結晶粉進行微粉化處理，使粉粒粒徑小于3um制得伊維菌素微粉；取10%B型明膠溶液適量，按V / W200:1的比例加入，充分溶解即得復合明膠溶液；30%硫酸鈉溶液；15%硫酸鈉溶液；甘油；甲醛溶液；
[0016]2、制備方法:
[0017](I)取伊維菌素(IVM)微粉適量，然后按1: 2(W / V)的比例將其快速充分乳化于甘油中呈均一黃白色膏狀；
[0018](2)按IVM微粉:復合明膠溶液為1.5:40 (W / V)的比例取與IVM量相對應的復合明膠溶液適量，然后將乳化好的伊維菌素甘油乳膏完全加入到復合明膠溶液中，用攪拌器在150r / min的速度下充分混合，加熱到55°C，然后加入30%硫酸鈉溶液適量(用量為復合明膠溶液的I / 2)，邊攪拌邊取液在顯微鏡下觀察成囊情況，至凝聚囊開始形成后繼續攪拌20min為止，然后將凝聚囊液冷卻至室溫后，按凝聚囊液體積的2培量加入15%硫酸鈉溶液進行稀釋，之后加入適量戊二醛(終濃度為2.5% )攪拌均勻，放置于15°C下24h固化，稀釋液用200目分樣篩分離除去少量團聚物，用蒸餾水反復清洗后，離心或靜置收集沉降囊，直接配制成混懸液或干燥得黃白色微囊粉末。
[0019]所制備的明膠微囊粒徑控制在3-70um，集中分布在20_50um，JD801圖像分析系統下IVM-GT-MC參數值如下表1所示，藥物包囊其中，能顯著提高藥物的包封率(達78.8% )和載藥量(率)(達29.2% )，可有效地延長藥物的釋放期(在體外釋放介質和系統中t1/2比原藥提高6.86倍)，從其粒徑大小、載藥量和釋藥特性看，該微囊適合于制備多種伊維菌素長效制劑，IVM-GT-MC載藥量及包封率測定結果表2所示。
[0020]表1JD801圖像分析系統下IVM-GT-MC參數值(單位μ m)[0021]
【權利要求】
1.一種伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法，其特征是包括以下步驟: 1)伊維菌素微粉制備:將肉眼可見的微細結晶伊維菌素原粉先進行微粉化處理，使微粉粒徑符合所制各微囊粒徑大小的要求； 2)將伊維菌素按1: 2(W / V)的比例將其快速充分乳化于甘油中呈均一黃白色膏狀； 3)按IVM微粉:復合明膠溶液為1.5: 40 (W / V)的比例取與IVM量相對應的復合明膠溶液適量，然后將乳化好的伊維菌素甘油乳膏完全加入到復合明膠溶液中，用攪拌器在150r / min的速度下充分混合，加熱到55°C，然后加入30%硫酸鈉溶液，用量為復合明膠溶液的1 / 2，邊攪拌邊取液在顯微鏡下觀察成囊情況，至凝聚囊開始形成后繼續攪拌20min為止，然后將凝聚囊液冷卻至室溫后，按凝聚囊液體積的2培量加入15%硫酸鈉溶液進行稀釋，之后加入適量濃度為2.5%戊二醛攪拌均勻，放置于15°C下24h固化，稀釋液用200目分樣篩分離除去少量團聚物，用蒸餾水反復清洗后，離心或靜置收集沉降囊，直接配制成混懸液或干燥得黃白色微囊粉末。
2.根據權利要求1所述的伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法，其特征是:所制備的微囊粒徑控制在3-70umm，集中分布在20_50um ;藥物包囊其中，能顯著提高藥物的包封率達78.8%和載藥量達29.2 %，該微囊適合于制備多種伊維菌素長效制劑。
【文檔編號】A61K31/7048GK103585131SQ201310536453
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月5日 優先權日:2013年11月5日
【發明者】趙世華, 包鳳英, 詹樹柏, 王鳳武, 陳偉, 李向宇, 烏云塔娜, 耿萬恒 申請人:內蒙古農牧業科學院