一種替卡格雷緩釋制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及包含由替卡格雷、藥用緩釋材料與其他藥用輔料組成的緩釋制劑。該緩釋制劑分為速釋和緩釋兩部分，可以是經雙部分壓片機壓制成的雙部分片，或是由緩釋藥物做片芯、速釋藥物作外部分包衣的片劑，或是由速釋和緩釋兩部分組成的緩釋膠囊劑。本發明的緩釋制劑即能使藥物起效迅速，又能長時間維持藥物的有效濃度，具有更理想的治療效果。
【專利說明】一種替卡格雷緩釋制劑【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種替卡格雷緩釋制劑。
【背景技術】
[0002]替卡格雷(Ticagrelor ；曾用代號:ADZ6140，ARC126532，也有翻譯為替格瑞洛)，屬于環戊基三唑并嘧啶類化合物，化學名為(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2-二醇，英文化學名稱:(lS，2S，3R，5S)-3-(7-((lR，2S)-2-(3，4-difIuorophenyI)cyclopropylamino)-5-propylthio-3H-[1,2,3]triazolo[4,5_d]pyrimidin-3-yl) -5- (2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol ;分子式:C23H28F2N6O4S ;分子量:522.574 ;CAS登記號:274693-27-5是由英國阿斯利康制藥公司(AstraZeneca)研制開發的一種新的治療急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的藥物,該藥于2011年7月20日被美國FDA批準上市，商品名為Brilinta。
[0003]雖替卡格雷半衰期僅有12小時。在12小時后，血濃度就降至一半。為維持藥效，就要維持血濃度，因而每天須服藥2次。這對依從性不佳的患者是一種挑戰。實踐中也發現，約20%接受氯吡格雷治療的患者沒有遵從醫囑服藥，這些患者在使用替卡格雷時更不可能嚴格按照規定劑量服用，直接停藥很可能增加患者急性血栓形成的風險，導致心梗或中風。
【發明內容】
[0004]因此，本發明的目的在于提供一種替卡格雷緩釋制劑，本發明的另一目的是提供相應的替卡格雷緩釋制劑的制備方法。
[0005]替卡格雷緩釋制劑包括:緩釋片，緩釋膠囊，緩釋顆粒等劑型；
[0006]替卡格雷緩釋制劑包括:速釋部分和緩釋部分；
[0007]本發明的替卡格雷在速釋部分、緩釋部分中的重量范圍是:替卡格雷在速釋部分中為IOmg-1OOmg ;替卡格雷在緩釋部分中為50mg_180mg ；
[0008]本發明的替卡格雷速釋部分含有至少一種高分子聚合物為緩釋骨架材料，優選羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物等。
[0009]本發明的替卡格雷速釋部分含有至少一種藥用輔料作填充劑，優選乳糖，甘露醇，微晶纖維素或磷酸氫鈣。
[0010]緩釋制劑可優選少量微粉硅膠作助流劑，
[0011]本發明的替卡格雷緩釋制劑含有少量潤滑劑，優選硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸。
[0012]本發明的替卡格雷緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟:速釋部分的制備方法、緩釋部分的制備方法。
[0013]制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，60°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為速釋部分顆粒；將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為緩釋部分顆粒；在雙層壓片機上制備此替卡格雷的雙層緩釋片。
[0014]制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂壓片作為緩釋部分；將速釋部分中的羥丙甲纖維素配成5%水溶液，將主藥加入并使其混懸均勻，利用包衣設備將速釋部分包裹在緩釋部分上。
[0015]制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥與乳糖、微晶纖維素混合均勻，將羥丙甲纖維素配成3%的水溶液作為粘合劑，用擠出滾圓設備制備速釋微丸；將緩釋部分中的主藥與羥丙甲纖維素、微晶纖維素混合均勻，用70%乙醇作為粘合劑，用擠出滾圓設備制備緩釋微丸；將兩種微丸分別包薄膜衣，混勻后裝入膠囊。
[0016]本發明的替卡格雷緩釋制劑，其中的替卡格雷可以制備為替卡格雷環糊精或環糊精衍生物包合物。
[0017]本發明中替卡格雷環糊精或環糊精衍生物包合物的制備方法，也可以是將環糊精或環糊精衍生物置于膠體磨或研缽中，加入適量的適宜溶媒攪拌，使成糊狀物，按照替卡格雷與環糊精或環糊精衍生物的重量比1: 3~10的范圍，將替卡格雷加入上述糊狀物中，研磨I~5小時，得均一的粘稠糊狀物，過濾，冷凍干燥，即得替卡格雷環糊精或環糊精衍生物包合物。
[0018]替卡格雷環糊精或環糊精衍生物包合物，具有水溶性好、刺激性小的特點。經測定在25°C時，替卡格雷羥丙基-環糊精包合物在水中的溶解度達112mg/100ml，克服了替卡格雷不能制備水溶性制劑的缺點，由于提高了水溶性，用其制備的固體制劑具有崩解快、溶出好、生物利用度高的特點，更利于臨床應用。
[0019]本發明提供的替卡格雷緩釋片系統配方及其制備方法，制成一口服緩釋制劑產品，使得替卡格雷在口服后，在人體腸道系統中緩慢釋放，維持血藥濃度，從而使得每天服用一次本緩釋制劑產品即可維持一天的血藥濃度。
實施例:
[0020]實施例1:替卡格雷緩釋片的制備
[0021]
【權利要求】
1.本發明涉及一種替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:包括:速釋部分和緩釋部分。
2.本發明涉及一種替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:包括:速釋部分和緩釋部分； 本發明的替卡格雷在速釋部分、緩釋部分中的重量范圍是:替卡格雷在速釋部分中為10mg-100mg ;替卡格雷在緩釋部分中為50mg-180mg ； 速釋部分含有至少一種高分子聚合物為緩釋骨架材料，優選羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物等； 替卡格雷速釋部分含有至少一種藥用輔料作填充劑，優選乳糖，甘露醇，微晶纖維素或磷酸氫鈣； 選少量微粉硅膠作助流劑， 選少量硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸作潤滑劑。
3.根據權利要求2的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:包括如下步驟:速釋部分的制備方法、緩釋部分的制備方法； 制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，60°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為速釋部分顆粒；將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂作為緩釋部分顆粒；在雙層壓片機上制備此替卡格雷的雙層緩釋片。 制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將緩釋部分中的主藥和除硬脂酸鎂之外的輔料混合均勻，以70%乙醇制軟材，16目制粒，50°C干燥，16目整粒，加入硬脂酸鎂壓片作為緩釋部分；將速釋部分中的羥丙甲纖維素配成5%水溶液，將主藥加入并使其混懸均勻，利用包衣設備將速釋部分包裹在緩釋部分上。 制備工藝可以為:將主藥和輔料分別過100目篩。將速釋部分中的主藥與乳糖、微晶纖維素混合均勻，將羥丙甲纖維素配成3%的水溶液作為粘合劑，用擠出滾圓設備制備速釋微丸；將緩釋部分中的主藥與羥丙甲纖維素、微晶纖維素混合均勻，用70%乙醇作為粘合劑，用擠出滾圓設備制備緩釋微丸；將兩種微丸分別包薄膜衣，混勻后裝入膠囊。
4.根據權利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:其中的替卡格雷可以制備為替卡格雷環糊精或環糊精衍生物包合物； 本發明中替卡格雷環糊精或環糊精衍生物包合物的制備方法，也可以是將環糊精或環糊精衍生物置于膠體磨或研缽中，加入適量的適宜溶媒攪拌，使成糊狀物，按照替卡格雷與環糊精或環糊精衍生物的重量比1:3~10的范圍，將替卡格雷加入上述糊狀物中，研磨1~5小時，得均一的粘稠糊狀物，過濾，冷凍干燥，即得替卡格雷環糊精或環糊精衍生物包合物。
5.根據權利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于: 速釋部分(每片)
6.根據權利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:速釋部分(每片)替卡格雷70mg羥丙甲纖維素 20mg緩釋部分(每片)
7.根據權利要求3的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:速釋部分(每粒)
8.根據權利要求4的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:速釋部分(每片)
9.根據權利要求4的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:
10.根據權利要求4的替卡格雷緩釋制劑，其特征在于:
【文檔編號】A61K9/16GK103520164SQ201310522017
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】程剛 申請人:程剛