含頭孢噻呋長效注射劑及制備方法

含頭孢噻呋長效注射劑及制備方法
【專利摘要】本發明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應用于獸用油質注射劑的制備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油或與硬脂酸鋁組合，用于制備鹽酸頭孢噻呋長效注射劑，分散介質為十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該制劑緩釋效果好、性狀穩定、組織相容性好、易制備。
【專利說明】含頭孢噻呋長效注射劑及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將頭孢噻呋與緩釋載體組合制備具有緩釋作用的長效注射劑。
【背景技術】[0002]目前市售的和專利中公開的含頭孢噻呋的制劑，有含鹽酸頭孢噻呋的混懸注射劑和粉針劑、含頭孢噻呋自由酸或鈉鹽的混懸注射劑和粉針劑。其中混懸劑的緩釋載體和分散介質多以植物油為主(如:專利CN102018669B ;專利CN101485628B ；CN101874773B ；CN101416968A ；CN102397282A ；CN101401787B)。專利 CN101953889A 公開了以水、注射用植物油、表面活性劑為介質制備的含鹽酸頭孢噻呋的混懸乳劑，專利CN101780088A公開了以聚乙二醇300、或聚乙二醇400和乙醇為溶劑制備的含鹽酸頭孢噻呋的溶液型注射劑；專利CN102415990A公開了以丙二醇為溶劑制備的含鹽酸頭孢噻呋的溶液型制劑；專利CN102106857B公開了含頭孢噻呋鈉的復方粉針劑，專利CN100534433C公開了含頭孢噻呋自由酸或鹽酸鹽的獸用粉針注射劑，該粉針劑具有很好的緩釋效果。
[0003]專利US5747058和US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種可與水混溶或部分混溶或互溶的溶劑，這是保證制劑注入體內后在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水溶劑的快速釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為1-10%。
[0004]專利CNlO 1677952B公開了一種改進的原位膠凝制劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，制劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進的制劑同樣選擇與水能混溶或互溶的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0005]目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質制備的溶液型制劑或混懸型制劑。我們的研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。
[0006]本發明所述的制劑不同于傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來制備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，并加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用于油質注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本制劑緩釋作用優于傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個較寬的溫度范圍內保持流動性和低粘度以便于注射。這些都是本發明的特點。
【發明內容】

[0007]本發明提供一種改進的頭孢噻呋油質注射劑的制備方法，期望為市場提供新的長效注射劑，也為油質長效注射劑的開發提供新途徑。
[0008]本發明制劑具體組成和制備方法如下:
[0009]制劑組成:在每100ml本注射劑中含有鹽酸頭孢噻呋或頭孢噻呋鈉10_20g，HC00.1-1g或硬脂酸鋁0.5-1.5g，SAIB7-30g,抗氧劑0.02-0.2g，油性介質加至100m]。油性介質為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯和苯甲酸芐酯或油酸乙酯和IPM。
[0010]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0011]在以上所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-800.2-0.8g。
[0012]在以上所述的每100ml注射劑中還可加入卵磷脂0.010.lg。
[0013]制劑制備方法:本制劑的制備方法主要有兩種。
[0014]方法一、將HCO與部分油性介質混合，攪拌并加熱，制備含HCO的液體；將SAIB與剩余介質混合，制備含SAIB的液體；將活性成份與含HCO的液體或與含SAIB的液體混合，過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小于10 μ m,加入剩余液體和抗氧劑等其它成份,過高剪切均質機，制得粒徑小于10 μ m的長效注射劑。
[0015]方法二、將硬脂酸鋁在90_100°C條件下溶于部分油酸乙酯或IPM中，制得油膠；將SAIB與剩余介質混合，常溫至60°C條件下溶解，制得含SAIB的液體；將活性成份與油膠或與SAIB液體混合,過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小于10 μ m,加入剩余成份,過高剪切均質機，制得粒徑小于10 μ m的長效注射劑。
[0016]本制劑制備過程需在無菌條件下進行，研磨時物料溫度不可超過40°C，制劑中活性成份粒徑應小于20 μ m,以小于5 μ m最合適。制備含頭孢噻呋鈉的混懸注射劑時,藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性的頭孢噻呋鈉顆粒較大時不易被膠束裹住，發生滲濾所致。
[0017]本發明特點歸納如下:
[0018](I)本發明將原位膠凝制劑中應用的緩釋材料SAIB與HCO或與硬脂酸鋁組合，用于制備油懸劑。本藥劑在注射部位形成疏水性較強的團塊，藥物顆粒需溶解并突破疏水性團塊才能擴展到體液和組織中。臨床試驗顯示，應用本藥劑治療畜禽由沙門氏菌、大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌等感染性疾病，兩至三天用藥一次，即可收到預期的治療效果。血藥濃度分析結果表明，豬應用本注射劑，按7-14mg/kg b.w.肌注或皮下注射，血中藥物有效濃度可維持7-8天；本制劑更適于皮下給藥，事實上肌注通常對于食用型動物是不適合的，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因為一般注射位點藥物殘留相對較多。
[0019](2)本制劑組織相容性好。使用長效制劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續性釋放藥物以達到預期的緩釋作用。用本發明所述的緩釋介質可制備出高濃度制劑，制劑中活性成份含量可高達25%，這樣在給以足夠的有效劑量時，不需注射過多的體積，就是說應用本制劑注射較小體積，就可達到較多的給藥劑量。從而可減輕制劑對注射部位的刺激，降低給藥時產生的應激反應，并便于使用。其二是本制劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對注射部位的組織刺激小、損傷小，不同于已報道的原位膠凝制劑中采用的乙醇、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油懸劑中通常采用的植物油，以油酸乙酯和IPM為介質替代植物油，可以克服植物油由于品種不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。
[0020](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加適量的HCO或硬脂酸鋁制備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時制劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB制備原位膠凝制劑，SAIB的用量要達到40%或更多，制劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產SAIB價格較貴(醫用級在400-500元/kg)，制劑中SAIB用量多，無疑會增加制備成本，從而提高使用成本，不利于在獸醫領域推廣應用。
[0021](4)制劑穩定性好，長期穩定性實驗結果表明，制劑懸浮性好，懸浮率大于70%，重分散性好，制劑中活性組分降解率小于5%。
【具體實施方式】
[0022]實施例1、制備18%頭孢噻呋鈉注射劑
[0023]制劑組成:純度為90%的頭孢噻呋鈉200g、SAIBlOOg、硬脂酸鋁7g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、油酸乙酯加至 1000ml。
[0024]制備方法:⑴將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(95-100°C )，制備含硬脂酸鋁膠體溶液；(2)將SAIB溶解于膠體溶液中，制備含硬脂酸鋁和SAIB的膠體溶液；(3)將頭孢噻呋鈉與一半量的膠體溶液混合，過砂磨機研磨至頭孢噻呋鈉粒徑小于5 μ m，然后加入剩余的膠狀液體和抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下，經多次均質化后，制得粒徑小于5 μ m的頭孢噻呋鈉混懸注射劑。
[0025]實施例2、制備8.8%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0026]制劑組成:純度為88%的鹽酸頭孢噻呋100g、SAIB170g、硬脂酸鋁10g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸芐酯300g、油酸乙酯加至1000ml。
[0027]制備方法:(I)將硬脂酸鋁微粉加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(95-100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制備含SAIB的溶液；(3)將鹽酸頭孢噻呋與含硬脂酸鋁的油膠混合，過砂磨機研磨至鹽酸頭孢噻呋粒徑小于5 μ m，然后與SAIB的溶液混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下，經多次均質化后，制得粒徑小于5 μ m的鹽酸頭孢噻呋混懸注射劑。
[0028]實施例3、制備16%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0029]制劑組成:純度為90%的鹽酸頭孢噻呋178g、SAIB150g、硬脂酸鋁8.5g、BHA0.lg、BHT0.lg、IPM 加至 1000ml0
[0030]制備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到IPM中，攪拌并加熱(95-100°C )，制備油膠；(2)將SAIB溶解于油膠中，制備含SAIB的油膠；(3)將鹽酸頭孢噻呋與油膠混合，過砂磨機研磨至鹽酸頭孢噻呋鈉粒徑小于10 μ m，然后加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化后，制得粒徑小于10 μ m的鹽酸頭孢噻呋注射劑。[0031]實施例4、制備12%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0032]制劑組成:純度為90 %的鹽酸頭孢噻呋133g、SAIB220g、HC08g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸芐酯300g、油酸乙酯加至1000ml。
[0033]制備方法:⑴將HCO微粉加入到苯甲酸芐酯中，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含硬脂酸鋁的膠狀液體；(2)將SAIB溶解于油酸乙酯中，制備含SAIB的溶液；(3)將鹽酸頭孢噻呋與含硬脂酸鋁的膠狀液體混合，過砂磨機研磨至鹽酸頭孢噻呋粒徑小于5 μ m，然后與含SAIB的溶液混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化后，得粒徑小于5 μ m的鹽酸頭孢噻呋注射劑。
[0034]實施例5、制備15%頭孢噻呋鈉注射劑
[0035]制劑組成:純度為90%的頭孢噻呋鈉167g、SAIB90g、HC02g、司盤_805g、卵磷脂
0.2g、BHA0.lg、BHT0.2g、油酸乙酯和十四烷酸異丙酯(I:1)加至1000ml。
[0036]制備方法:(1)將HCO加入到十四烷酸異丙酯中，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解于油酸乙酯中，制備SAIB溶液；(3)將頭孢噻呋鈉與含HCO膠狀液體混合，過砂磨機研磨至活性成份粒徑小于5 μ m,然后加入SAIB溶液、抗氧劑和其它成份，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化后，制得粒徑小于5 μ m的頭孢噻呋鈉注射劑。
[0037]實施例6、制備 12.5%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0038]制劑組成:純度為88%的鹽酸頭孢噻呋136g、SAIBl 10g、硬脂酸鋁9g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸芐酯350ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0039]制備方法:(I)將硬脂酸鋁微粉加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(95-100°C )，制備油膠；(2)將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制備SAIB溶液；(3)將鹽酸頭孢噻呋與SAIB溶液混合，過砂磨機研磨至鹽酸頭孢噻呋粒徑小于5 μ m，然后與油膠混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質機在21000rpm條件下經多次均質化后，制得粒徑小于5 μ m的鹽酸頭孢噻呋注射劑。
[0040]實施例7、制備12.5%鹽酸頭孢噻呋注射劑
[0041]制劑組成:純度為88%的鹽酸頭孢噻呋136g、SAIBllOg, HC06g、司盤_805g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸芐酯350ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0042]制備方法:(I)將HC0、司盤-80微粉加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(80_90°C )，制得油膠；(2)將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制得SAIB溶液；(3)將鹽酸頭孢噻呋與SAIB溶液混合，過砂磨機研磨至鹽酸頭孢噻呋粒徑小于5 μ m，然后與油膠混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下，經多次均質化后，制得粒徑小于5 μ m的鹽酸頭孢噻呋注射劑。
[0043]實施例8、穩定性實驗和血藥濃度分析
[0044](I)沉降率和重分散性:將實例6制劑、實例7制劑靜置3小時后沉降體積比為97% ;重分散性實驗結果表明本制劑振搖后易分散，瓶底部無沉淀物，制劑不結塊。
[0045](2)穩定性實驗:將實例6制劑、實例7制劑密封于50m]西林瓶中，于28_32°C避光存放6個月，制劑沉降體積比為68-75%，振搖后易分散。制劑中頭孢噻呋含量減少
1.8-2.7% (占初始量的百分比)。
[0046](3)血藥濃度測定:選健康豬15頭，分三組，每組5頭，分別肌注實例6制劑、實例7制劑和對比制劑(鹽酸頭孢噻呋12.5%, SAIB11%,BHA0.01%, BHT0.02%、苯甲酸芐酯35%、油酸乙酯加至100(%)，給藥劑量為151^/1^ b.w.，按時采血，采用高壓液相色譜法(C18柱)測定血漿中的頭孢噻呋濃度。實驗結果如下表所示:
【權利要求】
1.一種含頭孢噻呋的注射劑，其特征在于每1000毫升注射劑包括以下重量的各組分: 鹽酸頭孢噻呋或頭孢噻呋鈉80-220g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-300g 氫化蓖麻油1-1Og或硬脂酸招5-15g 抗氧劑0.2-2g 十四烷酸異丙酯或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物加至1000ml ； 所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、 二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物； 在所述的每1000ml注射劑中還可加入28g司盤-80和/或0.2_lg卵磷脂。
【文檔編號】A61K47/12GK103536529SQ201310521707
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 游錫火, 徐飛, 沈力 申請人:游錫火