細辛腦藥物組合物及其注射液的制備方法
【專利摘要】本發明涉及組合藥物，公開了一種細辛腦藥物組合物，包含如下重量的各組份：細辛腦1份、大豆油5-15份、磷脂2-3份、檸檬酸3-6份、甘油3-5份、鹽酸半胱氨酸1-2份。本發明還公開了使用上述藥物組合物加工細辛腦注射液的方法。本發明能夠改善細辛腦注射液的增溶效果，提高其含量穩定性。本發明的藥物組合物溶液接近于真溶液；本發明細辛腦注射液制備方法簡單，適合于工業生產。
【專利說明】細辛腦藥物組合物及其注射液的制備方法【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物組合藥，尤其是涉及一種細辛腦藥物組合物及其注射液的制備方法。
【背景技術】
[0002]細辛腦，又名α-細辛腦或α-細辛醚，是中藥石菖蒲的主要有效成分，也可采用化工方法合成。研究發現細辛腦具有平喘、止咳、祛痰、鎮靜、解痙、抗驚厥等作用。平喘:可對抗組胺、乙酰膽堿，緩解支氣管痙攣；止咳:對咳嗽中樞具有較強的抑制作用；祛痰:可使氣道分泌物增加，稀釋痰液；鎮靜:可顯著降低自發活動而無抑制作用；解痙:類似氨茶堿，有松弛支氣管平滑肌的作用；抗驚厥:a_細辛腦能提高大腦皮層的點刺激閾，抑制電刺激的突觸傳導及癇性放電，對癲癇發作有顯著療效。
[0003]細辛腦在水中的溶解度很低，根據溫度的不同，其溶解度在0.1-lmg/ml之間，在常見的有機溶劑如乙醇、甲醇中溶解度也僅能達到1.87、1.76mg/ml,由此可見采用溶于水或者溶解于常見的有機溶劑均不能獲得溶解良好的細辛腦溶液。制備一種溶解度良好的細辛腦溶液或其他形式的細辛腦組合物與細辛腦的藥用用途緊密相關，較低的溶解度將導致其所制備出的藥物需要加大用量才能起效，安全性沒有保證。
[0004]為了使細辛腦易溶于水，已經有多種細辛腦組合物制劑被廣泛研究，早期主要的研究方向是將細辛腦制備成液體制劑如乳液、微乳等液體形式。但其或者是不穩定或者是含有對人有害的成份，
【發明內容】
[0005]為克服傳統細辛腦注射液難溶于水和常見有機溶劑的缺點，本發明提供一種水溶液穩定性好、工藝簡單安全的`細辛腦藥物組合物及其注射液的制備方法。
[0006]本發明的目的是通過以下技術措施實現的，一種細辛腦藥物組合物，包含如下重量的各組份:細辛腦1份、大豆油5-15份、磷脂2-3份、檸檬酸3-6份、甘油3_5份、鹽酸半胱氨酸1-2份。
[0007]優選的，包含如下重量的各組份:細辛腦1份、大豆油10份、磷脂2份、檸檬酸3份、甘油5份、鹽酸半胱氨酸1份。
[0008]具體的，所述磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷月旨、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物。
[0009]本發明還公開了一種制備細辛腦注射液的方法，所用各組份包括上述細辛腦藥物組合物以及注射用水，其制備方法包括如下步驟:[0010]1)將注射用水加熱，再將檸檬酸、甘油、鹽酸半胱氨酸加入溶解后得到水相備用；
[0011]2)將細辛腦和磷脂鹽溶解于大豆油中攪拌，形成溶液，作為有機相；
[0012]3)將上述兩步驟所得有機相和水相混合均勻后，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，灌裝，即得細辛腦注射液。
[0013]本發明人通過大量研究，發現當將細辛腦和大豆油、磷脂、檸檬酸、甘油以及鹽酸半胱氨酸形成組合物時，能夠改善其增溶效果，制劑的各組分溶于注射水后能長期儲藏，含量穩定性有預料不到的提高。與現有技術相比，不需要采用吐溫、HS15等藥物輔料，避免了這類輔料的副作用和毒性，提高了安全性；在粒徑上本發明的藥物組合物溶液接近于真溶液，溶液粒徑小于50nm，平均粒徑在20±5nm，低于現有技術公開的膠束溶液；本發明藥物組合物制備方法簡單，不需要使用復雜的離心等設備，也沒有產生藥物損失，原料藥利用度高，具有較高的載藥量，適合于工業生產。
【具體實施方式】
[0014]下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明。
[0015]實施例1:
[0016]一種細辛腦藥物組合物注射液，
[0017]包含如下各組份:細辛腦10g、大豆油50g、卵磷脂30g、檸檬酸60g、甘油30g、鹽酸半胱氨酸18g、注射用水2L。
[0018]1)將IL注射用水加熱，再將檸檬酸、甘油、鹽酸半胱氨酸加入溶解后得到水相備用；
[0019]2)將細辛腦和卵磷脂溶解于大豆油50g中攪拌，形成溶液，作為有機相；
[0020]3)將上述兩步驟所得有機相和水相混合均勻后，加注射用水至全量，將所得藥物組合物加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶或安剖瓶，即得本發明細辛腦注射液，所得注射液濃度為5mg/ml，粒徑為23nm共計1000支。
[0021]實施例2:
[0022]一種細辛腦藥物組合物注射液，
[0023]包含如下各組份:細辛腦10g、大豆油100g、大豆磷脂20g、檸檬酸30g、甘油50g、鹽酸半胱氨酸10g、注射用水1L。
[0024]將細辛腦、大豆磷脂溶解于100g大豆油中，加熱至60°C攪拌，至充分溶解，得到有機相；將所得有機相加入已經溶解了檸檬酸、甘油、鹽酸半胱氨酸的水溶液至1L，即為本發明藥物組合物溶液；將所得藥物組合物溶液加入0.3 %注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶或安剖瓶，共計1000瓶。即得本發明細辛腦注射液，濃度為10mg/ml，載藥量為10%，粒徑為23nm。
[0025]實施例3:
[0026]一種細辛腦藥物組合物注射液，
[0027]包含如下各組份:細辛腦10g、大豆油150g、大豆鞘磷脂30g、檸檬酸60g、甘油50g、鹽酸半胱氨酸18g、注射用水3L。
[0028]將細辛腦、大豆鞘磷脂溶解于150g的大豆油中，攪拌至充分溶解，得到有機相(制備濃溶液時，有機相中還加入PEG400)。將檸檬酸、甘油、鹽酸半胱氨酸加入注射用水中至全量作為水相(如果是制備凍干粉針，水相中同時溶解有乳糖)。將所得藥物組合物溶液加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶或安剖瓶，共計1000瓶。即得本發明細辛腦注射液，濃度為3.3mg/ml，粒徑為17nm。
[0029]同時， 申請人:在上述實施例中使用的是中試生產級別的原料用量，本領域技術人員根據本發明的精神可以對量進行更改以適用于實驗室小試，這屬于本發明的范圍。同時對于本領域技術人員而言，大生產使用的設備等是顯而易見的。
[0030]實施例1~3制備的的注射溶液澄清度判斷方法
[0031]依據《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將將實施例1_3制備的的注射液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察比較，制備的溶液澄清不深于I號池度標準液。
[0032]試驗一:室溫穩定性觀察
[0033]取實施例1制備的注射液在室溫下貯藏十二個月，檢測其理化性質等變化，記錄為下列表格
[0034]表1室溫留樣觀察結果
[0035]
【權利要求】
1.一種細辛腦藥物組合物，其特征在于:包含如下重量的各組份:細辛腦1份、大豆油5-15份、磷脂2-3份、檸檬酸3-6份、甘油3-5份、鹽酸半胱氨酸1_2份。
2.根據權利要求1的細辛腦藥物組合物，其特征在于:包含如下重量的各組份:細辛腦1份、大豆油10份、磷脂2份、檸檬酸3份、甘油5份、鹽酸半胱氨酸1份。
3.根據權利要求1或2的細辛腦藥物組合物，其特征在于:所述磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物。
4.一種制備細辛腦注射液的方法，包含如下重量的各組份:細辛腦1份、大豆油5-15份、磷脂2-3份、檸檬酸3-6份、甘油3-5份、鹽酸半胱氨酸1-2份以及注射用水，其制備方法包括如下步驟: 1)將注射用水加熱，再將檸檬酸、甘油、鹽酸半胱氨酸加入溶解后得到水相備用； 2)將細辛腦和磷脂鹽溶解于大豆油中攪拌，形成溶液，作為有機相； 3)將上述兩步驟所得有機相和水相混合均勻后，加注射用水至全量，精濾，無菌濾過，灌裝，即得細辛腦注射液。
【文檔編號】A61K31/09GK103550153SQ201310511766
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月25日 優先權日:2013年10月25日
【發明者】鄒翔 申請人:深圳市朗歐生物醫藥有限公司