胸腺肽α1在制備治療結節病藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及醫藥【技術領域】，本發明提供了胸腺肽α1在制備治療結節病藥物中的應用。本發明通過對受試患者的T細胞亞群的研究發現，胸腺肽α1可以調節CD4+T細胞和CD8+T細胞數量及其比例，表現為下調CD4+/CD8+；本發明經臨床實驗，證實了胸腺肽α1在結節病的治療中顯示了極佳的效果，且無任何不良反應發生。
【專利說明】胸腺肽α1在制備治療結節病藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，具體涉及胸腺肽α I在制備治療結節病藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]結節病是一種原因不明的以非干酪性肉芽腫為病理特征的系統性疾病，可以累及全身多個系統和臟器，其中胸部是結節病最常累及的部位，90%的結節病會累及肺及胸部淋巴結。結節病的臨床表現多種多樣，造成診斷困難，時有誤診。部分病例可自愈或呈慢性進展，緩解和復發交替，其余病例則呈進行性進展，晚期呈現多器官受累和功能衰竭，慢性發病者常導致嚴重肺纖維化，部分患者治療效果不佳。從總體發病趨勢來看，歐、美國家發病率較高，尤其是黑人人種，我國近幾年結節病的發病呈現明顯上升趨勢。
[0003]隨著對結節病發病機制的深入研究，人們意識到結節病是以CD4+T細胞激活增殖為主的疾病。當人體的巨噬細胞不能有效降解或清除結節病相關的抗原時，即可作為一種抗原遞呈細胞將抗原遞呈給CD4+T細胞(即T輔助細胞，又稱Th細胞)，并同時激活Th細胞。致敏和活化的Th細胞向Thl細胞方向轉型并在局部聚集、增殖和釋放淋巴因子使免疫反應放大(參見文獻:Baughman RP, Culver DA, Judson MA.A concise review of pulmonarysarcoidosis.Am J Respir Crit Care Med2011; 183:573-581.)。在 Thl 細胞和其他炎癥細胞的作用下，T細胞和單核細胞募集到病變部位，由單核細胞融合成的多核巨細胞、類上皮樣細胞和少數Thl細胞在細胞間黏附分子等因素的作用下形成了肉芽腫。因此，T細胞功能與活性的變化，尤其是CD4+T細胞的激活在結節病的發病過程中發揮重要作用，臨床研究結果也表明，結節病發病時 ，體內尤其是肺組織內CD4+/CD8+比例明顯升高。
[0004]盡管對于結節病的發病機制在免疫學、遺傳學和病因學基礎上有一些發現，但在探索安全有效的治療方法方面尚未取得突破性進展。目前治療結節病最有效的藥物仍然是糖皮質激素，但是對于其用量和療程目前尚無統一的共識。激素治療也有一定的復發率，而且很多患者不能耐受長期服用激素所帶來的副作用，因此研究者們一直在尋找可以減少激素用量甚至替代激素的治療藥物，稱之為激素助減劑(steroid-sparing agents)。新的激素助減劑的應用探索主要是根據近年來在病因和發病機制方面的新認識，如抗TNF-α治療，但結論褒貶不一，無法替代激素的治療，也不能作為常規使用的藥物。因此，進一步尋找其他激素助減劑來治療結節病仍然是目前結節病治療的研究方向。
[0005]胸腺肽(又名胸腺素，Thymosin)是胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽。臨床常用的胸腺肽，其主要活性成份是由28個氨基酸組成的胸腺肽al(Tal)。T α I的主要功能是能連續誘導T細胞分化和發育，維持機體免疫平衡狀態，增強T細胞對抗原的反應，從而提高機體抵抗疾病的能力。Tal作為免疫調節劑，可以用于治療各種原發性或繼發性T細胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各種細胞免疫功能低下的疾病及腫瘤的輔助治療(參見文獻:Pierluigi B, D' Angelo C，Fallarino F，Moretti S，Zelante T, Bozza S，De LucaA, Bistoni F, Garaci E，Romani L.Ann N Y Acad Sc1.2010Apr; 1194:1-5.X 目前臨床上使用胸腺肽α 1，主要用來治療慢性乙型肝炎患者；或者用作免疫損害患者的免疫增強劑，包括接受慢性血液透析者和老年病患，達到協助治療的目的；也可增強免疫損害患者對病毒性疫苗(例如流感疫苗或乙肝疫苗等)的免疫應答，增加病毒性疫苗的免疫效果；此外，還可以用于惡性腫瘤的輔助治療，以提高患者的抗腫瘤免疫。
[0006]目前尚未有文獻報道胸腺肽αI作為藥物在結節病治療中的作用，以及其對結節病患者體內T細胞亞群，尤其是⑶47⑶8+比例的影響。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在于提供胸腺肽α 1的新用途。
[0008]本發明提供了胸腺肽α 1在制備治療結節病藥物中的應用。
[0009]本發明經臨床試驗，證實了胸腺肽α 1在結節病的治療中顯示了極佳的效果，且無任何不良反應發生。
[0010]本發明通過對受試患者的T細胞亞群的研究發現，胸腺肽α1可以調節⑶4+Τ細胞和⑶8+Τ細胞數量及其比例，表現為下調⑶47⑶8+，而這一顯著作用很有可能為胸腺肽α 1治療結節病的重要理論基礎。
[0011]本發明所述的胸腺肽α 1是指各種形式的胸腺肽α 1及其衍生物，如胸腺肽α 1的活性片段，參見文獻:王勤等，胸腺肽α 1活性片段和其自旋標記衍生物的合成及免疫活性研究，《中國生物化學與分子生物學報》，1995年第02期；或者醋酸胸腺肽α? (英文名稱:Thymosin a 1Acetate, CAS 號:14636-12-5)等。
[0012]本發明所述的胸腺肽α 1的給藥方式包括:皮下注射、肌肉注射、靜脈滴注等。
[0013]本發明所述的結節病具體指各期的胸內結節病以及涉及全身其他器官和組織的系統性結節病。
[0014]本發明提示胸腺肽α 1還可聯合其它藥物作為結節病的治療方法，如對于重癥結節病患者可以聯合糖皮質激素治療，或者聯合抗TNF-α等的其他生物治療。
[0015]本發明為胸腺肽α 1提供了一種新用途。
[0016]本發明也為結節病的治療提供了新的思路。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0017]圖1是患者I給藥前、后的胸部CT，其中a:給藥前；b:給藥后6個月；c:給藥后8個月；d:給藥后12個月，CT顯示用藥后雙側肺門、縱隔腫大的淋巴結逐漸縮小乃至消失。
[0018]圖2是患者I給藥前、后外周血⑶47⑶8+比值的變化趨勢(給藥周期為12個月)，顯示給藥后⑶47⑶8+呈下降趨勢，在給藥結束后3個月(即第15個月)出現輕度回升。
[0019]圖3是患者2給藥前、后的胸部CT，其中a:給藥前；b:給藥后6個月；c:給藥后8個月，CT顯示用藥后縱隔腫大的淋巴結逐漸縮小乃至消失。
[0020]圖4是患者2給藥前、后外周血⑶47⑶8+比值的變化趨勢(給藥周期為8個月)，顯示給藥后⑶47⑶8+呈下降趨勢。
【具體實施方式】
[0021]現結合實施例和附圖，對本發明作詳細描述，但本發明的實施不僅限于此。[0022]本發明所用的胸腺肽α I為注射用胸腺肽α 1，產品規格1.6mg/支，商品名為邁普新，成都地奧九泓制藥廠生產。也可選用注射用胸腺肽0 1，產品規格1.6!1^/支，商品名為日達仙，意大利蒙沙培森藥廠生產；或者注射用胸腺肽α 1，產品規格1.6mg/支，商品名為基泰，海南雙成藥業有限公司生產。
[0023]下列實施例中未注明具體條件的試驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。
[0024]實施例1:胸腺肽α I皮下注射治療結節病患者
[0025]患者1，男性，48歲，因“反復咳嗽、胸悶、乏力2月”于2010年5月至中國人民解放軍第二軍醫大學附屬長征醫院(以下簡稱長征醫院或本院)呼吸內科門診就診，患者癥狀呈現進行性加重，咳嗽劇烈影響睡眠，活動后胸悶、氣促明顯。胸部CT顯示雙側肺門以及縱隔內廣泛淋巴結腫大(見圖la)，同時伴有雙肺散在分布的數個微小結節。行支氣管鏡檢查提示:隆突輕度增寬，局部黏膜輕度增生，未見壞死、增生以及新生物，于隆突處粘膜行活檢，并于隆突下方行經支氣管鏡淋巴結針吸活檢術(TBNA)，取少量組織涂片送病理。兩項病理結果回報均提示非干酪性上皮樣肉芽組織增生，考慮結節病。支氣管鏡刷檢物行抗酸染色未發現抗酸桿菌。其余實驗室檢查:肝腎功能、血常規均未見異常；血沉(正常參考值0-15mm/H) ；C反應蛋白(CRP):2.96mg/L(正常參考值0-10mg/L) ；T細胞亞群檢測:⑶4+50.3%，⑶8+20.7%，⑶4+/⑶8+2.43。根據臨床癥狀、影像學表現以及病理結果，診斷為胸內結節病II期。因患者癥狀明顯，已嚴重影響生活與工作，尤其表現為影響夜間睡眠，故有治療指征。但患者有2型糖尿病病史，血糖控制不穩定，激素治療具有相對的禁忌癥。
[0026]遂考慮入選胸腺肽α I皮下注射治療結節病的研究(該研究已通過上海長征醫院倫理委員會的批準)，在簽署知情同意書后開始給予胸腺肽α I治療，用藥劑量和給藥方式為1.6mg皮下注射，2次/周，療程持續了 12個月，用藥過程中隨訪未發現不良反應，咳嗽、胸悶、乏力癥狀在治療3個`月后明顯緩解，6個月復查胸部CT，提示縱隔和肺門淋巴結顯著縮小(見圖lb)，復查T細胞亞群:⑶4+44.0%，⑶8+31.4%，CD4+/CD8+1.27。8個月時癥狀基本消失，復查胸部CT提示右側肺門和縱隔內腫大淋巴結消失，左側肺門淋巴結顯著縮小(見圖1c) ;12個月隨訪，癥狀完全消失，胸部CT顯示雙側肺門和縱隔腫大淋巴結基本消失(見圖1d),復查 T 細胞亞群:CD4+40.6%, CD8+32.0%, CD4+/CD8+1.16。
[0027]第15個月隨訪，癥狀未再出現，復查胸部CT顯示肺門、縱隔淋巴結無復發，T細胞亞群檢測結果顯示⑶4+/⑶8+出現輕度回升:CD4+41.5%,⑶8+35.9%,⑶4+/⑶8+1.40 (⑶4+/⑶8+變化趨勢見圖2)。
[0028]實施例2:胸腺肽α I皮下注射治療結節病患者
[0029]患者2，男性，30歲，因“反復咳嗽、胸部隱痛、乏力、盜汗3月”于2011年3月到本院呼吸內科門診就診，咳嗽劇烈影響睡眠，胸痛部位位于胸骨后，呈陣發性，性質為隱痛，與呼吸以及咳嗽無明顯相關性，伴有乏力、盜汗。行胸部CT顯示縱隔與雙側肺門廣泛淋巴結腫大，以縱隔內明顯(見圖3a)，行支氣管鏡檢查提示:隆突輕度增寬，未見壞死、增生以及新生物，于隆突前下方行TBNA，組織涂片后送病理，結果提示非干酪性上皮樣肉芽組織，考慮結節病可能。支氣管鏡刷檢物也未發現抗酸桿菌。其余實驗室檢查:肝腎功能、血常規、腫瘤標志物均未見異常；血沉:4mm/H(正常參考值0-15mm/H) ;C反應蛋白(CRP):3.9mg/L(正常參考值 0-10mg/L) ；T 細胞亞群檢測:CD4+27.8%，CD8+29.6%，CD4+/CD8+0.94。根據臨床癥狀、影像學表現以及病理結果，診斷為胸內結節病I期。因患者咳嗽、胸痛癥狀明顯，已嚴重影響生活與工作，有治療指征。患者由于工作形象原因，不能接受糖皮質激素治療引起的滿月臉、肥胖等副作用，拒絕接受糖皮質激素治療。
[0030]遂考慮入選胸腺肽α I皮下注射治療結節病的研究，在簽署知情同意書后開始給予胸腺肽α I治療，用藥劑量和給藥方式為1.6mg皮下注射，2次/周，療程持續了 8個月，用藥過程中隨訪未發現不良反應，用藥6個月后胸痛、盜汗癥狀緩解，咳嗽、乏力癥狀明顯減輕，復查胸部CT提示縱隔和肺門淋巴結顯著縮小(見圖3b)，復查T細胞亞群:⑶4+23.9%，⑶8+36.7%，⑶47⑶8+0.65。治療8個月時癥狀完全緩解，復查胸部CT提示縱隔及肺門腫大淋巴結基本消失(見圖3c)，復查T細胞亞群:CD4+17.7%,⑶8+40.5%, CD4+/CD8+0.44 (CD4+/⑶8+變化趨勢見圖4)。
[0031]隨后患者要求停用藥物，12個月及15個月電話隨訪患者均未出現癥狀復發。
[0032]以上已對本發明創造的較佳實施例進行了具體說明，但本發明創造并不限于所述實施例，熟悉本領域的技術人員在不違背本發明創造精神的前提下還可作出種種的等同的變型或替換，這些等同的 變型或替換均包含在本申請權利要求所限定的范圍內。
【權利要求】
1.胸腺肽αI在制備治療結節病藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的胸腺肽αI在制備治療結節病藥物中的應用，其特征在于，所述的胸腺肽αI是指各種形式的胸腺肽αI及其衍生物。
3.根據權利要求1所述的胸腺肽αI在制備治療結節病藥物中的應用，其特征在于，所述的胸腺肽α I的給藥方式包括皮下注射、肌肉注射，或靜脈滴注。
4.根據權利要求1所述的胸腺肽αI在制備治療結節病藥物中的應用，其特征在于，所述的胸腺肽α I與糖皮質激`素或者抗TNF-α聯合使用。
【文檔編號】A61P43/00GK103550758SQ201310509030
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月24日 優先權日:2013年10月24日
【發明者】李兵, 唐昊, 趙學維, 王湘蕓, 陳琨, 楊勐航 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學