控釋氫可酮制劑的制作方法

控釋氫可酮制劑的制作方法
【專利摘要】揭示了一種氫可酮固體口服控釋劑型，所述劑型包含止痛有效量的氫可酮或者其在制藥上可接受的鹽以及控釋材料。
【專利說明】控釋氫可酮制劑
[0001]本申請是申請號為200810125922.X的中國發明專利申請的分案申請，該申請是2001年10月30日提交的申請號為01820265.9的發明專利申請的分案申請。
發明領域
[0002]本發明是針對患者給藥后能夠至少表現出約24小時或24小時以上的治療效果的氫可酮的處方設計。
[0003]發明背景
[0004]每日一次的阿片類緩釋制劑被發布在美國專利N0.5，478，577、5，672，360、
5,958, 459,6, 103，261,6, 143，332,5, 965, 161,5, 958, 452 和 5,968，551 中，這里引用的所有文獻，包括前面所述，全部被包含在參考文獻中，來用于各種用途。
[0005]發明概述
[0006]當前這項發明的目標之一是大大改善對中度疼痛患者鎮痛的效果和質量。
[0007]當前這項發明的某些實施方式的一個目標是提供適于每日一次給藥，顯著改善鎮痛效果和質量的生物可利用的氫可酮制劑。
[0008]當前這項發明的某些實施方式的一個目標是提供適于每日一次給藥，鎮痛效果持續時間顯著長于速釋氫可酮制劑的生物可利用的氫可酮控釋制劑。
[0009]當前這項發明的某些實施方式的一個目標是提供適合每日一次給藥的口服控釋阿片樣制劑，它不僅起效迅速，在給藥間期內達到最高濃度后具有相對平緩的血漿曲線，阿片樣物質的血漿水平的C24/Cmax之`比為大約0.55到1.0，并可有效的緩解患者的疼痛。
[0010]上述及其他目標可藉本發明來實現，在某些實施方式中，它提供了一種固體口服控釋劑型，其中包含鎮痛有效量的氫可酮或其藥學上認可的鹽和足量的某種控釋材料，以使這種劑型適合每天一次給藥，該劑型一個患者或患者群給藥后，體內氫可酮血漿濃度峰值出現時間更為適宜的為約4個到14個小時(Tmax)之間，C24/Cmax比值在0.55到1.0之間。
[0011]在本發明的某些實施方式中，這種劑型提供體內氫可酮達血漿濃度峰值的時間(Tmax)在給藥后約6個到12個小時，約8個到10個小時，約4個到10個小時或約8個到14個小時。
[0012]在本發明的某些實施方式中，這種劑型提供的C24/Cmax比值可以是在0.55到1.0,約0.55到0.85左右，0.55到0.75或者0.60到0.70左右。
[0013]在某些優選的實施方式中，通過USP轉籃法(the USP Basket Method)進行測試，于 700 毫升(ml)的 37°C模擬胃液(Simulated Gastric Fluid, SGF)中，100 轉 / 分鐘(rpm)振搖一個小時，然后轉到900毫升(ml)的37°C pH7.5的磷酸鹽緩沖液中.對這種控釋劑型進行體外釋放率的測試:4個小時至少有20重量％氫可酮或其鹽被釋放，8個小時大約20重量％到大約65重量％的氫可酮或其鹽被釋放，在12個小時大約45重量％到大約85重量％的氫可酮或其鹽被釋放，在24個小時至少80重量％的氫可酮或其鹽被釋放。雖然，根據要求，這種體外釋放率可以是PH依賴性的，也可以使非pH依賴性的.在本發明優選的實施方式中，氫可酮的釋放是非PH依賴性的。[0014]在某些優選的實施方式中，通過USP籃式法(the USP Basket Method)進行測試，在700毫升(ml)的37°C pH= 1.2的緩沖水溶液中，100轉/分鐘(rpm)，對氫可酮的這種控釋劑型進行一個體外釋放率的測試，I個小時后，有10重量％到大約45重量％的氫可酮或其鹽被釋放。
[0015]在本發明的某些實施方式中，通過USP籃式法(the USP Basket Method)進行測試，在900毫升(ml)的37°C pHl.6到7.2之間的緩沖水溶液中，100轉/分鐘(rpm)，對氫可酮或其藥學上認可的鹽的這種控釋劑型進行體外釋放率的測試，I個小時約0重量％到35重量％被釋放，4個小時約10重量％到70重量％被釋放，8個小時約20重量％到75重量％被釋放，12個小時約30重量％到80重量％被釋放，18個小時約40重量％到90重量％被釋放，24個小時超過60重量％被釋放;用美國藥典(U.S Parmacopeia XXII版，1990)收錄的USP槳法，在900毫升(ml)的緩沖水溶液中，以100轉/分鐘(rpm)測定體外釋放率，基本呈非pH依賴性的，在任何時間，在某一 pH時阿片樣物質的釋放量和另外任一 pH時的釋放量的差值不超過10%。
[0016]在某些優選的實施方式中，本發明的緩釋口服劑型的氫可酮每24小時給藥一次血漿水平是有效的，可用W5tl值來描述，氫可酮的W50在4到22小時之間。在某些實施方式中，W5tl值至少為4小時，較好的至少為12小時，更好的至少為18小時。
[0017]在某些實施方式中，本發明的緩釋口服劑型由包含某種緩釋材料的基質和氫可酮或其藥學上認可的鹽組成。在某些實施方式中，基質被壓制成片劑，基質外面還可以任選的包一層包衣，除了基質的緩釋材料之外它可以控制氫可酮或其藥學上認可的鹽從制劑中釋放，因此，血中活性成分水平可以在長時間內維持在治療范圍內。在另一些實施方式中，基質可以填充膠囊。
[0018]在某些實施方式中，本發明的緩釋口服劑型由包含氫可酮或其藥學上認可的鹽的多種藥學上認可的緩釋基質組成，這種劑型在給予患者后，氫可酮的血漿水平可以在長時間內維持治療范圍。
[0019]在某些實施方式中，本發明的緩釋口服劑型是滲透劑型，由含有氫可酮或其藥學上認可的鹽的單層或雙層核心，一種具有膨脹性的多聚物，包繞在芯核四周的半透膜和半透膜中使氫可酮或其藥學上認可的鹽緩釋釋放的通道，因此，這種劑型在給予患者后，血中活性成分的水平可以在長時間內維持在治療范圍內。
[0020]在本發明的某些優選實施方式中，提供了一種每日一次的氫可酮口服控釋劑型，該劑型的氫可酮的Cmax低于等劑量速釋氫可酮參比制劑(例如Lortab? ) Cfflax的約60%，約50%或約40%，并可在24小時的給藥期間內有效鎮痛。
[0021]在本發明的某些優選實施方式中，提供了一種每日一次的氫可酮口服控釋劑型，該劑型提供了口服給藥后從Tmax到大約24小時時的吸收速率大約是在相同時間內的消除速率的45%到85%。
[0022]在某些優選實施方式中，本發明的這種劑型在給藥后提供至少大約24小時的治療效果。
[0023]在某些實施方式中，上述任何一種或全部的體內參數都可以通過對一名患者或患者群進行首次給予這種劑型后獲得。
[0024]在某些另外的實施方式中，上述任何一種或全部的體內參數都可以通過對一名患者或患者群進行穩態給予這種劑型后獲得。
[0025]就本發明目的而言，“氫可酮”包括氫可酮游離堿，及其藥學上認可的鹽和復合物。
[0026]“USP Paddle or Basket Method”(“USP 槳法或轉籃法”即 US 藥典 XXll 版(1990)中記載的方法，在這里引證包含在參考文獻中。
[0027]就本發明目的而言，”pH依賴性”表示隨周圍pH而改變的特性(例如溶出)
[0028]就本發明目的而言，”非pH依賴性”表示基本不受周圍pH影響的特性(例如溶出)。
[0029]就本發明目的而言，“生物利用度”表示單位劑型中藥物(例如氫可酮)被吸收的程度。
[0030]就本發明目的而言，“控釋”表示藥物(例如氫可酮)的釋放速率令血液(如血漿)濃度在約12小時或更長時間內維持在治療范圍內，但低于毒性濃度。
[0031 ] “ Cfflax ”表示給藥間期內達到的最高血漿濃度。
[0032]“C24”在這里表示給藥24小時時的藥物血漿濃度。
[0033]“Tniax”表示達到最高血漿濃度(Cmax)所需的時間。
[0034]就本發明目的而言，“W5(l”表示血漿濃度水平大于或等于50%藥物峰濃度的持續時間。
[0035]就本發明目的而言`，“C24/C_比值”表示給藥后24小時的藥物血漿濃度與給藥間隔內達到的最大血藥濃度之比。
[0036]就本發明目的而言，”半透性壁”是指這種壁，對于在應用的環境包括胃腸道中的外部液體是可透過的，例如含水的或生物性液體，而對于藥物是不可透過的。
[0037]阿片類例如氫可酮的“最低鎮痛有效濃度”或“MEAC”非常難以確定。然而，通常有一個氫可酮最低鎮痛有效血漿濃度，該濃度以下沒有鎮痛效果。雖然在例如氫可酮血漿水平與鎮痛效果之間存在著間接關聯，但較高較持久的血漿水平通常與較佳的鎮痛效果相關。氫可酮血漿水平達到最高的時刻與藥物效果達到最大的時刻之間有一段滯后期。所有阿片類鎮痛劑治療疼痛都存在這一現象。
[0038]本發明中，除非另外說明，“一名患者”表示所作的論述(或權利要求)是單獨一名患者或對象的藥物動力學參數情況。
[0039]“患者群”表示所作的論述(或權利要求)是至少兩名患者或對象的平均藥物動力學參數情況。
[0040]就本發明目的而言，“氫可酮速釋參比制劑”是等劑量的Lortab? (購自UCBPharma, Inc)中的氫可酮，或其他氫可酮或其藥學上認可的鹽的速釋藥物產品中的氫可酮。
[0041]就本發明目的而言，所述的控釋制劑和速釋制劑都是與劑量成比例的。此類制劑，從一個劑量強度變為另一劑量強度時藥物動力學參數(例如AUC和Cmax)呈線性地增加。所以某特定劑量的藥物動力學參數可由該制劑其他劑量的參數推導得出。
[0042]“第一次給藥”指在治療開始時向一名患者或患者群給予本發明的一次劑量。
[0043]“穩態”表示藥物達到系統的量近似等于藥物離開系統的量。因此，在穩態時，機體消除藥物的速率近似等于機體通過吸收進入血流可被患者系統所利用的藥物的速率。
[0044]本發明的控釋口服固體劑型可節省阿片樣物質的量。本發明控釋口服固體劑型的日給藥量可大大低于常規速釋產品，但在鎮痛效果上卻沒有差異。與常規速釋產品相比，用相當的日劑量，采用本發明的控釋口服固體劑型可獲得更好的效果。
[0045]發明詳述
[0046]本發明的上述這些實施方式都可以通過對控釋制劑領域的熟練人員所了解的多種控釋制劑進行改進來提供，例如，可對美國專利4，861，598; 4, 970，075; 5, 958，452和5，965，161發布的材料和方法進行改進制定本發明，這些參考文獻因此都被收錄供參考。
[0047]活性物質
[0048]本發明控釋口服劑型宜包含約0.5mg-1250mg的氫可酮或當量的其藥學上認可的鹽。更優選的，是約5-60mg(例如30mg)氫可酮或其鹽。氫可酮合適的藥學上認可的鹽包括:重酒石酸氫可酮，重酒石酸氫可酮水合物，鹽酸氫可酮，對甲苯磺酸氫可酮，磷酸氫可酮，氫可酮縮氨硫脲，硫酸氫可酮，三氟乙酸氫可酮，氫可酮21/2混合物，五氟丙酸氫可酮，氫可酮對硝基苯腙，氫可酮O-甲基肟，氫可酮縮氨基脲，氫溴酸氫可酮，粘酸氫可酮，油酸氫可酮，二堿價磷酸(氫可酮)，一堿價磷酸(氫可酮)，氫可酮無機酸鹽，氫可酮有機酸鹽，乙酸氫可酮三水合物，雙(七氟丁酸)氫可酮，雙(甲基氨基甲酸)氫可酮，雙(五氟丙酸)氫可酮，雙(吡啶羧酸)氫可酮，雙(三氟乙酸)氫可酮，鹽酸氫可酮，和硫酸氫可酮五水合物。本發明優選重酒石酸氫可酮。
[0049]本發明劑型還可以包含一種或多種其他藥物，它們與本發明的氫可酮鎮痛劑可有或沒有協同作用。此類藥物的例子包括:非留體類消炎藥，如布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯嚼洛分，氣比洛分，非i右洛分，fIubufen,麗洛分，吲噪洛分，吡洛分，卡洛分，噁丙嚷，普拉洛芬，莫拉洛芬，三氧洛芬(trioxaproten),舒洛芬,氨基洛芬(aminoprofen),噻洛芬酸,氟洛芬，布氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環氯茚酸，奧西平酸(oxpinac)，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟滅酸，托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或依索昔康。此類非留體消炎藥還包括環加氧酶抑制劑，如 celecoxib(SC-58635), DUP-697，flosulide (GCP-28238)，美洛昔康，6-甲氧基 _2_ 萘基乙酸出-MNA)，Vioxx(MK-966)，萘丁美酮出-MNA的前藥)，尼美舒利，NS-398, SC-5766，SC-58215和T-614，金剛烷胺(1-氨基金剛烷)和美金剛(3，5- 二甲基氨基金剛烷)，它們的混合物，以及它們藥學上認可的鹽。
[0050]其他藥物還包括無毒的NMDA受體拮抗劑，例如右啡烷，右美沙芬，3-(1-萘基)-5-(膦酰基甲基)-L-苯丙氨酸，3-(1-萘基)-5-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸，1-(3,5-二甲基苯基)萘和2-(3，5-二甲基苯基)萘，2SR，4RS-4_(((1H-四唑-5-基)甲基)氧)哌啶-2-羧酸；251?，41?-4-((((1!1-四唑-5-基)甲基)氧)甲基)哌啶_2_羧酸；E和Z2SR-4- (O- (1H-四唑-5-基)甲基)甲酮肟基)哌啶_2_羧酸，2SR，4RS-4- ((1H-四唑-5-基)硫)哌啶-2-羧酸，2SR，4RS-4- ((1H-四唑-5-基)硫)哌啶-2-羧酸；2SR, 4RS-4- (5-巰基-1H-四唑-1-基)哌啶-2-羧酸；2SR，4RS-4-(5-巰基-2H-四唑-2-基)哌啶_2_羧酸，2SR, 4RS-4- (5-巰基-1H-四唑-1-基)哌啶-2-羧酸，2SR，4RS-4- (5-巰基-2H-四唑-2-基)哌啶-2-羧酸；2SR，4RS-4- (((1H-四唑-5-基)硫)甲基)哌啶_2_羧酸；2SR，4RS-4- ((5-巰基-1H-四唑-1-基)甲基)哌啶-2-羧酸；或2SR，4RS-4-((5-巰基-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-2-羧酸，它們的混合物，以及它們藥學上認可的鹽。
[0051]可包含在本發明劑型中的其他合適的附加藥物包括:對乙酰氨基酚，阿司匹林，神經活性留體(例如美國專利申請09/026，520 (1998年2月20日申請)中所述)以及其他非阿片類鎮痛劑。
[0052]例如，如果制劑中包含第二個藥物(非阿片類)，該藥物在其中的形式可以是控釋劑型也可以是速釋劑型。該附加藥物可與阿片樣物質一同包含在控釋基質中；包含在控釋包衣中；作為另一控釋層或速釋層包括在制劑中；或以粉末、顆粒等形式與本發明基質一同摻和在明膠膠囊中。
[0053]在本發明某些實施方式中，給藥用的控釋單位劑量氫可酮制劑中含有有效量的速釋劑型氫可酮。該速釋氫可酮最好其含量可有效縮短達到血液(例如血漿)內氫可酮Cmax所需的時間。該速釋阿片類物質最好其含量可有效縮短達到血液(例如血漿)內阿片樣物質Cmax所需的時間，因此,該Tmax被縮短到約4個到10個小時,或約6個到8個小時。此類實施方式中，有效量的速釋氫可酮可包衣在本發明基質之上。例如，如果由一層控釋包衣來實現氫可酮的延遲釋放，則可將速釋層包在控釋包衣之外。另一方面，如果氫可酮包含在控釋基質中，則可將速釋層包在基質表面上。如果是將含有效單位劑量氫可酮的多份緩釋基質(例如丸粒、球粒。小珠等的多顆粒系統)包含在一個硬明膠膠囊內，可將足量阿片類速釋部分以粉末或顆粒形式摻入明膠膠囊。或者，明膠膠囊本身可包以氫可酮速釋層包衣。本領域技術人員知道，還有其他方式可將速釋氫可酮部分加入單位劑量。這些方式應視為包含在后文權利要求中。已發現，通過在單位劑型中加入有效量的速釋氫可酮，可顯著緩解患者較為嚴重的疼痛。
[0054]劑型
[0055]所述控釋劑型可以任選地包含一種控釋材料，將其與氫可酮一起摻入基質，或將其作為緩釋包衣包在含藥物的基質(所謂”基質”包括珠粒、丸粒、球體、片劑和片芯等)之外。根據需要，所述控釋材料可以是疏水性的也可以是親水性的。本發明口服劑型可以是例如顆粒，球粒，丸粒或其他多顆粒制劑。可將含量足以在一段時間內有效提供所需劑量阿片樣物質的多顆粒裝入膠囊，或加入其他任何合適的口服固體劑型，例如壓成片劑。另一方面，本發明所述口服劑型可以制成片芯，然后包以控釋包衣，或制成基質中包含藥物、控釋材料和任選的其他藥學合適成分(例如稀釋劑，粘合劑，色素，潤滑劑等)的片劑。本發明的控釋劑型也可以制成珠粒制劑或是滲透給藥制劑。
[0056]控釋基質制劑
[0057]在本發明某些優選實施方式中，控釋制劑是由一種基質(例如基質片劑)制得的，該基質中包含有下面提到的控釋材料。含控釋基質的劑型具有優選范圍內的阿片樣物質體外溶出速率，并具有PH依賴性 或非pH依賴性的釋放方式。適合包含在控釋基質內的材料取決于形成基質的方法。口服劑型可包含1-80重量％至少一種親水性或疏水性控釋材料。
[0058]適合包含在本發明控釋基質中的控釋材料包括但不限于以下親水性和/或疏水性材料，例如樹膠，纖維素醚，丙烯酸樹脂，蛋白質衍生材料，蠟，蟲膠和氫化蓖麻油、氫化植物油等油類。然而，任何藥學上認可的疏水性或親水性控釋材料只要能實現阿片樣物質的控釋都可用于本發明。優選的控釋聚合物包括烷基纖維素，例如乙基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物，纖維素醚，尤其是羥烷基纖維素(如羥丙基甲基纖維素)和羧基烷基纖維素。優選的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物包括甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸-烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸胺，聚(甲基丙烯酰酐)，甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。某些優選實施例將上述控釋材料混合物用于本發明基質中。
[0059]所述基質還可包含粘合劑。在此類實施方式中，所述粘合劑最好對于氫可酮從控釋基質中的有控釋放具有一定貢獻。
[0060]優選的疏水性粘合劑是或多或少具有明顯親水和/或疏水傾向的水不溶性物質。適用于本發明的較好的疏水性粘合劑材料包括可消化的，長鏈的(C8-C50，特別是C12-C40)，被取代或未被取代的烴類，例如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物油，植物油，天然或合成蠟和聚(亞烷基)二醇。較好的可用于本發明的疏水性粘合劑其熔點約為30到200°C，以約45到90°C為佳。當所述疏水性物質是烴時，其熔點最好在25到90°C之間。在長鏈烴(C8-50)中，優選脂肪醇。本發明的口服劑型可含至多80重量％的至少一種可消化長鏈烴。
[0061]較好的是，所述口服劑型含至多80重量％的至少一種聚烷(亞基)二醇。疏水性粘合劑可包含天然或合成蠟，脂肪醇(例如月桂醇，肉豆蘧醇，硬脂醇，鯨蠟醇，或優選的鯨蠟硬脂醇)，脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(單酯，二酯或三酯)，氫化脂肪，烴，普通蠟，硬脂酸，硬脂醇和具有烴骨架的疏水性和親水性材料。合適的蠟包括例如蜂蠟，糖蠟(glycowax)，蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。對本發明目的而言，蠟樣物質指室溫下一般為固體，熔點約在30到100°C的物質。
[0062]在部分優選實施方式中，基質制劑中包含兩種或兩種以上疏水性粘合劑的混合物。如果含有另一種疏水性 粘合劑，它最好選自天然及合成蠟、脂肪酸、脂肪醇及它們的混合物。其實例包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟，硬脂酸和硬脂醇。以上并非全部列舉。
[0063]一種具體的優選控釋基質包含至少一種水溶性羥烷基纖維素，至少一種C12-36(C14-C22更好)的脂肪醇，以及可選的至少一種聚亞烷基二醇。所述羥烷基纖維素優選羥(C1-C6)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，尤其是羥乙基纖維素。這至少一種羥烷基纖維素在本發明口服劑型中的含量取決于所要求的阿片樣物質準確釋放速率等因素。脂肪醇可以是例如月桂醇、肉豆蘧醇或硬脂醇。然而，在一特別優選的本發明口服劑型實施方式中，所述至少一種脂肪醇是鯨蠟醇或鯨蠟硬脂醇。本發明口服劑型中脂肪醇的含量，如前所述，取決于所要求的阿片樣物質的準確釋放速率，還取決于口服劑型中是否含有至少一種聚亞烷基二醇。如果沒有聚亞烷基二醇，口服劑型宜包含20-50重量％脂肪醇；如果含有聚亞烷基二醇，則脂肪醇與聚亞烷基二醇含量之和宜為總劑量的20-50重量％。
[0064]在一優選實施方式中，例如至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇之比在相當程度上決定著阿片樣物質從制劑中釋放的速度。羥烷基纖維素與脂肪醇/聚亞烷基二醇之比為1:2至1:4，優選1:3至1:4。
[0065]所述聚亞烷基二醇可以是例如聚丙二醇或優選的聚乙二醇。所述至少一種聚亞烷基二醇的數均分子量以1，000-15, 000為宜，以1，500-12, 000為佳。
[0066]另一種合適的控釋基質含有烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)，C12-36脂肪醇和可選的聚亞烷基二醇。
[0067]除上述組分之外，控釋基質還可包含適量的其他材料，例如制藥業常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和助流劑。[0068]為了方便制備本發明固體控釋口服劑型，本發明的另一方面內容是其制備方法，包括將阿片樣物質或其鹽混合到控釋基質中。加入至基質的過程可如下進行:
[0069](a)制作包含至少一種上述疏水性和/或親水性物質(例如水溶性羥烷基纖維素)和氫可酮的顆粒；
[0070](b)將至少含一種疏水性和/或親水性物質的顆粒與至少一種C12-C36脂肪醇混合；
[0071](C)可選的是，對顆粒進行壓制和成形。
[0072]可用藥物制劑業熟知的各種方法制備上述顆粒。例如，在一優選方法中，通過用水將羥烷基纖維素/阿片樣物質濕法造粒來形成所述顆粒。在該方法的一種特別優選實施方式中，濕法造粒過程中水的加入量是阿片樣物質干重的1.5-5倍，1.75-3.5倍更好。
[0073]在某些實施方式中，該劑型由上述的眾多基質構成。
[0074]本發明的基質還可以通過熔融制丸技術來制備。此時，精細粉碎的阿片樣物質與粘合劑(同為顆粒形式)以及可選的其他惰性成分混合，然后通過例如高剪切混合機中的機械作用將混合物制成丸粒(顆粒，球粒)。然后，篩選具有規定大小的丸粒(顆粒，球粒)。粘合劑最好呈顆粒形式，且熔點高于40°C。合適的粘合劑包括例如氫化蓖麻油，氫化植物油，其他氫化脂肪，脂肪醇，脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯等。
[0075]也可通過例如熔融造粒或熔融擠塑技術來制備控釋基質。熔融造粒技術一般包括將通常呈固態的疏水性粘合劑(例如蠟)熔化，在其中摻入藥物粉末。為了獲得控釋劑型，可能需要將疏水性控釋材料(例如乙基纖維素或水不溶性丙烯酸聚合物)摻入熔融的蠟類疏水性粘合劑中。有關熔融造粒技術制備的控釋制劑的實例可參見美國專利4，861，598，該專利已轉讓給本發明的受讓人，因此被全部收錄在參考文獻中。
[0076]疏水性粘合劑可包含一種或`多種水不溶性蠟樣熱塑性物質，這些物質可能混合著一種或多種疏水性較低的蠟樣熱塑性物質。為了實現控釋，該制劑中的各種蠟樣物質在釋放初期都必須基本上不在胃腸液中降解或溶解。有用的水不溶性蠟樣粘合劑可以是水中溶解度低于約1:5，000 (w/w)的那些。
[0077]除以上組分之外，控釋基質還可根據需要包含適量其他物質，例如制藥業常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和助流劑，它們的總量可達到顆粒總重量的約50重量％。這些附加材料的量應足以對所需制劑產生所需效果。
[0078]制備合適的本發明熔融擠塑型基質，包括將阿片類鎮痛劑與控釋材料，最好還有粘合劑，混合成均勻的混合物。然后加熱該均勻混合物，直至其至少軟化至可以擠塑。然后用例如雙螺桿擠塑機進行混合物擠塑，形成條形體。然后最好用業內已知方法將該擠出物冷卻，并切割成多顆粒，然后將多顆粒分成單位劑量，擠出物的直徑以約0.l_5mm為宜，且應實現治療用活性藥物在約8-24小時的控釋。
[0079]制備本發明熔融擠塑制劑的一種可選方法包括直接計量疏水性控釋材料，治療用活性藥物和可選的粘合劑，并加入擠塑機；加熱該均勻混合物；將均勻混合物擠塑成條；冷卻該含有均勻混合物的條形體；將其切割成大小約0.l-12mm的顆粒；將所述顆粒分成單位劑量。在本發明的這部分內容中，可實現相對連續的生產過程。
[0080]可在熔融擠塑型基質中加入前文所述的增塑劑。所述增塑劑以占基質約0.1-30重量％為宜。本發明控釋基質中還可包含滑石、單糖或多糖、色素、香精、潤滑劑等其他藥物賦形劑。它們的含量取決于需要獲得的特性。
[0081]可通過調節擠塑機擠出孔的直徑來改變擠出條形體的厚度。而且，擠塑機的擠出口不一定要是圓形而可以是橢圓、矩形等。擠出的條形體可用熱線切割機或閘機等切成顆粒。
[0082]熔融擠塑型多顆粒系統的形式可以是丸粒、球粒或顆粒，這取決于擠塑機的擠出孔。就本發明目的而言，“熔融擠塑型多顆粒”和“熔融擠塑型多顆粒系統”和“熔融擠塑型顆粒”都指許多單位的集合，最好它們都具有相近的大小和/或形狀，并含有一種或多種活性藥物以及一種或多種賦形劑，并最好包含這里提及的疏水性控釋材料。較好的是，所述熔融擠塑型多顆粒中顆粒的長度約為0.l_12mm，直徑約為0.l_5mm。此外，需要明白的是，所述熔融擠塑型多顆粒可以是以上大小范圍內的各種幾何形狀。或者，可以不經球化過程而直接將擠出物切割成所需長度并分成治療用活性藥物的單位劑量。 [0083]在一優選實施方式中，所制備的口服劑型將有效量的熔融擠塑型多顆粒裝入膠囊而制成。例如，可將大量熔融擠塑型多顆粒裝入明膠膠囊，裝量應足以在被攝食和接觸胃液時提供有效控釋劑量。
[0084]另一優選實施方式中，適量的多顆粒擠出物經標準技術以常規制片設備壓制成口服片。制造片劑(壓制片或模制片)，膠囊(硬、軟明膠膠囊)和丸劑的技術和配方還可參見Remington制藥學(編輯:Arthur Osol), 1553-1593 (1980),在這里收錄在參考文獻中。
[0085]另一優選實施方式中，可如美國專利4，957，681 (Klimesch等)所述將擠出物成形為片劑，在這里收錄在參考文獻中。
[0086]可選的是，控釋基質多顆粒系統或片劑或明膠膠囊可包以前文所述的控釋包衣。所述包衣宜包含足量疏水性和/或親水性控釋材料，以使得重量增加約2-25重量％，但是，所述包衣在更大程度上取決于具體所用阿片類鎮痛劑的物理特性和所需的釋放速度等因素。
[0087]本發明劑型還可包括含一種或多種阿片類鎮痛劑的熔融擠塑型多顆粒的混合物。而且，所述劑型還可包括一定量的治療用速釋藥物以獲得即時療效。所述治療用速釋藥物可以是包含在明膠膠囊內的分散丸粒，或者包裹在如熔融擠塑型多顆粒表面上。為獲得所需效果，本發明的單位劑型還可包含例如控釋珠粒和基質多顆粒的混合物。
[0088]較好的是，本發明控釋劑型可在被攝食并先后接觸胃液和繼而接觸腸液時緩慢釋放出治療用活性藥物。本發明熔融擠塑型制劑的控釋曲線可以通過例如改變控釋材料的量，改變增塑劑含量相對其他基質組份、疏水性材料的比例，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等加以改變。
[0089]在本發明其他實施方式中，制備的熔融擠塑型制劑不含治療用活性藥物，藥物在擠塑后加入擠出物。這樣的制劑一般是將治療活性藥物與擠出的基質材料混合，然后壓片成緩釋劑型。這樣的制劑適合治療活性藥物對軟化疏水材料和/或緩釋材料所需溫度敏感的情形。
[0090]適合本發明使用的典型的熔融擠塑生產系統包括:合適的擠塑機驅動馬達，其速度可調但扭距恒定，具有開-關控制和電流計。此外，該生產系統應具有溫控平臺，其中包括沿擠塑機全長安裝的溫度傳感器，冷卻機構和溫度顯示機構。此外，該生產系統應包括諸如雙螺桿擠塑機之類擠塑機，所述雙螺桿擠塑機具有兩根反向旋轉的相互嚙合的螺桿，它們位于所在筒體內，該筒體的出口處有一孔或模頭。物料由加料斗進入，由螺桿推動沿筒體移動，受壓通過模頭后形成條形體，然后由例如輸送帶運去冷卻，并運至制丸機或其他合適的機械，將擠出的條形體制成多顆粒系統。制丸機可由輥、固定刀片、旋轉切割機等構成。合適的設備和系統可購自 C.W.Brabender Instruments, Inc, of.South Hackensack, NewJersey等。其他合適的設備是本領域一般技術人員所公知的。
[0091]本發明另一部分還涉及上述熔融擠塑型多顆粒的制備方法，該方法需控制擠出物中的空氣含量。通過控制擠出物中的空氣含量，治療活性藥物從例如多顆粒擠出物中釋放的速度被明顯改變。在某些實施方式中，擠出產物的pH依賴性也被改變。
[0092]因此，在本發明的另一部分內容中，在制備熔融擠塑產物的擠塑期間需將空氣基本排除。這可以通過例如用附帶真空機構的Leistritz擠塑機實現。出人意料的是,本發明用Leistritz擠塑機在真空下制備的擠塑型多顆粒具有不同的物理特性。具體地說，用例如提供掃描電子顯微照片(SEM)的掃描電子顯微鏡觀察，該擠出物基本上沒有孔隙。這種基本無孔隙的制劑釋放治療活性藥物的速度比非真空制備的制劑快。真空下擠塑多顆粒的SEM看上去十分光滑，多顆粒的牢度高于非真空制備的多顆粒。已發現，至少在部分制劑中，真空擠塑形成的擠塑型多顆粒PH依賴性比非真空下制備的同等制劑高。熔融擠塑產物也可以用Werner-Pfleiderer雙螺桿擠塑機制備。
[0093]在某些實施方式中，球化劑被加入到本發明顆粒或多微粒中，然后球化產生控釋球粒。這種球粒可以任選的用前述方法包以控釋衣。
[0094]可用來制備本發明多顆粒制劑的球化劑包括各種本領域已知的球化劑，優選纖維素衍生物，尤其是微晶纖維素。合適的微晶纖維素是例如Avicel pH101(商標，FMCCorporation)。球化劑宜占多顆粒重量的約1-99重量％。
[0095]除活性成分和球化劑之外，球狀物中還可含有粘合劑。合適的粘合劑，例如低粘度水溶性聚合物類，是制藥業熟練技術人員所熟知的。然而，優選的是水溶性羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。
[0096]除阿片類鎮痛劑和球化劑之外，本發明多顆粒制劑還包含前述控釋材料，優選的有丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物或共聚物，以及乙基纖維素。包含于本發明制劑中時，所述控釋材料的含量為多顆粒的約1-80重量％。較好的是，所述控釋材料在多顆粒制劑中的含量足以實現阿片類鎮痛劑從多顆粒中的有控釋放。
[0097]多顆粒制劑中還可以加有粘合劑、稀釋劑等藥物加工助劑。它們在制劑中的含量取決于需要制劑表現出的特性。
[0098]用于制成本發明的口服控釋制劑的藥學可接受的載體和賦形劑的一些詳盡例子參見藥用賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients),美國藥學會(1986),作參考被收錄于這里。
[0099]可在所述多顆粒之外包裹一層含有前述控釋材料的控釋包衣。該控釋包衣使得原多顆粒增重約5-30%。控釋包衣的量取決于許多因素，例如多顆粒的組成，阿片類鎮痛劑(即氫可酮)的化學和/或物理特性。
[0100]基質多顆粒一般通過將球化劑與阿片類鎮痛劑混合在一起進行例如濕法造粒來制備。然后，將所得顆粒球化成基質多顆粒。然后，任選地用前述方法在基質多顆粒外包以控釋包衣。[0101]制備基質多顆粒的另一種方法是，例如:(a)制備含至少一種水溶性羥烷基纖維素和阿片樣物質或其鹽的顆粒；(b)將含有羥烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-C36脂肪醇混合；和(c)任選地對顆粒進行壓片和成形。較好的是，顆粒通過用水對羥烷基纖維素/阿片樣物質進行濕法造粒制得。在該方法特別優選的一種實施方式中，濕法造粒步驟中的加水量為阿片樣物質干重的1.5-5倍，1.75-3.5倍更好.[0102]另一實施方式中，可將球化劑與活性成分一起球化形成球粒。所述球化劑優選微晶纖維素。合適的微晶纖維素是例如Avicel ρΗΙΟΙ (商標,FMCCorporation)。此類實施方式中，除活性成分和球化劑之外，球粒中還可包含粘合劑。合適的粘合劑，例如低粘度水溶性聚合物，是制藥業技術人員所熟知的。然而，優選的是水溶性羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。此外(或者)，球粒可包含一種水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸類聚合物，丙烯酸類共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。此類實施方式中，緩釋包衣一般包含以下水不溶性材料，例如(a)單獨的蠟或它們與脂肪醇的混合物或(b)蟲膠或玉米蛋白。
[0103]本發明中的球粒包括如上文提到的基質制劑或在下文中提到的珠粒制劑，直徑約
0.1-2.5mm，尤其是 0.5_2mm 之間，
[0104]較好的是，這些球粒外面裹有控釋材料包衣膜，該包衣可在水性介質中有控地釋放出阿片樣物質或其鹽。該包衣膜的選擇以能獲得前文所述體外釋放速率(例如I小時后釋放至少約12.5%)等特性為宜。本發明的控釋包衣配方最好能形成光滑、美觀、能承載色素等其他包衣添加劑、無毒、惰性且無粘性的牢固而連續的膜。
[0105]包衣珠的制備
[0106]在本發明的某些實施方式中，本發明的固體口服控釋劑型由大量包衣的基質組成，例如惰性藥物珠粒(例如nu pariell8/20珠)。氫可酮的控釋可以用疏水性材料的水分散系包裹珠粒來提供。在`某些實施方式中，可將一定量的所得穩定化固體控釋珠粒裝入明膠膠囊，裝量應足以達到被攝入并接觸胃液或溶出介質等周圍液體時給出有效的控釋劑量。
[0107]本發明的穩定化控釋珠粒制劑在例如被攝入并先后接觸胃液及腸液后，可緩慢地釋放出阿片類鎮痛劑。本發明制劑的控釋曲線可通過改變疏水性控釋材料的水分散系的包衣量，改變增塑劑加入疏水性控釋材料水分散系的方式，改變增塑劑量相對于疏水性控釋材料的比例，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等加以改變。終產物的溶出曲線還可以通過例如提高或降低控釋包衣厚度加以改變。
[0108]包有治療用活性藥物的基質的制備可以是例如:將治療用活性藥物溶于水，然后，用Wuster插管(insert)噴涂溶液至基質(例如nu pariell8/20珠)上,可選的是,還在包裹珠粒前加入其他成分以促進阿片樣物質與珠粒的粘合，或使溶液具有顏色等。例如，可在溶液中加入包含輕丙基甲基纖維素等并含有或不含有色素(例如Opadry?，Colorcon,Inc的產品)的產品，混合(例如約I小時)后涂敷到基質上。然后可以在所得有包衣的基質外再包以隔離劑，以將治療活性藥物與疏水性控釋包衣隔開。
[0109]合適的隔離劑之一含有羥丙基甲基纖維素。然而，各種本領域的已知成膜劑都可使用。較好的隔離劑不會影響終產物的溶出速率。
[0110]然后可在基質外再包以這里提到的疏水性控釋材料的水分散系。疏水性控釋材料的水分散系最好還包含有效量的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯。也可使用Aquacoat?或Surelease?等預制乙基纖維素水分散系。如果采用Surelease?則不必另外添加增塑劑。或者，也可采用Eudrag i t?.之類預制丙烯酸類聚合物水分散系。
[0111]較好的是，本發明包衣溶液除成膜劑、增塑劑和溶劑系統(即水)之外還包含色素以令產品美觀并易于區分。色素也可不加入疏水性材料水分散系而加入治療活性藥物溶液中，也可以兩者都加。例如，可利用醇或丙二醇配制的色素分散系、研磨鋁色淀和二氧化鈦之類不透明劑，用剪切力將色素加入水溶性聚合物溶液，然后用低剪切力加入增塑后的Aquacoat?，由此將色素加入Aquacoat?。也可采用各種合適的方法將色素加入本發明
制劑。在采用丙烯酸類聚合物水分散系時，使制劑具有顏色的合適成分包括二氧化鈦和顏料，例如氧化鐵顏料。然而，顏料的加入可能提高包衣的阻滯效應。
[0112]可用各種合適的已知噴涂設備將增塑后的疏水性控釋材料水分散系噴涂到含有治療活性物的基質上。優選方法之一采用了 Wurster流化床系統，在其中，從下面注入的空氣流將芯材流化，并在噴涂丙烯酸類聚合物包衣的同時進行干燥。較好的是，所涂疏水性材料水分散系的量應足以令其在接觸胃液等水性溶液時能夠實現所述治療活性藥物的預定控釋，同時應考慮到治療活性藥物的物理特性，增塑劑的加入方式等。在裹以疏水性控釋材
料后，還可任選再加一層成膜劑，例如Opadryfr于珠粒之上。加該包衣層的目的是基本上
消除珠粒的聚集。
[0113]生產約24小時控釋珠粒制劑的另一種方法是粉末敷層。已轉讓于本發明受讓人的美國專利5，411，745，在這里全部被收錄在參考文獻中，它提示了用主要由極細水合乳糖構成的加工助劑，通過粉末敷層技術制備24小時嗎啡制劑的方法。粉末敷層珠粒的制備為:將粘合劑水溶液嗔涂在惰性珠粒上，形成一層粘性表面，然后向該粘性珠粒上嗔涂硫Ife嗎啡和極細水合乳糖的均勻混合物粉末。然后將珠粒干燥，并包以前文所述疏水性材料，以使最終產品在周圍液體中按要求釋放藥物。然后，將適量控釋珠粒裝入膠囊，成為可在約24小時內維持嗎啡有效血漿濃度的成品劑型。
[0114]控釋滲透劑型
[0115]本發明控釋劑型也可制成滲透劑型。該滲透劑型優先包括由藥物層和遞送或推動層組成的雙層核。該雙層核被半透性壁包圍，其中并任選地有至少一個通道。在某些實施方式中，該雙層核包括由氫可酮或其鹽組成的藥物層和置換層或推動層。在某些實施方式中，藥物層還可包括至少一種聚合物水凝膠。該聚合物水凝膠的平均分子量可為約500-6，000，000。聚合物水凝膠的例子包括但不限于分子式為(C6H12O5)n、H2O的麥芽糖糊精聚合物，其中η 為3-7，500 ;數均分子量為500-1，250，000的麥芽糖糊精聚合物?’聚(亞烷基氧化物)，代表性的有聚(環氧乙烷)和重均分子量為50，000-750，000的聚(環氧丙烷)，更明確的代表有重均分子量至少為100，000 ；200, 000 ；300, 000或400，000之一的聚(環氧乙烷)；羧基烷基纖維素堿金屬鹽，其中堿金屬為鈉或鉀，烷基為甲基，乙基，丙基或丁基重量均分子量為10，000-175, 000 ;乙烯-丙烯酸共聚物，包括數均分子量為10，000-500, 000的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸。
[0116]在本發明的某些實施方式中，遞送或推動層包括滲透聚合物。滲透聚合物的例子包括但不限于來自于聚亞烷基氧化物和羧基烷基纖維素的成員。該聚亞烷基氧化物的重均分子量為1，000, 000-10, 000, OOOo聚亞烷基氧化物可為以下成員之一:聚亞甲基氧化物，聚環氧乙烷，聚環氧丙烷，平均分子量為1，000，000的聚環氧乙烷，平均分子量為5，000, 000的聚環氧乙燒，平均分子量為7，000, 000的聚環氧乙燒,平均分子量為1，000, 000的交聯聚亞甲基氧化物和平均分子量為1，200，000的聚環氧丙烷。典型的羧基
烷基纖維素滲透聚合物包括以下成員之一:羧基烷基纖維素堿金屬鹽，羧基甲基纖維素鈉，羧基甲基纖維素鉀，羧基乙基纖維素鈉，羧基甲基纖維素鋰，羧基乙基纖維素鈉，羧基烷基羥烷基纖維素，羧基甲基羥乙基纖維素，羧基乙基羥乙基纖維素和羧基甲基羥丙基纖維素。用于置換層的滲透聚合物在半滲透壁兩側呈現滲透壓梯度。滲透聚合物吸收液體進入劑型，從而溶脹，并膨張成滲透性水凝膠(也稱作滲透膠(osrnogel))，藉此它們推動氫可酮或其藥學上認可的鹽從滲透劑型中釋放出來。
[0117]推動層也可包括一種或多種滲透有效化合物(也稱作滲透劑(osmogel)和滲透有效溶質)。它們吸收環境例如胃腸道的液體進入劑型并形成置換層的遞送動力。滲透活性化合物的例子包括滲透性鹽和滲透性糖之一。特定的滲透劑的例子包括但不限于氯化鈉，氯化鉀，硫酸鎂，磷酸鋰，氯化鋰，磷酸鈉，硫酸鉀，硫酸鈉，磷酸鉀，葡萄糖，果糖和麥芽糖。
[0118]該推動層可任選的包括羥丙基烷基纖維素。代表性的有羥丙基甲基纖維素，羥丙基乙基纖維素，羥丙基異丙基纖維素，羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素。
[0119]該推動層可任意的包括無毒的色素或染料。色素或染料的例子包括但不限于《食品與藥品管理局色素》(FD&C)。例如FD&C—號藍染料，FD&C四號紅染料，紅色氧化鐵，黃色氧化鐵，二氧化鈦，碳黑，靛藍。
[0120]該推動層也可任意的包括抗氧化劑來抑制成分的氧化。抗氧化劑的一些例子包括但不限于以下成員之一:抗壞血酸，抗壞血酸軟脂酸酯，丁基化羥基苯甲醚，2-叔丁基-4-羥基苯甲醚和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物，丁基化羥基甲苯，異抗壞血酸鈉，二氫愈創木酸(dihydro guaretic acid),山梨酸鉀,硫酸氫鈉,偏硫酸氫鈉，山梨酸,抗壞血酸鉀，維生素E，4-氯-2，6- 二叔丁基酚，α -生育酚，丙基沒食子酸鹽。
`[0121]在另一些實施方式中，該劑型包括一個均一的芯核，該均一芯核包含有氫可酮或其藥學上認可的鹽，藥學上認可的聚合物(例如聚環氧乙烷)，任意包含的崩解劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，任意包含的吸收增強劑(例如脂肪酸，表面活性劑，螯合劑，膽酸計鹽等等)。該均一芯核被有用來釋放氫可酮或其藥學上認可的鹽的通路的半滲透性壁所包裹。
[0122]在某些實施方式中，該半滲透性壁包括以下之一:纖維素酯聚合物，纖維素醚聚合物，纖維素酯-醚聚合物。代表性的壁聚合物包括以下之一:酰基纖維素，二酰基纖維素，三酰基纖維素，醋酸纖維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，單，二和三纖維素烯酸酯，單，二和三纖維素炔酸酯。用于本發明的聚(纖維素)的數均分子量為20，000-7，500，000。
[0123]另外可用于本發明的半滲透性聚合物包括乙醛二甲基纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯氨基甲酸酯，纖維素乙酸酯甲基氨基甲酸酯，二乙酸纖維素、丙基氨基甲酸酯、纖維素乙酸酯二乙基氨基乙酸酯半滲透性聚酰胺，半滲透性聚尿烷，半滲透性磺化聚苯乙烯；根據美國專利 3，173,876 ;3，276，586 ;3，541,005 ;3，541,006 和 3，546,876 所述的由聚陰離子和聚陽離子共沉淀形成的半滲透性交聯聚合物；根據美國專利3，133，132中Loeb和Sourirajan所述的半滲透性聚合物；半滲透性交聯聚苯乙烯；半滲透性交聯聚(氯化乙烯基芐基三甲基銨)和半滲透性壁兩側以每一大氣壓流體靜力學或滲透壓差表示的液體滲透性為2.5X 10_8-2.5X 10_2(cm2/h -atm)的半滲透性聚合物。業內熟知的對本發明有用的其他聚合物可見于美國專利3，845，770 ;3，916，899和4，160，020以及俄亥俄州克利夫蘭CRC出版社由Scott, J.R和ff.J.Roff編的《常用聚合物手冊》(1971) ?
[0124]在某些實施方式中，優選的半滲透壁是無毒的，惰性的，并且它在藥物的配制有效期內保持它的物理和化學性質。在部分實施方式中，本劑型包括上述的黏合劑。
[0125]在某些實施方式中，本劑型包括可在劑型制造過程中用來防止粘到模壁或沖頭表面的潤滑劑。潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，硬脂酸，硬脂酸鈣，油酸鎂，油酸，油酸鉀，辛酸，硬脂酸延胡索酸鈉和軟脂酸鎂。
[0126]包衣
[0127]本發明制劑可以任選地包以一種或多種適合調節釋放或保護制劑的包衣。實施方式之一中，包衣的目的是為了實現在例如與胃腸液接觸時的pH依賴性或非pH依賴性釋放。如果需要非PH依賴性釋放，設計的包衣應在周圍液體，例如胃腸道液體中不論PH如何變化始終保持最佳釋放狀態。另一些優選實施方式是PH依賴性包衣，它可以在胃腸道的所需部位，例如胃或小腸，釋放阿片樣物質，這樣得到的吸收曲線能夠在至少約12小時，更好的是24小時內為患者提供鎮痛作用。還可以配制成在胃腸道某處，例如胃部，釋放一部分劑量，然后在另一處，例如小腸，釋放其余部分。
[0128]采用pH依賴性包衣的本發明制劑還可以產生重復作用效應，因此，將無保護的藥物包在腸溶包衣之外以在胃內釋放，被腸溶包衣所保護的其余部分則在以后的消化道內釋放。可用于本發明的PH依賴性包衣含有諸如蟲膠、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PV AP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和玉米蛋白等控釋材料。
[0129]本發明另一優選實施方式是一種穩定化的固體控釋劑型，其中含有包有疏水性控釋材料的阿片樣物質，所需控釋材料選自:(i)烷基纖維素；(ii)丙烯酸類聚合物；(iii)它們的混合物。所述包衣可由有機或水性溶液或分散系形成。
[0130]在部分優選實施方式中，所述控釋包衣由疏水性控釋材料的水性分散系形成。然后將含有阿片樣物質的被包衣基質(例如片芯或惰性的藥物珠粒或球粒)固化至基質具有穩定的溶出特性。該固化終點的確定可通過將剛固化后劑型的溶出曲線與經受加速保存條件作用后(例如，40°C，75%相對濕度作用至少一個月)劑型的溶出曲線比較。此類制劑可參見美國專利5，273，760和5，286，493，它們均已轉讓于本發明的受讓人。可用于本發明的其他控釋制劑和包衣的實例還包括美國專利5，324，351，5，356，467和5，472，712所述。
[0131]在優選實施方式中，所述控釋包衣含有所述的增塑劑。
[0132]在部分實施方式中，有必要在含有阿片類鎮痛劑的基質外包以足量的含有烷基纖維素或丙烯酸類聚合物的水分散系，以增加約2-50重量％(例如約2-25重量％)的重量，由此獲得控釋制劑。這層外包衣或多或少地取決于治療活性藥物的物理特性，要求的釋放率，水性分散系中是否包含增塑劑及其混合的方式等因素。
[0133]烷基纖維素聚合物
[0134]包括烷基纖維素在內的纖維素類材料和聚合物是適合在本發明中包裹珠粒、片劑等基質的控釋材料。例如，優選的烷基纖維素聚合物之一是乙基纖維素，但本領域技術人員知道，其他纖維素和/或烷基纖維素聚合物也可以單獨或混合用作本發明疏水性包衣的全部或一部分。
[0135]一種市售的乙基纖維素水分散系是Aquacoat? (FMC Corp, Philadelphia,Pennsylvania, USA)。Aquacoat?的制備為:先將乙基纖維素溶于與水不混溶的有機溶劑中，然后在表面活性劑和穩定劑存在下將其乳化于水中。均化成亞微米液滴后，真空蒸發有機溶劑，形成假膠乳。在制造過程中，假膠乳中不加增塑劑。因此，在用作包衣之前，必需先將Aquacoat?與合適的增塑劑充分混合。
[0136]另一種市售的乙基纖維素水分散系是Surelease? (Colorcon, Inc., WestPoint, Pennsylvania, USA)。該產品在其制造過程中即將增塑劑加入了分散系。先將聚合物熱熔體、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩定劑(油酸)制備成均勻的混合物，然后用堿性溶液稀釋，得到可直接包到基質上的水分散系。
[0137]丙烯酸類聚合物
[0138]在本發明的另一些實施方式中，含控釋材料的控釋包衣是藥學上認可的丙烯酸類聚合物，這包括但不限于:丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
[0139]在部分實施方式中，所述丙烯酸類聚合物包含一種或多種銨甲基丙烯酸酯共聚物。銨甲基丙烯酸酯共聚物是業內熟知的，可參見NF XV II所述的含少量季銨基團的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的全聚合共聚物。
[0140]為了獲得所需的溶出曲線，或許有必要加入兩種或更多種物理特性不同的銨甲基丙烯酸酯共聚物，所述不同特性是例如不同的季銨基團與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比。
[0141]有些甲基丙烯酸酯類聚合物可用于制備本發明的pH依賴性包衣。例如，有一族共聚物，由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯與其他中性甲基丙烯酸酯合成，又稱甲基丙烯酸共聚
物或聚甲基丙烯酸酯，市售的有Rohm Tech, Inc.的Eudragit?。Eudragit?有數種不同
類型。例如，Eudragit E是一種會在酸性介質中溶脹并溶出的甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是一種在pH5.7以下不溶脹,在pH6以上溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit S是一種在pH6.5以下不溶脹,在pH7以上溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit RL和Eudragit RS在水中可溶脹，吸收的水量取決于pH,然而,用Eudragit RL和Eudragit RS包衣的劑型卻是非PH依賴性的。
[0142]在某些優選實施方式中，丙烯酸類包衣包含Robm Pharma的Eudragit?RL30D與Eudragit? RS30D這兩種丙烯酸樹脂漆的混合物。Eudragit? RL30D和Eudragit?RS30D是低季銨基含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中季銨基與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在Eudragit? RL30D中是1:20，在Eudragit? RS30D中是1:40。平均分子量約為150,000。RL(高滲透性)和RS(低滲透性)表示滲透性。Eudragit? RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由它們形成的包衣可在水溶液和消化液中溶脹并被滲透。[0143]可將本發明的Eudragit? RL/RS分散系按任意要求比例均勻混合以制得具有所需溶出曲線的控釋制劑。例如，可由以下組成制得所需的控釋制劑:100%Eudragit? RL，50% Eudragit? RL和 50% Eudragit? RS,以及 10%EudragitRL:90% Elldrllgit? RS。
當然本領域熟練技術人員知道，也可采用其他丙烯酸類聚合物，例如Eudragit? L。
[0144]增塑劑
[0145]在包衣含有疏水性控釋材料水性分散系的實施方式中，在所述水分散系中加入有效量的增塑劑將進一步改善控釋包衣的物理特性。例如，由于乙基纖維素具有較高的玻璃轉化溫度而且在一般包衣條件下不能形成韌性膜，所以，宜在含乙基纖維素的包衣劑中加入增塑劑后用作包衣材料。通常，增塑劑在包衣溶液中的含量取決于成膜劑的濃度，例如，通常為成膜劑的約I重量％_50重量％。然而，增塑劑的濃度只有在用具體的包衣溶液和包衣方法進行仔細試驗后才能準確確定。
[0146]適用于乙基纖維素的合適增塑劑例子包括水不溶性增塑劑。例如癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，但也可以采用其他水不溶性增塑劑(例如乙酰化甘油單酯，鄰苯二甲酸酯，蓖麻油等)。就本發明乙基纖維素水分散系而言，檸檬酸三乙酯是特別好的增塑劑。
[0147]適用于本發明丙烯酸類聚合物的增塑劑例子包括但不限于:檸檬酸三乙酯NFXVI，檸檬酸三丁酯等檸檬酸酯，鄰苯二甲酸二丁酯和1，2_丙二醇。還有其他增塑劑被證明可提高Eudragit? RL/RS樹脂漆溶液等所成丙烯酸類膜的彈性，這包括聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和甘油三乙酸酯。就本發明乙基纖維素水分散系而言，檸檬酸三乙酯是特別好的增塑劑。
[0148]某些實施例中，在控釋包衣中加入少量滑石可降低水分散系在加工過程中黏結的傾向，并可作為拋光劑。
[0149]本發明控釋制劑中活性物質的釋放能夠通過加入一種或多種釋放調節物質，或提供一個或多個通過包衣的通路來進一步調節，例如，可調節到一個期望的速率。在其他因素中，疏水性的控釋材料與水溶性材料之比由所需的釋放速率和所選擇材料的溶解性質所決定。
[0150]所述釋放改變劑具有致孔作用，可以是有機或無機物質，包括那些可在使用環境中從包衣內溶出、萃取或浸出的物質。該致孔劑可包含一種或多種親水性材料，例如羥丙基甲基纖維素。
[0151 ] 本發明控釋包衣還可以包含淀粉和樹膠等促腐蝕劑。
[0152]本發明控釋包衣還可以包含可在使用環境中形成微孔層的材料，例如聚合物鏈上重復出現碳酸酯基團的線型碳酸聚酯等聚碳酸酯。
[0153]釋放改變劑還可以包含半滲透性聚合物。某些優選實施方式中的釋放改變劑選自羥丙基甲基纖維素，乳糖，硬脂酸金屬鹽，以及它們的混合物。
[0154]本發明控釋包衣還可包含一種由至少一條通路，小孔等構成的出口機制。所述通路可用以下美國專利所述方法形成:美國專利3，845，770 ;3，916，889 ;4，063, 064和4，088，864。所述通路可以是各種形狀的，例如圓形，三角形，正方形，橢圓形，不規則形等。
[0155]優選實施方案的詳細描述[0156]以下實施例說明了本發明的各方面內容。它們僅用以說明本發明，并不限定本發
明的范圍。
[0157]例I
[0158]按照表1A配方制備氫可酮緩釋片劑:
[0159]表 IA
[0160]
【權利要求】
1.一種適合24小時給藥的固體控釋口服劑型，它包含: 鎮痛有效量的重酒石酸氫可酮，其中所述重酒石酸氫可酮涂在大量惰性的藥學上認可的珠粒上并外被以控釋材料，其中， 所述的控釋材料的量為提供至少12 - 24小時緩釋的量，結果，采用USP轉籃法測定:先在37°C，700ml模擬胃液(SGF)中，lOOrpm，I小時，然后轉入37°C，900ml pH7.5磷酸鹽緩沖液中，其4小時后的氫可酮或其鹽體外溶出釋放率至少為20重量％，其8小時的氫可酮或其鹽體外釋放率為20重量％-65重量％，12小時后為45重量％-85重量％，24小時為80重量％以上。
2.根據權利要求1所述的劑型，在口服所述劑型后，其控釋材料的量是提供C24/C_之比為0.55-0.75的量。
3.根據權利要求1所述的劑型，在口服所述劑型后，其控釋材料的量是其C24/C_之比為 0.60-0.70 的量。
4.根據權利要求1所述的劑型，其中所述的控釋材料的量達到如下的效果:采用USP轉籃法測定，在37°C，700ml pHl.2的緩沖水溶液中，lOOrpm，其I小時的氫可酮或其鹽體外溶出釋放率至少為10重量％-45重量％。
5.根據權利要求1所述的劑型，其中所述的控釋材料的量達到如下的效果:在患者口服后4-14小時后到達氫可酮最高血衆濃度(Tmax)。
6.根據權利要求1所述的劑型，其中所述的控釋材料的量達到如下的效果:在患者口服后6-12小時后到達氫可酮最高血衆濃度(Tmax)。
7.根據權利要求1所述的劑型，其中所述的控釋材料的量達到如下的效果:所述劑型的氫可酮Cmax低于等劑量氫可酮速釋制劑Cmax的60%。`
8.權利要求1所述劑型用于制造提供至少24小時有效鎮痛效果的藥物的用途。
9.根據權利要求1所述的劑型，其中所述的控釋材料的量達到如下的效果:所述的劑型的體外釋放速率基本上不依賴于PH值，當在體外在900ml緩沖水溶液中以IOOrpm用美國藥典XX II版(1990)所述槳法測定時，在任何給定時間，于某一 pH釋放的阿片類的量與任何另一 pH釋放的量的差不大于10%。
10.一種包括顆粒的固體控釋口服劑型，它包含: 相當于0.5mg到1250mg氫可酮的重酒石酸氫可酮和足以使所述重酒石酸氫可酮在12-24小時內緩釋的控釋材料， 通過USP籃式法進行測試，在900毫升的37°C pHl.6到7.2之間的緩沖水溶液中，100轉/分鐘，I個小時0重量％到35重量％的所述重酒石酸氫可酮被釋放，4個小時10重量％到70重量％的所述重酒石酸氫可酮被釋放，8個小時20重量％到75重量％的所述重酒石酸氫可酮被釋放，12個小時30重量％到80重量％的所述重酒石酸氫可酮被釋放，18個小時40重量％到90重量％的所述重酒石酸氫可酮被釋放，24個小時超過60重量％的所述重酒石酸氫可酮被釋放。
11.根據權利要求10所述的劑型，在口服所述劑型后，其控釋材料的量是提供c24/c_之比為0.55-0.85的量。
12.如權利要求1一 7或9-11任一所述的劑型，其中所述劑型用包含親水性材料的包衣進行包衣。
13.如權利要求12所述的劑型，其中所述的親水材料是羥丙基甲基纖維素。
14.如權利 要求12所述的劑型的應用，它提供了C24/Cmax之比為0.55-0.75。
【文檔編號】A61K9/22GK103690540SQ201310496513
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2001年10月30日 優先權日:2000年10月30日
【發明者】O·本杰明, 黃華斌, A·P·托內里, J·馬塞林克 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司