一種抗失眠組合物及其應用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法【專利摘要】本發明公開了一種抗失眠組合物及其應用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法，抗失眠組合物由組分A和組分B組成，所述的組分A為褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種，所述的組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物中的一種或幾種。這種組合物以及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑具有比一般褪黑素制劑在抗失眠效果上更佳的特點，能有效解決和改善人或哺乳動物的難以入眠同時有效解決和改善人或哺乳動物的睡眠不深或多夢或早醒或醒后不易再睡等失眠問題。【專利說明】一種抗失眠組合物及其應用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法【
技術領域：
】[0001]本發明涉及醫藥【
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】，具體地說，是一種抗失眠組合物及其應用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法。【
背景技術：
】[0002]失眠是一種常見的心理疾患，它原發或繼發于其他的軀體和心理疾病，是人類面臨的重要健康問題，其發生率在全球為30%左右，而在2002年全球失眠調查顯示，有43.4%的中國人在過去一年中曾經歷過不同程度的失眠(李舜偉，王玉平，王擁軍，等.失眠定義、診斷及藥物治療專家共識[J].中華神經科雜志，2006，39(2):141)。世界衛生組織曾在14個國家進行調查，約27%的人有睡眠問題。中國中華醫學會精神病學會在上海、北京、廣州、南京、杭州、山東等地進行了一次有I萬多人參加的睡眠問題調查，被調查者中，因易醒、醒得過早、睡眠時間不足、睡眠質量不好等而存在睡眠問題的達42.5%(江華，制藥巨頭矚目中國催眠藥市場國外藥稱霸，南都網(廣州)2009/5/7/)。美國睡眠情況調查結果顯示，有近25%的18歲及以上的成年人報告過于早醒的癥狀，且難再入睡，且發病頻率隨年齡的增長而增加(NationalSleepFoundation.2003Sleepinamericapoll.2003.引自:URL:http://www.sleepfoundation.0rg.)(National,SleepFoundation.2002Sleepinamericapoll.2002.引自:URL:http://www.sleepfoundation.0rg.XUS5,776，969公開的一種治療多種睡眠障礙的方法中，其中特別討論和定義了原發性失眠，其可能以不可恢復的睡眠為特征，也可能沒有此特征。在第四版的《Diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders》(DSM-1V)(AmericanPsychiatricAssociation,1994)中，對原發性失眠的定義如下:“主要癥狀在于難以進入或維持睡眠，或者不可恢復的睡眠，持續時間至少I個月。睡眠障礙(或伴隨的白天疲勞)在社交、職業或者其它重要功能領域上引起臨床上明顯的痛苦和損害”。此外，根據定義，如果白天的機能被損害，單獨的不可恢復的睡眠足以診斷為原發性失眠。第十版的《TheInternationalClassificationofDiseases))(ICD-10)(WorldHealthOrganisation,1991)把非器質性失眠癥描述為“一種睡眠質量和/或數量不滿意的癥狀”，其進一步描述“存在主要患有睡眠質量差的人群，但在這些人群中，睡眠數量被主觀和/或客觀判斷為在正常范圍內。”其以難以入眠或難以維持睡眠或難以從疲憊中恢復精力為特征。[0003]隨著年齡的增長，內源性褪黑素分泌減少；倒時差、倒班工作、盲人患者、失眠患者、神經損傷患者的晝夜循環失調；都會導致睡眠狀況不佳(JEChaseandBEGidal.Melatonin:therapeuticuseinsleepdisorders.AnnPharmacotherOctoberI,1997vol.31N0.101218-1226)。隨著年齡增大，III階段和IV階段睡眠減少，I階段睡眠增多，導致深睡眠減少,夜間轉醒的次數也增加,導致更多的片段睡眠(MorinC，MimeaultV,GagneA.Nonpharmacologicaltreatmentoflate-lifeinsomnia.1999JPsychosomRes1999;46:103-16.)。[0004]常用治療失眠的藥物有精神類藥物有苯二氮卓類和其他非苯二氮卓類安眠藥，如批唑坦、扎來普隆、曲唑酮等(RuthM.Benca.DiagnosisandTreatmentofChronicInsomnia:AReview.PsychiatricService.March2005Vol.56N0.3.332-343)。大多數苯二氮卓類安眠藥的半衰期長，可以有效維持夜間睡眠，但會造成第二天的損傷(KripkeDFjHauriP，Ancol1-1sraelS，etal:Sleepevaluationinchronicinsomniacsduring14-dayuseofflurazepamandmidazolam.JournalofClinicalPsychopharmacology10:32S_43S，1990;KalesA，AnselRDjMarkhamCHjetal:SleepinpatientswithParkinson’sdiseaseandnormalpatientspriortoandfollowinglevodopaadministration.ClinicalPharmacologyandTherapeutics12:397-406，1971)。短效的三唑侖或其他非苯二氮卓類可以有效促發睡眠，且對服藥后第二天的殘留影響較小，但不能有效維持夜間睡眠(VogelGWjBarkerK，GibbonsP，etal:Acomparisonoftheeffectsofflurazepam30mgandtriazolamIeeplatencyisshortenedduring4weeksoftreatmentwithzaleplon,anovelnonbenzodiazepinehypnotic.JournalofClinicalPsychiatry60:536-544，1999;ScharfMB,RothT，VogelGWjetal:Amulticenter,placebo-controlledstudyevaluatingzolpideminthetreatmentofchronicinsomnia.JournalofClinicalPsychiatry55:192-199,1994；FryJ，ScharfM，ManganoR，etal:Zaleplonimprovessleepwithoutproducingreboundeffectsinoutpatientswithinsomnia.1nternationalClinicalPsychopharmacology15:141-152，2000)。常用的精神類藥物(苯二氮卓類和其他非苯二氮卓類安眠藥)都未能改善服藥后第二天的日常行為，且可能存在發生駕駛事故、摔倒骨折、劑量過度、認知障礙和潛在的藥物濫用和依賴性(StiefelF，StagnoDjManagementofinsomniainpatientswithchronicpainconditions,CNSDrugs,2004;18(5):285_96)。此外，現有批準的安眠藥都未進行慢性失眠的長期治療的評估(RuthM.Benca.DiagnosisandTreatmentofChronicInsomnia:AReview.PsychiatricService.March2005Vol.56N0.3.332-343)。[0005]褪黑素(melatonin)是松`果體分泌的一種神經內分泌激素，對生物的晝夜節律、性成熟及生殖、免疫反應、腫瘤、衰老等均有調節作用。褪黑素分泌節律由位于下丘腦視交叉上核(Suprachiasmaticnuclei,SCN)的內源生物鐘引發，SCN接受視網膜感覺的輸入，保持每日24小時內的褪黑素節律，褪黑素分泌是晝夜節律的同步因素，也是生物體與自然界環境同步的重要環節(盧磊磊，褪黑素(melatonin)對睡眠節律紊亂的影響.2002年國際康復工程與臨床康復學術研討會論文集，2002.)。人類的褪黑素水平通常在凌晨2點到5點分泌達到高峰，正常年輕人在白天的血清褪黑素水平約為10pg/mL，到夜間可達到60pg/mL以上(Brzezinski,A.，Melatonininhumans.NEnglJMedj1997.336(3):p.186-195.)。而當褪黑素分泌與晝夜循環不同步時，則可能發生睡眠失常(Skocbat,T.，1.HaimovjandP.LaviejMelatonin-thekeytothegateofsleep.Annalsofmedicine,1998.30(1):p.109-114.)。人在嬰幼兒期(I~3歲)夜間褪黑素水平最高，從兒童到青少年期平均褪黑素水平下降10%，爾后維持在這水平(陳志偉，許惠玉，金香蘭.褪黑素的抗衰老作用及其應用前景.齊齊哈爾醫學院學報，2001.22(2):P.232-233.)。至50歲以后，隨年齡繼續增加，褪黑素分泌減少，可能是導致老年人睡眠失常的部分原因(ArendtJ,DeaconS.Treatmentofcircadianrhythmdisorders—melatonin.ChronobiolInt1997;14:185-204.)。[0006]因此，補充褪黑素，則可以彌補體內褪黑素的分泌減少或分泌異常，改善睡眠問題。[0007]褪黑素作為食品補充劑，在美國被廣泛用于改善睡眠質量的歷史已經達30年以上。根據SummaryofProductCharacteristics-EU(Circadin2mgprolonged-releasetablets)的總結，褪黑素的藥理學劑量范圍為2mg-2500mg,高劑量情況下迄今也未報告毒性，臨床研究結果表明，當每日給藥劑量為5mg,持續給藥12個月，不會產生顯著的副作用，當每日給藥劑量達到300mg時，也不會產生顯著的副作用。當服用過量時，會產生嗜睡。褪黑素組分會在12小時內從體內自動清除，不需要其他的治療措施。迄今國內也已批準了54個國產褪黑素保健品和21個進口褪黑素保健品。褪黑素促進睡眠的作用經過國際各類醫學機構千百次的驗證，毋庸置疑(吳彬.解決失眠，在于正確選擇褪黑素.用藥指南，2010年第10期)。此外，長期安全性研究結果表明長期使用和停止使用時，不會產生安全性問題(EfficacyandSafetyofCircadin?intheTreatmentofPrimaryInsomnia)。綜上所述，褪黑素是一種機體內源調節睡眠的神經內分泌激素，由于褪黑素半衰期短，能快速起效和消除、外源補充不同制劑類型的褪黑素產品，能相應有效地改善睡眠質量，而且無顯著次晨殘留或副作用，不存在不良耐受、濫用、依賴性、停藥反應和反彈情況，是一種安全有效天然的助睡眠產品。[0008]市場上的褪黑素制劑分別有普通制劑和緩釋制劑兩類，普通制劑血漿半衰期為20-30分鐘，起效迅速但作用時間短，個體差異大(SrinivasanV,Pand1-PerumalSR,TrahktI,etal.Melatoninandmelatonergicdrugsonsleep:possiblemechanismsofaction[J].1ntJNeurosci，2009，119(6):821-826.)。褪黑素長效緩釋片(Circadin)是由Neurim制藥公司開發的天然褪黑激素的長效緩釋片劑,每片2mg,在體內8~10h內逐步釋放，經口服0.75h后血藥濃度達峰值(WadeAG,FordI,CrawfordG,etal.Nightlytreatmentofprimaryinsomniawithprolongedreleasemelatoninfor6months:arandomizedplacebocontrolledtrialonageandendogenousmelatoninaspredictorsofefficacyandsafety[j].BMCMed,2010,8:51.；ffadeAG,CrawfordG,FordI,etal.Prolongedreleasemelatonininthetreatmentofprimaryinsomnia:evaluationoftheagecut-offforshortandlong-termresponse[J].CurrMedResOpin，2011，27(I):87-98.)，作用時間長但起效慢。[0009]Arendt等(Neurosc1.Lett.45:317-325，1984;CIBAFound.Symp.117:226-283，1986)發現，初始給予高劑量褪黑素能夠增加受試人群的疲倦感和誘導入眠。J.E.Janetal.,JPinealRes.29:34-39(2000)中，對兒童使用控釋褪黑素制劑的有效劑量水平進行了研究，結果發現，速釋褪黑素對延遲性失眠比控釋褪黑素制劑有效，但控釋褪黑素制劑的維持睡眠效果優于速釋制劑。Hughes,R.J.Sleep1998，21:52-68中，對患有睡眠維持性失眠的老年患者，在睡覺前30分鐘給予褪黑激素的頓釋制劑和控釋制劑(0.5mg和5mg),另外還在半夜間給藥0.5mg褪黑激素的速釋制劑,用多功能睡眠記錄儀觀察，發現這兩種褪黑激素制劑均縮短了睡眠潛伏期，但并不改變進入睡眠后的清醒時間(睡眠維持性失眠的一個重要參數)或總睡眠時間。[0010]美國專利US20040097577A1中公開了一種用于治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的組合物，該組合物含有至少一種選自褪黑素、褪黑素類似物、褪黑素鹽或褪黑素類似物鹽中組分，該組合物為控釋制劑，初始頓釋部分劑量后緩慢釋放。[0011]中國專利02815832.6公開了一種治療原發性失眠的方法，該方法涉及一種治療和改善原發性失眠患者睡眠恢復質量的藥物，其含有0.0025-50mg有效量的至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物，和任選的一種或多種選自抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠藥、鎮靜劑、抗高血壓藥、鎮痛藥、多巴胺能激動劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、減食欲劑和抗炎藥的化合物，其為在預先選擇的時間段緩慢在體內釋放褪黑激素的緩釋形式，該方法可以改善原發性失眠患者睡眠恢復質量改善入眠、縮短睡眠潛伏期，并且提高白天警惕性。[0012]美國專利5498423公開了一種，該專利公開了一種采用不同粒徑的褪黑素或至少兩種不同溶解速度的包衣材料或包不同厚度的包衣的方法制成單位制劑含褪黑素為Ing-Smg的在體內釋放如附圖1所述的控釋制劑。然而控釋制劑有不同的釋放行為、劑型、處方、工藝，該專利并未給出具體地實施方案，也即該專利并未給出體內釋放行為如附圖1所述的控釋制劑的具體實施方法。[0013]PCT專利W095/03043公開了一種治療晝夜節律混亂及睡眠混亂的方法。該方法涉及一種包含褪黑素的緩釋制劑，褪黑素的釋放模擬體內褪黑素隨晝夜變化的分泌，該緩釋制劑由含有不低于Img褪黑素的糖丸和5-25%乙基纖維素包衣增重的丸子組成。[0014]PCT專利W02012/013595A1公開了一種包含褪黑素的三相控釋片及其制備方法，最里層為含有褪黑素的緩釋片芯，中間層為不含褪黑素的包衣層，外層為含有褪黑素的頓釋包衣層，該制劑緩釋片芯含褪黑素2-3mg，頓釋層含褪黑素為0.5-3mg，該制劑在10分鐘內釋放25-40%(第一相)，10分鐘至30分鐘不釋放(第二相)，30分鐘至6小時逐步釋放至總量的90%以上，該發明描述可以治療睡眠障礙、增加睡眠總時間、降低睡眠潛伏期、睡著后的覺醒及覺醒次數。[0015]美國專利4665086`和4600723公開了一種采用褪黑素來減輕晝夜節律紊亂的影響的方法，這些專利披露，在睡前服用1-10mg的褪黑素，深夜早醒時再次服用，實驗表明可減輕包括旅行者在內的晝夜節律紊亂患者的癥狀，雖然也在夜間醒來一次或兩次，但在再次服用后15分鐘內又入睡，且可以在早晨自然醒同時感覺處于最佳狀態、可以從事繁重的工作。[0016]薰衣草提取物具有鎮靜催眠作用，動物實驗表明薰衣草的作用與安定相似，具有鎮靜作用，臨床使用針刺加薰衣草香薰療法治療失眠，總有效率為90.6%，薰衣草提取的揮發油用于改善老年人睡眠(徐潔華，薰衣草揮發性有機物及其藥理功效研究進展，時珍國醫國藥2010年第21卷第4期，P979-983)。纈草制劑已成為目前歐美市場上最暢銷的天然植物制劑之一，多用作鎮靜劑，歐美國家用纈草及其提取物來治療輕中度失眠十分普遍。纈草常和香蜂花、五味子、酸棗仁以及其他具有鎮靜安神作用的中藥配合應用。纈草常和蛇麻花制成復方制劑，口服2片即能減少咖啡因引起的覺醒(黃寶康，纈草屬植物的鎮靜催眠作用及機制，藥學實踐雜志2007年第25卷第3期，P134-142)。西番蓮自古以來就用于治療焦慮和失眠(DhawanK.粉色西番蓮提取物的抗焦慮作用Ethnopharmacol.-2001，78(2/3).-165~170)。夜交藤具有“安五臟、和心志、令人歡樂無憂”的作用，可起調和陰陽而促進入睡，夜交藤的提取物有鎮靜催眠作用(孫洲亮，夜交藤.不同提取物對抗焦慮作用的比較，中國醫院藥學雜志2008年第28卷第2期，P164-165)。動物實驗結果表明:貫葉連翹提取物能明顯延長小鼠的睡眠時間，延長幅度在2-3倍之間，作用強度弱于地西泮(杜海燕，貫葉連翹醇提取物的鎮靜作用，國外醫學中醫中醫分冊1998年第20卷第4期，P46)。合歡花味甘、性平，歸心、肝經，功能為理氣解郁、養心安神、活絡止痛(嵇揚，合歡花正丁醇提取物對小鼠睡眠時間的影響及其急性毒性實驗，中華中醫藥學刊2007年2月第25卷第2期，P242-244)。白芍具有安神功效，白芍提取物對戊巴比妥鈉有協同作用(張雄飛，白芍提取物對小鼠改善睡眠的影響，當代醫學2008年6月總第142期，P33-34)。[0017]中國專利200510108929.7公開了一種改善睡眠的藥學組合物，作為一般用藥品使用，具有優良的安全性，可以讓更多患者利用抗組胺藥的催眠作用，通過睡前一天一次服用可以減輕所謂“難以入睡”、“無法沉睡”等許多現代人所抱有的暫時性失眠癥狀，確保舒適的睡眠。一種改善睡眠的藥學組合物，其特征為，調配抗組胺藥與(a)選自由釣藤鉤(UncariaeUncisCumRamulus)、啤酒花(Humuluslupulus)、人參(GinsengRadix)、燕麥(Avenasativa)、西洋懈寄生(viscumalbum)、甘草(GlycyrrhizaeRadix)、獲茶(Poria)、川彎(CnidiiRhizoma)、知母(AnemarrhenaeRhizoma)、天南星(ArisaematisTuber)、牡丹皮(MoutanCortex)、翻白草(PotentillaanserineL)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Pipermethysticum)、以及菩提樹(Tiliaspp.)等組成群中I種或2種以上的生藥；(b)香味成分；(C)選自由維生素類及/或礦物質組成群中之化合物；以及(d)選自褪黑激素(melatonin)化合物組成群中任一種成分而成。[0018]中國專利200510093406公開了一種用于治療失眠、調整睡眠節律、減少時差反應的保健品，其特征是由褪黑素及5-羥色氨酸組成。可達到目前各種治療失眠藥物的療效，不影響正常睡眠結構，起效快，很少宿醉效應，無戒斷反應，使用方便、安全，可達到治療失目民，調整睡眠結構，減少時差反應的目的。[0019]中國專利201210159673公開了一種含有蜜環菌與香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中一種或幾種組合的組合物，該發明涉及營養食品及藥品，特別是涉及一種在緩解緊張性頭痛的同時又能清腦安神、調節神經、有助于改善睡眠且無副作用的組合物，所述組合物包括2-98重量份的蜜環菌與2-98重量份的香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中的一種或幾種。[0020]中國專利201210226399.6公開了一種利于睡眠的保健品。以解決睡眠失調問題。采用的技術方案是:由以下原料藥按重量份配比制成:纈草100份、圣約翰草70-90份、西番蓮10-30份、沙棘10-30份、牡蠣30-50份、夜交藤5_15份、決明子5_15份、酸棗仁5_15份、茯苓5-15份。本發明通過9味中藥的協同作用，提高腦供血量，提高大腦皮層調節功能，進而達到鎮靜催眠，寧心安神的作用。對于長期失眠人群具有顯著幫助睡眠的作用，對于提高睡眠質量具有顯著療效。[0021]中國專利201210159673公開了一種含有蜜環菌與香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中一種或幾種組合的組合物，該發明涉及營養食品及藥品，特別是涉及一種在緩解緊張性頭痛的同時又能清腦安神、調節神經、有助于改善睡眠且無副作用的組合物，所述組合物包括2-98重量份的蜜環菌與2-98重量份的香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中的一種或幾種。[0022]中國專利201210024763.0公開了了一種治療失眠的藥，該藥由絞股藍、合歡皮、夜交藤、柏子仁、百合五味中草藥混合制成，各味中草藥所占的重量份為:絞股藍15~20份、合歡皮23~28份、夜交藤23~28份、柏子仁16~20份、百合14~18份，該專利披露在服用該發明的藥治療有關失眠等癥時，除某些個體差異的原因，該發明在緩解和恢復的時間有所增加外，該發明治療有關失眠病癥的總有效率達到92~96%，不僅具有治療失眠效果較好的優點，而且還具有無依賴性、能有效緩解便秘癥狀、無異味、無毒副作用等優點。[0023]中國專利200610136397公開了一種治療失眠癥或不眠癥的組合物，該發明的組合物包含白芍根提取物并且特別的包含芍藥苷，其單獨或與棗提取物，遠志提取物和西番蓮中的至少一種組合，該專利披露組合物與GABA受體結合并且協同起作用通過減少睡眠中的覺醒和增加睡眠的持續時間來縮短入睡需要的時間和提高睡眠質量。[0024]香芹提取物中含有揮發油化合物、不飽和脂肪酸、類黃酮物質、葉綠素、丁基苯酞類、氨基酸、香豆素衍生物等多種物質，其中的類黃銅物質、丁基苯酞類物質具有鎮靜等藥理作用(周輝，芹菜化學成分及藥理活性研究進展氨基酸和生物資源2006，28(1):6-9)。香芹中含有的丁基苯酞活性成分，能作用于大腦的邊緣系統和間腦，從而起到鎮靜、安定、催眠的作用，另外，香芹中含有的芹菜素、揮發油等成分能夠對抗興奮，糾正植物神經功能紊亂，有效消除焦慮、煩躁的情緒(2012-01-0413:48:05鳳凰中醫)。香芹提取物通過降低花生四烯酸含量，有提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等作用。褪黑素是神經內分泌激素，是晝夜節律的調節劑。將香芹提取物與褪黑素能類藥物組合，可以從糾正神經功能紊亂和調節晝夜節律兩種互補機理協同地治療和改善睡眠問題。[0025]申請人:經長期研究，出人意料地發現采用褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP等褪黑素能類藥物中的至少一種和香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹`取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物等提取物中的至少一種的組合物制備成的藥物比單純地使用褪黑素能類藥物或單純使用草本及提取物有更好的安眠作用。[0026]【
發明內容】[0027]本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術現狀，提供一種抗失眠組合物及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法及其應用，這種抗失眠組合物的抗失眠功效優于單純使用褪黑素能類的藥物或單純使用草本及提取物，利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑可以用于治療和改善難以入眠并具有維持睡眠的功效，抗失眠組合物和多相脈沖頓釋制劑可以廣泛地應用在治療和改善人或哺乳動物的難以入眠同時治療和改善人或哺乳動物的睡眠不深或多夢或早醒或醒后不易再睡的藥物或保健食品或食品中。[0028]本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為:一種抗失眠組合物，其中:由組分A和組分B組成，組分A為褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種，組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物中的一種或幾種。[0029]一種抗失眠的組合物還可以含有維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B9、維生素B12、纖維醇、鈣、鎂、色氨酸中的一種或幾種組合。[0030]為優化上述技術方案，采取的措施還包括:組分A為褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的一種或幾種，組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物；組分A用量為0.1mg至50mg,組分B用量為5mg至100mg。[0031]組分A為褪黑素，組分B為香芹提取物。[0032]組分A中的褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成，分散體聚合物為聚丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、共聚維酮S630、聚乙二醇中的一種或幾種。[0033]一種使用抗失眠組合物的多相脈沖頓釋制劑，包括有抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物；使用時，抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物均在設計的時間點迅速釋放。[0034]該多相脈沖頓釋制劑為多單元制劑，多單元制劑為微丸片或微丸膠囊或由微丸和其它組份組成的制劑形式；微丸片或微丸膠囊包括頓釋抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的脈沖抗失眠組合物微丸；頓釋抗失眠組合物包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑，稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸富馬酸鈉中的一種或幾種，所述助流劑為微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種；頓釋抗失眠組合物制備成微丸即為頓釋微丸；脈沖抗失眠組合物微丸包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、延遲釋放包衣材料、增塑劑，稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，延遲釋放包衣材料為蜂蠟、巴西棕櫚蠟、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、蟲膠、尤特奇L、乙烯-醋酸乙烯、卡波姆中的一種或幾種，增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或幾種；頓釋微丸包覆一層延遲釋放包衣材料即為第二相脈沖頓釋微丸，頓釋微丸包覆一層較第二相脈沖頓釋微丸包衣材料延遲釋放效果更佳的延遲釋放包衣材料或包覆兩層延遲釋放包衣材料即為第三相脈沖頓釋微丸；該多相脈沖頓釋制劑為二相脈沖頓釋制劑或三相脈沖頓釋制劑，二相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物和第二相脈沖頓釋微丸組成；三相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物、第二相脈沖頓釋微丸和第三相脈沖頓釋微丸組成。[0035]頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸占微丸片的重量比為20%_60%，頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸粒徑為0.2mm至2.0mm。[0036]一種制備多相脈沖頓釋制劑的方法，其特征是包括以下步驟:步驟一、褪黑素組分與分散體聚合物熱熔擠出，粉碎，得到細粉；步驟二、將細粉和香芹提取物以及其他藥學上可接受的輔料混合，通過擠出滾圓制備頓釋微丸；步驟三、通過流化床在頓釋微丸外包覆一層或多層延遲釋放包衣材料，制成脈沖抗失眠組合物微丸；步驟四、將脈沖抗失眠組合物微丸與褪黑素、香芹提取物和其他藥學上可接受的輔料混合，壓制成片；或將步驟二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合壓片；或步驟二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合灌裝膠囊。[0037]抗失眠組合物的應用，應用于治療和改善人或哺乳動物的難以入眠同時治療和改善人或哺乳動物的睡眠不深或多夢或早醒或醒后不易再睡的藥物或保健食品或食品中。[0038]步驟一中的細粉為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體具體制備方法為:1)將褪黑素組分和分散體聚合物按重量比1:1至1:20混合均勻，也可以加入適量的增塑劑，增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或多種混合；分散體聚合物選自聚丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、共聚維酮S630、聚乙二醇中的一種或幾種混合；2)設置熱熔擠出機工作參數，`平衡后，將混合物加入熱熔擠出機中，擠出溫度為130°C_190°C，擠出螺桿速度根據擠出溫度進行適當調節；3)擠出物室溫條件下冷卻，粉碎，過80目篩，即得褪黑素固體分散體。[0039]本發明組合物所述的褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP包括但不限于褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP。雷美爾通、阿戈美拉汀以及特斯美爾通均屬于褪黑素受體激動劑，該組合物含有至少一種選自褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP的組分和至少一種選自香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物的組分，優選褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的至少一種組分和香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物的至少一種組分，更優選褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的至少一種組分和香芹提取物，更優選褪黑素和香芹提取物。[0040]組分B的提取可以采用合提法或分提法，合提法為將各原料粗粉混合后一起提取，分提法為將各原料粗粉分別提取再按需求混合。所述的提取物可采用乙醇提取或超臨界二氧化碳提取或其他提取方式，優選采用乙醇提取或超臨界二氧化碳提取，采用乙醇提取時，可用乙醇滲漉或回流，得提取液，將其減壓回收溶劑至無醇味，過濾得濾液，將濾液上大孔吸附樹脂柱，用7-8倍柱體積70~90%乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥即得；更優選采用超臨界二氧化碳低溫提取法，選擇萃取溫度35-45°C和萃取壓力100-200bar作為提取條件，可以加入適量的第三組分(即夾帶劑)進行提取，所述的第三組分包括但不限于乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯，優選乙醇。[0041]組分B用量為5-100mg，其中，如果單獨使用香芹提取物，優選10-30mg，如果單獨使用香蜂草提取物，優選50-100mg,如果單獨使用西番蓮提取物,優選20-80mg,如果單獨使用白芍提取物，優選10-50mg,如果單獨使用遠志提取物，優選30-80mg,如果單獨使用貫葉連翹提取物，優選5-15mg。[0042]該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑，每相均在設計的時間點迅速釋放，釋放時間為5分鐘以內，優選制成二相脈沖頓釋制劑，更優選制成三相脈沖頓釋制劑。當制劑為二相脈沖頓釋制劑時，各單位劑量的40%-60%在5分鐘內釋放，即第一相頓釋，迅速起到誘導睡眠、治療和改善難以入眠的問題；單位劑量的60%-40%在服用后3-5小時頓釋，即第二相頓釋，起到治療和改善睡眠維持的效果。當制劑為三相脈沖頓釋制劑時，各單位劑量的30%-50%在5分鐘內釋放，即第一相頓釋，迅速起到誘導睡眠、治療和改善難以入眠的問題；單位劑量的40%-30%在服用后2-3小時頓釋，即第二相頓釋，起到治療和改善睡眠維持的效果；單位劑量的30%-20%在服用后4-6小時頓釋，即第三相頓釋，起到治療和改善睡眠維持的效果。[0043]褪黑素在水溶液中的溶解度僅約100μg/ml，溶解速率慢，影響吸收速率，起效時間受到溶解速率限制。然而褪黑素的熔點僅為117°C，在熔融狀態下能保持至少20分鐘穩定。本發明根據這一特性，采用熔融分散法，制備褪黑素分子水平分散的固體分散體，可顯著增加即溶速率。該組合物中褪黑素可以預先進行熱熔擠出制成褪黑素固體分散體，使褪黑素在分子水平分散在聚合物體系中，見水即溶，提高頓釋部分的溶解吸收速率。其中褪黑素組分和聚合物的重量比為1:1-1:20，優選重量比為1:1-1:10。所述的多相脈沖頓釋制劑可以制成片劑、膠囊、混懸液或其他適宜的口服劑型，優選制成片劑和膠囊，更優選制成片劑和膠囊的多單元制劑，更優選制成微丸片和微丸膠囊。[0044]所述的片劑為微丸片時；所述的微丸占微丸片的重量比為20%-60%，優選30%-50%；所述的微丸粒徑為0.2mm-2.0mm,優選微丸粒徑為0.3mm-1.0mm,更優選微丸粒徑為0.4mm-0.8mm；所述的微丸的制備方法可以采用擠出滾圓法制備或采用空白丸芯上藥法制備:所述的擠出滾圓法制備微丸包括以下步驟:I)組分A和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材；或將褪黑素固體分散體和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材。[0045]2)使用0.4毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機將軟材擠出滾圓制備微丸，并將微丸經干燥、過篩后收集35-60目微丸，即得頓釋微丸。[0046]3)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0047]4)使用流化床將第二相脈沖釋放微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0048]所述的空白丸芯上藥法制備微丸包括以下步驟:I)將至少一種選自褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP的組分和至少一種選自香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物的組分配制成粘合劑的混懸液，采用流化床將混懸液包在空白丸芯上，干燥即得頓釋微丸。[0049]2)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0050]3)使用流化床將第二相脈沖釋放微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0051]二相脈沖頓釋的微丸片，制備方法可以為:將上述的第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑混合壓制成片；或將上述的第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸，稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑混合壓制成片。[0052]三相脈沖頓釋的微丸片，制備方法可以為:將上述的第三相脈沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑混合壓制成片；或將上述的第三相脈沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸，稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑混合壓制成片。[0053]所述的膠囊為微丸膠囊時；所述的微丸的制備方法可以采用擠出滾圓法制備或采用空白丸芯上藥法制備:所述的擠出滾圓法制備微丸包括以下步驟:I)組分A和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材；或將褪黑素固體分散體和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材。[0054]2)使用擠出滾圓制丸機將軟材擠出滾圓制備微丸，并將微丸經干燥、過篩后收集35-60目微丸，即得頓釋微丸。[0055]3)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0056]4)使用流化床將二相脈沖釋放微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0057]空白丸芯上藥法制備微丸包括以下步驟:I)組分A和組分B配制成粘合劑的混懸液，采用流化床將混懸液包在空白丸芯上，干燥即得頓釋微丸。[0058]2)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0059]3)使用流化床將二相脈沖釋放微丸包上一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0060]二相脈沖頓釋微丸膠囊的制備方法可以為:將上述的第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑混合灌裝膠囊；或將上述的第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸混合灌裝膠囊。[0061]三相脈沖頓釋微丸膠囊的制備方法可以為:將上述的第三相脈沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑混合灌裝膠囊；或將上述的第三相脈沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸混合灌裝膠囊。[0062]使用在微丸膠囊中的各類微丸粒徑為0.2mm-2.0mm,優選微丸粒徑為0.4mm-1.5mm,更優選微丸粒徑為0.6mm-1.0mm,該種組合物應用于治療和改善人或哺乳動物的入眠困難同時治療和改善睡眠維持的藥物或保健食品或食品中的用途，該組合物可以制備成多相脈沖頓釋制劑，根據睡眠時間，一般制備成兩相脈沖頓釋制劑或者三相脈沖頓釋制劑。多相脈沖頓釋制劑因其中一部分有效成分在服用后迅速釋放，迅速起到誘導睡眠、解決了難以入眠的問題；其中一部分有效成分包覆有延遲釋放外衣，服用后可以在設計時間點迅速釋放，使得藥效在最易受干擾而醒來的時間段強效發揮，改善或解決睡眠不深或多夢或早醒或醒后不易再睡的問題。[0063]本發明的組合物可以和其它頓釋或緩釋或控釋的抗抑郁活性組分、安眠組分、鎮靜組分、增效組分的一種或多種復方組合使用。[0064]【專利附圖】【附圖說明】`[0065]圖1是美國專利5498423披露的控釋制劑在體內的褪黑素水平圖；圖2褪黑素熱熔擠出形成固體分散體前后的溶解釋放曲線；圖3褪黑素普通片、褪黑素緩釋片和本發明實施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片的體外釋放曲線圖4比格犬體內血藥濃度-時間曲線。[0066]【具體實施方式】[0067]以下為本發明實施例作進一步詳細描述。[0068]以下為實施例中會應用到的各種組合物的制備方法:1、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法一:稱取褪黑素200g、HPCELF400g，混合均勻，設置擠出溫度為150°C，預熱平衡后，加入混粉，以60rpm螺桿速度擠出成條狀物，室溫放置3小時，粉碎，過80目篩即得褪黑素與HPC的固體分散體。[0069]2、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法二:稱取褪黑素200g、EudragitEPO500g，混合均勻，設置擠出溫度為125°C，預熱15min，加入混粉，以70rpm螺桿速度擠出成條狀物，室溫放置3小時，粉碎，過80目篩即得褪黑素與EudragitEPO的固體分散體。[0070]3、提取香芹提取物的方法:取香芹500g,粉碎過20目篩，置于超臨界二氧化碳萃取儀中，萃取溶劑為體積比為95:5的二氧化碳和乙醇，選擇萃取溫度40°C和萃取壓力180bar作為提取條件，萃取即得香芹提取物。[0071]4、提取貫葉連翹提取物的方法:取貫葉連翹全草100g，粉碎過20目篩，加乙醇500ml浸泡24小時，采用減壓回流提取I小時，過濾得提取液，將提取液減壓回收溶劑至無醇味，過濾得濾液，將濾液上大孔吸附樹脂柱，用7-8倍柱體積90%乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥即得。[0072]5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法:取按1、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法一制備的固體分散體300g、按3、提取香芹提取物的方法制備的香芹提取物100g、微晶纖維素400g、HPMCE520g、交聯聚維酮30g，混合均勻，加適量水制成軟材，使用0.4毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機將軟材擠出滾圓制備微丸，將微丸干燥、過篩收集35-60目微丸，即得褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸。[0073]6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法:取HPMCE560g，溶于1940g水中，將褪黑素100g、按4、提取貫葉連翹提取物的方法提取的貫葉連翹提取200g加入HPMC溶液中，攪拌分散均勻得混懸液，采用流化床以底噴方式將混懸液包在500g蔗糖空白糖丸上，干燥即得褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸。[0074]7、阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸制備方法:取阿戈美拉汀200g、泊洛沙姆188300g,混合均勻，設置擠出溫度為120°C，預熱20min，加入混粉，以SOrpm螺桿速度擠出成條狀物，室溫放置2小時，粉碎，過80目篩即得阿戈美拉汀與泊洛沙姆的固體分散體。[0075]取上述固體分散體250g、按3、提取香芹提取物的方法制備的香芹提取物100g、微晶纖維素200g、聚維酮K3010g、交聯羧甲基纖維素鈉20g，混合均勻。[0076]加適量水制成軟材，使用0.5毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機將軟材擠出滾圓制備微丸，將微丸干燥、過篩收集30-50目微丸，即得阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸。[0077]8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法:取按5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備的頓釋微丸500g，以EC和檸檬酸三乙酯重量比42:1溶解于適量水中，采用流化床包衣，包衣增重至50%，干燥，再以EudragitaL30D-55及適宜的增塑劑、抗粘劑采用流化床包一層腸溶衣，包衣增重10%，干燥即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0078]9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法:取按6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法制備的頓釋微丸500g，以巴西棕櫚蠟和蜂蠟和十二烷基硫酸鈉重量比為1:4:0.1為包衣材料，采用流化床包衣，包衣增重至45%，干燥，再采用流化床包上一層5%增重的殼聚糖，干燥即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0079]10、二相脈沖的微丸片制備方法:取按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸70.5g、按2、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法二制備的褪黑素與EudragitEPO的固體分散體17.5g、微晶纖維素100g、聚乙二醇40g、交聯羧甲基纖維素鈉10g、微粉硅膠1.2g、硬脂酸富馬酸鈉1.2g，混合均勻，壓制成1000片微丸片。[0080]11、二相脈沖的微丸片的制備方法:取按7、阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸制備方法制備的頓釋微丸58.1g,按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸70.4g、微晶纖維素177.5g、交聯聚維酮10g、微粉硅膠2g、硬脂酸鎂2g，混合均勻，壓制成1000片微丸片。[0081]12、二相脈沖膠囊的制備方法:取按5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備的頓釋微丸42.4g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備制備的第二相脈沖頓釋微丸42.3g，混合均勻，灌裝成1000粒膠囊。[0082]13、三相脈沖微丸片的制備方法:取按1、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法一制備的褪黑素與HPC的固體分散體15g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸42.3g、按9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第三相脈沖頓釋微丸26.3g、微晶纖維素155.5g、乳糖80g、交聯羧甲基纖維素鈉17g、微粉硅膠2g、硬脂酸富馬酸鈉2g，混合均勻，壓制成1000片。[0083]14、三相脈沖微丸片的制備方法:取按5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備的頓釋微丸33.9g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸56.3g、按9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第三相脈沖頓釋微丸26.3g、甘露醇90g、聚乙二醇37g、低取代羥丙甲基纖維素13g、滑石粉2.5g、硬脂酸鎂1.3g，混合均勻，壓制成1000片。[0084]15、三相脈沖膠囊的制備方法:取按6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法制備的頓釋微丸25.9g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸56.3g、按9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸39.5g，混合均勻，灌裝成1000粒膠囊。[0085]值得注意的是，褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種在促進睡眠的作用經過國際各類醫學機構千百次的驗證，效果毋庸置疑，香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物也均具有安神功效，稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑、增塑劑、延遲釋放包衣材料、粘附材料種類繁多，但是功能和效果相去不遠，在各實施例中，我們選取其中幾個較有代表性的組分進行說明，未進行說明的組分也應視為進行了相似的累述。[0086]實施例1、一種抗失眠組合物，由褪黑素及阿戈美拉汀和香芹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法一制備。[0087]使用上述抗失眠組合物的二相脈沖頓釋制劑，包括第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；本實施例的頓釋微丸采用7、阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0088]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實施例的微丸片采用11、二相脈沖的微丸片的制備方法制備。[0089]實施例2、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用2、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法二制備。[0090]使用上述抗失眠組合物的二相脈沖頓釋制劑，包括第二相脈沖頓釋微丸和本實施例的抗失眠組合物；第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0091]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實施例的微丸片采用10、二相脈沖的微丸片制備方法制備。[0092]實施例3、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物及貫葉連翹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，貫葉連翹提取物采用4、提取貫葉連翹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法一制備。[0093]使用上述抗失眠組合物的三相脈沖頓釋制劑，包括第三相脈沖頓釋微丸、第二相脈沖頓釋微丸和本實施例的褪黑素固體分散體；第三相脈沖頓釋微丸采用9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0094]本三相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實施例的微丸片采用13、三相脈沖微丸片的制備方法制備。[0095]實施例4、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物及貫葉連翹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，貫葉連翹提取物采用4、提取貫葉連翹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法一制備。[0096]使用上述抗失眠組合物的三相脈沖頓釋制劑，包括第三相脈沖頓釋微丸、第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；第三相脈沖頓釋微丸采用9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，頓釋微丸采用5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備。[0097]本三相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實施例的微丸片采用14、三相脈沖微丸片的制備方法制備。[0098]實施例5、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素熱熔擠出制備固體分散體的方法一制備。[0099]使用上述抗失眠組合物的二相脈沖頓釋制劑，包括第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；本實施例的頓釋微丸采用5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0100]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸膠囊；本實施例的微丸膠囊采用12、二相脈沖膠囊的制備方法制備。[0101]實施例6、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物及貫葉連翹提取物混合制備；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，貫葉連翹提取物采用4、提取貫葉連翹提取物的方法制備。[0102]使用上述抗失眠組合物的三相脈沖頓釋制劑，包括第三相脈沖頓釋微丸、第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；本實施例的第三相脈沖頓釋微丸采用9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，頓釋微丸采用6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法制備。[0103]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸膠囊；本實施例的微丸膠囊采用15、三相脈沖膠囊的制備方法制備。[0104]以下通過試驗來驗證本發明的有益效果:試驗驗證1:褪黑素熱熔擠出前后溶出速率比較稱取實施例1中制備的褪黑素固體分散體(含3mg褪黑素)，采用中國藥典2010年版二部附錄XC第二法，以900mL370CpH值為6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質，槳速為50轉/分鐘，分別于O分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘取溶出液5ml過濾，HPLC法(檢測波長225nm，進樣體積20ul，柱溫箱25°C，流動相0.245%磷酸二氫鉀溶液PH3.0:乙腈=70:30，色譜柱:XBridgeC8,150X4.6mm,3.5um)測定含量。溶出速率曲線如圖2所示。[0105]結果表明:未進行熱熔擠出處理的褪黑素2分鐘僅溶出約35%，需約20分鐘才能接近完全溶出，而進行熱熔擠出處理后的褪黑素2分鐘溶出可達約95%，5分鐘即可接近完全溶出，可見褪黑素制成固體分散體可顯著增加即溶速率。[0106]試驗驗證2:褪黑素普通片、褪黑素緩釋片和本發明實施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片的體外釋放曲線參考美國藥典褪黑素緩釋片個論的方法，在下列溶出條件設置(槳法，50rpm,900mLpH6.8，37°C)下，考察Natrol10mg褪黑素普通片、Natrol10mgTR褪黑素緩釋片和含10mg褪黑素的本發明實施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片的體外釋放行為。結果如圖3所示。[0107]結果表明:本發明的兩相脈沖褪黑素微丸片在前半小時的體外釋放量高于褪黑素緩釋片但低于褪黑素普通片，能快速起到誘導入眠的效果；本發明的兩相脈沖褪黑素微丸片在2-4小時頓釋剩余劑量，起到在最易受干擾而醒來的時間段強效發揮維持睡眠的效果O[0108]試驗驗證3:比格犬體內血藥濃度研究為了比較褪黑素普通片、褪黑素緩釋片和本發明實施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片之間的口服吸收情況和清除情況，三組成年健康比格犬、每組5只，后肢股靜脈插管用于取血。早餐喂標準狗糧，兩小時后按照下列方案口服飼藥。實驗組一給予I片Natrol5mg褪黑素普通片，3.5小時后再給予I片。實驗組二給予I片Natrol10mgTR褪黑素緩釋片。實驗組三給予I片含褪黑素10mg的本發明實施例1制備的兩相脈沖褪黑素微丸片。分別在給藥前，和給藥后半小時、I小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時和10小時時，用含抗凝血劑的針筒抽取5ml血漿，離心分離后，取上層血清，冷凍。以MS-HPLC法〔laganaA,MarinoA,FagoG,etal.Sensitiveassayformelatonininhumanserumbyliquidchromatography[J].AnalChimActa,1995,316:377-385〕測定血漿濃度。結果如圖4所示。[0109]結果表明:本發明的兩相脈沖褪黑素微丸片的體內血藥行為與兩次給予褪黑素普通片的行為相近，但無需中途干擾后使用，能夠在最易受干擾而醒來的時間段強效發揮維持睡眠的效果。[0110]試驗驗證4:受試者試用效果統計以20例入眠困難且覺醒后難以入眠的患者(年齡22-70歲)為研究對象，按照平行對照組隨機雙盲研究方法，研究脈沖釋放褪黑素制劑對促進入眠和改善覺醒后再入眠的作用。用安慰劑組試用一周確定基線特征，然后分安慰劑組和試驗組(含褪黑素10mg的本發明實施例I兩相脈沖褪黑素制劑)試驗2周。在試用第2天開始，詢問受試者前一晚的睡眠情況，持續2周。結果如表1。結果表明，本發明的雙相脈沖褪黑素組合物對改善入眠困難的同時又易中途醒來的睡眠問題有顯著作用。[0111]表1:平行對照組隨機雙盲試用結果【權利要求】1.一種抗失眠組合物，其特征是:由組分A和組分B組成，所述的組分A為褪黑素、褪黑素類似物和對應的鹽、褪黑素受體激動劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種，所述的組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物中的一種或幾種。2.根據權利要求1所述的一種抗失眠組合物，其特征是:所述的組分A為褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的一種或幾種，所述的組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物；所述的組分A用量為0.1mg至50mg,所述的組分B用量為5mg至lOOmg。3.根據權利要求1所述的一種抗失眠組合物，其特征是:所述的組分A為褪黑素，組分B為香芳:提取物。4.根據權利要求1或2或3所述的一種抗失眠組合物，其特征是:所述的組分A中的褪黑素為褪黑素固體分散體，所述的褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成，所述的分散體聚合物為聚丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、共聚維酮S630、聚乙二醇中的一種或幾種。5.一種使用抗失眠組合物的多相脈沖頓釋制劑，其特征是:包括有抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物；使用時，抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物均在設計的時間點迅速釋放。6.根據權利要求5所述的一種多相脈沖頓釋制劑，其特征是:該多相脈沖頓釋制劑為多單元制劑，所述的多單元制劑為微丸片或微丸膠囊。7.所述的微丸片或微丸膠囊包括頓釋抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的脈沖抗失眠組合物微丸；`所述的頓釋抗失眠組合物包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑，所述的稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，所述的粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸富馬酸鈉中的一種或幾種，所述助流劑為微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種；所述的頓釋抗失眠組合物制備成微丸即為頓釋微丸；所述的脈沖抗失眠組合物微丸包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、延遲釋放包衣材料、增塑劑，所述的稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，所述的粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，所述的延遲釋放包衣材料為蜂蠟、巴西棕櫚蠟、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、蟲膠、尤特奇L、乙烯-醋酸乙烯、卡波姆中的一種或幾種，所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或幾種；根據權利要求6所述的多相脈沖頓釋制劑，其特征是:所述的頓釋微丸包覆一層延遲釋放包衣材料即為第二相脈沖頓釋微丸，所述的頓釋微丸包覆一層較第二相脈沖頓釋微丸包衣材料延遲釋放效果更佳的延遲釋放包衣材料或包覆兩層延遲釋放包衣材料即為第三相脈沖頓釋微丸；該多相脈沖頓釋制劑為二相脈沖頓釋制劑或三相脈沖頓釋制劑，所述的二相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物和第二相脈沖頓釋微丸組成；所述的三相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物、第二相脈沖頓釋微丸和第三相脈沖頓釋微丸組成。8.根據權利要求6所述的多相脈沖頓釋制劑，其特征是:所述的頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸占微丸片的重量比為20%-60%，所述的頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸粒徑為0.2mm至2.0mm。9.一種制備多相脈沖頓釋制劑的方法，其特征是包括以下步驟:步驟一、褪黑素組分與分散體聚合物熱熔擠出，粉碎，得到細粉；步驟二、將細粉和香芹提取物以及其他藥學上可接受的輔料混合，通過擠出滾圓制備頓釋微丸；步驟三、通過流化床在頓釋微丸外包覆一層或多層延遲釋放包衣材料，制成脈沖抗失眠組合物微丸；步驟四、將脈沖抗失眠組合物微丸與褪黑素、香芹提取物和其他藥學上可接受的輔料混合，壓制成片；或將步驟二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合壓片；或步驟二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合灌裝膠囊。10.抗失眠組合物的應用，其特征是:應用于治療和改善人或哺乳動物的難以入眠同時治療和改善人或哺乳動物的睡眠不深或多夢或早醒或醒后不易再睡的藥物或保健食品或食品中。【文檔編號】A61K36/23GK103550775SQ201310487996【公開日】2014年2月5日申請日期:2013年10月18日優先權日:2013年10月18日【發明者】黃芳,楊偉,楊麗雯申請人:廣州共禾醫藥科技有限公司,廣州市祥昆醫藥科技有限公司