注射用氨曲南組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種注射用氨曲南組合物凍干粉針,涉及藥品及藥品制造【技術領域】,包含以下重量份原料成分:氨曲南9.47~11.58份,殼聚糖納米粒4.74~5.79份,注射用水75.79~92.63份。本發明的優點是:1)按1:0.5(氨曲南:殼聚糖納米粒)比例組成的組合物不僅能提高氨曲南在水中的溶解度而且可縮短其溶解時間,有利于臨床應用。2)此組合物可顯著增強氨曲南的抗菌效果,在臨床上可減少氨曲南用量,降低氨曲南不良反應,通過體外實驗證明含殼聚糖納米粒的0.2g氨曲南與不含殼聚糖納米粒的0.4g氨曲南抗菌效力等同。3)殼聚糖納米粒可替代精氨酸作為凍干粉針的凍干骨架劑,消除了精氨酸對人體的活性作用。
【專利說明】注射用氨曲南組合物凍干粉針
【技術領域】:
[0001]本發明涉及藥品及藥品制造【技術領域】,尤其涉及一種注射用氨曲南組合物凍干粉針。
【背景技術】:
[0002]氨曲南是一種人工合成的單環β -內酰胺抗生素。其抗菌作用機制是能夠迅速通過革蘭氏陰性需氧細胞的外膜壁,對青霉素結合蛋白3 (ΡΒΡ-3)具有高度親和性,通過作用于ΡΒΡ-3,抑制細菌細胞壁的合成,導致細胞溶解和死亡。氨曲南對大多數需氧革蘭氏陰性菌具有高度的抗菌活性,包括大腸桿菌,克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、沙雷桿菌、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸科細菌,以及流感桿菌,淋球菌、腦膜炎雙球菌等,其對銅綠假單胞菌也具有良好的抗菌作用。
[0003]氨曲南口服幾乎不吸收(不足1%),肌內注射吸收迅速、完全,在體內廣泛分布于各種組織和體液中,并可達到有效治療濃度,因而適宜制成注射劑給藥。同時由于氨曲南在溶液狀態下穩定性差,不能耐受熱力滅菌,因而不能開發成溶液形式注射劑,只能開發成固體形式的注射劑,即注射用氨曲南。
[0004]在現有的生產技術中,注射用氨曲南通常采用三種方法生產,其一是將氨曲南與精氨酸按照一定比例溶解于水中,進行無菌無熱源處理后進行冷凍干燥;其二是采用氨曲南與精氨酸混合,直接無菌分裝獲得;其三是采用氨曲南與精氨酸在有機溶劑中成鹽,重結晶獲得的固體直接無菌分裝。其四是將氨曲南和精氨酸分別獨立分裝,分別以一種無菌粉末的形式存在,使用時將精氨酸溶液注射到裝有氨曲南無菌粉末的瓶中,待溶解后,用注射用溶劑稀釋使用。
[0005]然而,以上方法均存在不足;首先,氨曲南與精氨酸混合后無菌分裝,二者難于混合均勻,分裝過程中的震動, 存儲,運輸過程中,容易導致二者分層,混合不均,導致每瓶之間的穩定性不一致。其次,采用氨曲南與精氨酸成鹽后,重結晶的方法,缺點是要使用有損耗有毒的有機溶劑,對環境不友好。第三,與精氨酸一起使用時使用量較大,副作用也較大。
[0006]殼聚糖是一種氨基多糖聚合物,是由天然無活性的甲殼素經脫乙酰基后得到的。殼聚糖的結構與纖維素十分相似,只是糖環C2上的乙酰氨基代替了羥基,這個乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性,使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解,特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基,呈弱堿性,有很強的親水性,可與鹽酸和醋酸等無機或有機酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫藥領域有著廣泛的應用。
[0007]殼聚糖納米粒是一種粒徑小于IOOnm的微粒,作為一種藥物載體具有緩釋和革巴向作用,但目前臨床上還沒有含殼聚糖納米粒的藥物劑型。
【發明內容】
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[0008]本發明的一個目的是提供一種注射用氨曲南凍干粉組合物,該組合物主藥為:氨曲南,殼聚糖納米粒。[0009]本發明所要解決的技術問題采用以下技術方案來實現。
[0010]本發明提供氨曲南組合物,該組合物的處方由氨曲南、殼聚糖納米粒、注射用水構成,其特征在于:殼聚糖納米粒可以作為氨曲南的骨架劑、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性,與氨曲南組合后起到協同抗菌作用)。
[0011]一種注射用氨曲南組合物凍干粉針,其特征在于,包含以下重量份的原料成分:
[0012]氨曲南9.47~11.58份
[0013]殼聚糖納米粒 4.74~5.79份
[0014]注射用水75.79~92.63份
[0015]本發明提供一種注射用氨曲南組合物凍干粉針的制備方法,,其特征在于,包括如下步驟:
[0016]殼聚糖納米粒的制備:
[0017]1.將殼聚糖粉末粉碎后經過100目篩網過篩;
[0018]2.稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L,磁力攪拌,使殼聚糖完全溶解,得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L);
[0019]3.用 l%NaOH 調節 ρΗ=5.0 ;
[0020]4.攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中,使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1,通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒;
[0021]5.將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min)30min,收集下層沉淀,用純水洗滌3次后,冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒,水分低于2%,粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ;
[0022]注射用氨曲南組合物凍干粉針劑的制備:
[0023]1.將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中,邊加入邊攪拌至溶解;
[0024]2.加入處方量的氨曲南并攪拌溶解至澄清;
[0025]3.用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1,加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘,濾除活性炭,藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾,檢測中間體含量,按氨曲南計每瓶0.5g計算裝量;
[0026]4.根據檢測要求灌裝,半壓塞后送入冷凍干燥機中,降溫至_40°C,保溫2小時候,緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥,再升溫至35°C后,保溫3小時,冷凍干燥結束,出箱。
[0027]本發明的有益效果為:
[0028]本發明提供一種氨曲南與殼聚糖納米粒按1:0.5比例混合的組合物,并制成注射用凍干粉針作為抗菌藥物用于臨床。經發明人多次實驗驗證該組合物具有如下優點:1)按1:0.5 (氨曲南:殼聚糖納米粒)比例組成的組合物不僅能提高氨曲南在水中的溶解度而且可縮短其溶解時間,有利于臨床應用。2)此組合物可顯著增強氨曲南的抗菌效果,在臨床上可減少氨曲南用量,降低氨曲南不良反應,通過體外實驗證明含殼聚糖納米粒的0.2g氨曲南與不含殼聚糖納米粒的0.4g氨曲南抗菌效力等同。3)殼聚糖納米粒可替代精氨酸作為凍干粉針的凍干骨架劑,消除了精氨酸對人體的活性作用。
【具體實施方式】:[0029]以下實施例用于說明本發明,然而,這些實施例不限制本發明范圍。
[0030]實施例一、注射用氨曲南組合物凍干粉針的制備,以1000支計。
[0031]處方:
[0032]氨曲南250g
[0033]殼聚糖納米粒 100g
[0034]注射用水2000ml
[0035]2.制備工藝:
[0036](I)稱取250g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中,邊加入邊攪拌至溶解。
[0037](2)加入500g的氨曲南并攪拌溶解至澄清。
[0038](3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1,加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘,濾除活性炭,藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾,檢測中間體含量,按氨曲南計每瓶0.5g計算裝量。
[0039](4)根據檢測要求灌裝,半壓塞后送入冷凍干燥機中,降溫至-40°C,保溫2小時候,緩慢升溫至_5°C~O°C升華干燥,再升溫至35°C后,保溫3小時,冷凍干燥結束,出箱。
[0040]實施例二、注射用氨曲南組合物凍干粉針的制備,以1000支計。
[0041]1.處方:
[0042]氨曲南250g
[0043]殼聚糖納米粒 125g
[0044]注射用水2000ml
[0045]2.制備工藝:
[0046](I)稱取250g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中,邊加入邊攪拌至溶解。
[0047](2)加入500g的氨曲南并攪拌溶解至澄清。
[0048](3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1,加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘,濾除活性炭,藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾,檢測中間體含量,按氨曲南計每瓶0.5g計算裝量。
[0049](4)根據檢測要求灌裝,半壓塞后送入冷凍干燥機中,降溫至_40°C,保溫2小時候,緩慢升溫至_5°C~O°C升華干燥,再升溫至35°C后,保溫3小時,冷凍干燥結束,出箱。
[0050]實施例三、注射用氨曲南組合物凍干粉針的制備,以1000支計。
[0051]處方:
[0052]氨曲南250g
[0053]殼聚糖納米粒 150g
[0054]注射用水2000ml
[0055]2.制備工藝:
[0056](I)稱取300g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中,邊加入邊攪拌至溶解。
[0057](2)加入500g的氨曲南并攪拌溶解至澄清。
[0058](3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1,加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘,濾除活性炭,藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾,檢測中間體含量,按氨曲南計每瓶0.5g計算裝量。
[0059](4)根據檢測要求灌裝,半壓塞后送入冷凍干燥機中,凍干后出箱,成型性良好。
[0060]實驗資料
[0061]一、加速試驗。
[0062]樣品I實施例2所制得的產品
[0063]樣品2市售的注射用氨曲南(廠家A)
[0064]樣品3市售的注射用氨曲南(廠家B)
[0065]分別將樣品1、樣品2、樣品3分別置40°C,RH=75%的條件下放置6個月,于O、1、
2、3、6月取樣檢測其有關物質。
[0066]表2樣品加速試驗有關物質結果
[0067]
【權利要求】
1.一種注射用氨曲南組合物凍干粉針,其特征在于,包含以下重量份的原料成分: 氨曲南9.47~11.58份 殼聚糖納米粒 4.74~5.79份 注射用水75.79~92.63份。
2.—種權利要求1所述注射用氨曲南組合物凍干粉針的制備方法,其特征在于,包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: (1)將殼聚糖粉末粉碎后經過100目篩網過篩; (2)稱取上述過100目篩網的殼聚糖粉末100g,室溫下加入0.lmol/L乙酸溶液40L,磁力攪拌,使殼聚糖完全溶解,得殼聚糖乙酸溶液;
(3)用l%NaOH 調節 pH=5.0 ; (4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中,得膠體溶液,使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1,通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒; (5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min,收集下層沉淀,用純水洗滌3次后,冷卻并置減壓干燥箱中干燥得到殼聚糖納米粒,水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ; (二)注射用氨曲南組合物凍干粉針的制備: (1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中,邊加入邊攪拌至溶解; (2)加入處方量的氨曲南并攪拌溶解至澄清; (3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調pH至5.1,加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘,濾除活性炭,藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾,檢測中間體含量,按氨曲南計每瓶0.5g計算裝量; (4)根據檢測要求灌裝,半壓塞后送入冷凍干燥機中,降溫至_40°C,保溫2小時候,緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥,再升溫至35°C后,保溫3小時,冷凍干燥結束,出箱。
【文檔編號】A61K31/722GK103585171SQ201310481351
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年10月15日 優先權日:2013年10月15日
【發明者】汪六一, 汪金燦, 郝結兵 申請人:海南衛康制藥(潛山)有限公司