一種抗真菌的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種抗真菌的藥物組合物。本發明公開的組合物由A和B組成；所述A為如下物質中任意一種：大環內脂類抗生素及其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽；所述B為如下物質中任意一種：三唑類化合物及其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽。體外抗菌試驗證明，將酮康唑和多殺菌素聯合應用，可以表現出很強的協同活性。本發明公開的組合物對于具有難治性，侵入性的真菌感染是有效的，并且可以降低酮康唑的用藥劑量，減輕患者的經濟負擔，減輕酮康唑的毒性反應，有效降低真菌耐藥性的發展。
【專利說明】一種抗真菌的藥物組合物【技術領域】
[0001]本發明涉及一種抗真菌的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]真菌感染，尤其是免疫力低下患者機會性真菌感染的發病率不斷上升使真菌感染的治療面臨嚴峻的挑戰。雖然有一些真菌藥物相繼問世，給真菌感染治療帶來了新的轉機，但同時有關藥物治療的耐藥報道也逐漸增多。因此需要發展新的抗真菌治療方法。
[0003]酮康唑可用于治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染等，以及由白色念珠菌、類球孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。但酮康唑的使用會引起一系列不良反應如具肝毒性，引發惡心、嘔吐等胃腸道反應，還可發生藥疹、瘙癢、頭暈、頭痛、腹痛、嗜睡、畏光、感覺異常、白細胞和血小板減少癥、貧血、脫發、過敏等。因此針對真菌感染亟需找到更好的治療方法。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種抗真菌的藥物組合物。
[0005]本發明提供的一種抗真 菌藥物組合物，由A和B組成；
[0006]所述A為如下物質中任意一種:
[0007]大環內脂類抗生素或其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽；
[0008]所述B為如下物質中任意一種:
[0009]三唑類化合物或其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽。
[0010]上述藥物組合物中，所述大環內脂類抗生素為多殺菌素。
[0011]和/ 或，
[0012]所述三唑類化合物為酮康唑。
[0013]上述任一所述的藥物組合物中，所述多殺菌素與所述酮康唑的質量比為195:1-6250:1 ；
[0014]在使用上述藥物時，可將藥物配成溶液的形式后使用，其中所述多殺菌素在含有所述藥物組合物的溶液中的濃度最高為50ug/ml ;所述酮康唑在含有所述藥物組合物的溶液中的濃度最高為0.016ug/mL.[0015]上述任一所述的藥物組合物中，所述多殺菌素與所述酮康唑的質量比為195:1或6250:lo
[0016]一種抗真菌藥物組合物也屬于本發明的保護范圍，由上述任一所述的藥物組合物和藥學上可接受的載體組成；
[0017]所述載體具體為藥學領域的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑。
[0018]上述任一所述的藥物組合物中，所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
[0019]上述任一所述的藥物組合物在制備用于預防和/或治療真菌引起的疾病的產品中的應用也屬于本發明的保護范圍。
[0020]上述應用中，所述疾病為真菌引起的感染。
[0021]上述任一所述的藥物組合物在制備用于抑制真菌生長和/或繁殖的產品中的應用也屬于本發明的保護范圍。
[0022]上述任一所述的應用中，所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
[0023]本發明提供的組合物提供藥物的聯合治療，對于具有難治性，侵入性的真菌感染是有效的，并且可以因此降低酮康唑的用藥劑量，減輕患者的經濟負擔，減輕酮康唑的毒性反應，有效降低真菌耐藥性的發展。 【具體實施方式】
[0024]下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法。
[0025]下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。
[0026]白色念珠菌Candida albicans SC5314購自美國標準生物品收藏中心(AmericanType Culture Collection)，保藏號為 ATCC MYA-2876。
[0027]多殺菌素購自SIGMA ALDRICH公司，產品目錄號為456136。
[0028]酮康唑購自SIGMA ALDRICH公司，產品目錄號為33706。
[0029]實施例1、多殺菌素和酮康唑的互動抗真菌活性測試
[0030]應用棋盤法對多殺菌素和酮康唑的互動抗真菌(白色念珠菌，CandidaalbicansSC5314)活性進行測試。
[0031]一、將白色念珠菌 Candida albicans SC5314 在 RPMI1640 培養基中，35°C，濕度為80%，5%C02的條件下孵育。
[0032]二、將多殺菌素和酮康唑分別溶于DMSO中，至濃度均為lmg/mL，于冰箱中貯存待用。
[0033]三、測定最小抑菌濃度(MIC)
[0034](一)參照美國國家臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)M-27A方案，即“酵母菌液體培養基稀釋法抗真菌藥物敏感試驗方案”。用液體培養基(RPMI1640培養基)將貯存的Img/mL的多殺菌素和酮康唑溶液配制成一系列稀釋濃度的多殺菌素和酮康唑藥液。
[0035](二)將白色念珠菌細胞接種到96孔板中，每孔78 μ I (約I X IO4個細胞)，加入2μ I多殺菌素和酮康唑藥液，藥液的組合方法如下:
[0036]第一個藥物酮康唑在96孔板上按稀釋濃度從上到下縱向排布(每一橫排的酮康唑濃度相同)，每孔Iul，第二個藥物多殺菌素按稀釋濃度從左到右橫向排布(每一縱排的多殺菌素濃度相同)，每孔lul，記錄每一個孔的多殺菌素和酮康唑濃度，同時設單獨加入梯度稀釋的多殺菌素或酮康唑藥液每孔Iul的組，以及不加任何藥物的空白對照組，做三個平行的96孔板，結果取平均值。
[0037](三)將96孔板于35°C孵育18小時后600nm測試OD值。
[0038](四)MIC值定義為能100%抑制真菌生長的最低藥物濃度。各藥物組合的孔通過與空白對照的OD值進行比較來確定MIC值。
[0039]此處設如下定義:通過抑制濃度系數FICI來判斷兩個藥物A和B之間是協同、相加還是拮抗作用。[0040]其中，FICI= (MIC藥物組合中的A/MICA單獨)+ (MIC藥物組合中的B/MICB單獨)，如果FICI值〈0.50，則表明藥物A和B之間存在協同作用，若FICI值在0.5-4.0之間，則表明藥物A和B的活性相加，若FICI值>4.0，則表明藥物A和B之間存在拮抗作用。
[0041]通過以上定義檢測多殺菌素和酮康唑的相互作用，結果如表1所示。
[0042]表1抗真菌活性測試結果
[0043]
【權利要求】
1.一種抗真菌藥物組合物，由A和B組成； 所述A為如下物質中任意一種: 大環內脂類抗生素或其類似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽； 所述B為如下物質中任意一種: 三唑類化合物或其類 似物、衍生物、前藥、代謝物和藥物活性鹽。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述大環內脂類抗生素為多殺菌素； 和/或， 所述三唑類化合物為酮康唑。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于:所述多殺菌素與所述酮康唑的質量比為195 =1-6250:1。
4.根據權利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述多殺菌素與所述酮康唑的質量比為195:1或6250:1。
5.一種抗真菌藥物組合物，由權利要求1-4任一所述的藥物組合物和藥學上可接受的載體組成； 所述載體具體為藥學領域的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑。
6.根據權利要求1-5任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
7.權利要求1-6任一所述的藥物組合物在制備用于預防和/或治療真菌引起的疾病的產品中的應用。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于:所述疾病為真菌引起的感染。
9.權利要求1-6任一所述的藥物組合物在制備用于抑制真菌生長和/或繁殖的產品中的應用。
10.根據權利要求7-9任一所述的應用，其特征在于:所述真菌為曲霉菌、鐮刀菌和/或白色念珠菌。
【文檔編號】A61K31/496GK103536613SQ201310478768
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月14日 優先權日:2013年10月14日
【發明者】張立新, 白超弦, 任彪, 劉梅 申請人:中國科學院微生物研究所