制霉素陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法
【專利摘要】本發明涉及一種制霉素陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法，所述膨脹栓包括制霉素和基質形成的含藥基質和膨脹載體；所述制霉素與β-環糊精形成包合物，提高了制霉素的溶解度和穩定性；含藥基質中的甘油磷酸鈣的加入可以降低制霉素的引濕性，增加栓劑的穩定性；進一步所述栓劑的含藥基質中還包括特定硬化劑；并且本發明所提供的制霉素陰道膨脹栓采用了獨創的七項領先技術，具有防止藥液外流，穩定性高，療效持久，防止二次感染等有益效果。
【專利說明】制霉素陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于陰道栓劑領域，特別涉及一種制霉素陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法。
【背景技術】
[0002]制霉素，為多烯類抗真菌抗生素，其為黃色或棕黃色粉末，有引濕性，對光、空氣、酸堿均不穩定，在水中極微溶解；臨床上主要用于外陰陰道念球菌病。制霉素的劑型開發一直很不理想，影響了制霉素的應用，目前上市制劑主要包括片劑和栓劑；片劑塞入陰道后，制霉素不能溶出，難于發揮作用；所以目前栓劑的應用最為廣泛，被廣大患者所接受。
[0003]制霉素栓收載于《化學藥品地方標準上升國家標準》第五冊中，主要用于外陰陰道念球菌病；CN101254201中也公開了一種以制霉菌素和薄荷醇為活性成分與半合成脂肪酸甘油酯制成的栓劑；現有技術對制霉素栓劑的研究并不多，同時由于制霉素本身性質不穩定，制成栓劑后，穩定性差；且普通制霉素栓劑還存在著不易清潔，容易污染衣物；活性成分與人體接觸面小，導致吸收不充分，沒有發揮組方的最佳療效等技術問題。
【發明內容】
[0004]為了解決上述技術問題，增加制霉素的穩定性，充分發揮療效，本發明研究了一種制霉素陰道膨脹栓及其制備方法；同時還提供了一種能夠控制上述制霉素陰道膨脹栓產品質量的科學檢測方法。
[0005]本發明具體技術方案如下:
[0006]本發明提供一種制霉素陰道膨脹栓，所述膨脹栓包括制霉素、基質和可膨脹的膨脹載體，所述制霉素與基質形`成的含藥基質涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1 ;所述膨脹栓各成分的重量份數為:
[0007]制霉素4-20
[0008]基質80-200
[0009]膨脹載體50-400
[0010]所述基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質、水溶性基質、凝膠基質、氫化油、甘油酯、分餾油、硬脂酸酯或膠體化合物中的一種或多種；
[0011]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種；
[0012]所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種；
[0013]所述類脂類基質包括羊毛脂或羊毛醇；
[0014]所述水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯縮合物Idropostal、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種；[0015]所述凝膠基質包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、卡波姆、海藻酸或海藻酸鈉中的一種或多種；
[0016]所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種；
[0017]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppoll5、Suppocire OS1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一種或多種；
[0018]所述分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油；
[0019]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐單硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚甘油酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種；
[0020]所述膠體化合物包括阿拉伯膠、明膠或果膠中的一種或多種。
[0021]本發明所述的 英文名稱的基質收錄于《工業藥劑學理論與實踐》書中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工業藥劑學理論與實踐，化學工業出版社，第二版:215-217)。
[0022]其中每Img的效價不得少于4500制霉素單位。
[0023]本發明采用了獨創的“陰道內貼附式給藥技術”，該技術通過在栓劑中加入膨脹載體來實現。普通栓劑由于重力的關系，無論使用者是在站立、坐式或躺式體位下，總有陰道不能或較少接觸到含藥基質，所述的膨脹載體膨脹后，含藥基質可呈360°與陰道內壁接觸，充分給藥，給藥面積擴大6倍，藥物直接貼附到病灶部位，使原來無法接觸藥物的部位也能得到有效貼附治療；并且由于藥栓在陰道當中起到的隔離作用，使創面之間不再互相接觸，從而避免二次感染，使其不再反復發作。此外，膨脹載體的引入應用了“防側漏栓體”設計理念，因為膨脹載體尾端(非含藥基質)的膨脹，可以與陰道壁緊貼，進而防止藥物和基質的外流，減少衣物的污染和保持藥物的有效濃度。并且通過“內芯膨脹系數控制技術”，可使膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1。
[0024]進一步，所述膨脹栓各成分的重量份數為:
[0025]制霉素5-15
[0026]基質100-180
[0027]膨脹載體80-250
[0028]所述基質為凝膠基質和分餾油的混合物，所述凝膠基質與分餾油的重量份數比為
2-5:1。由于制霉素的溶解性不好，與脂溶性基質制成栓劑后，影響其在陰道內的釋放，影響栓劑的生物利用度，本發明通過實驗得出，選擇凝膠基質與分餾油的混合物可以使活性成分具有很好的釋放度，同時所述混合基質的溶點提聞，可進一步提聞檢劑的穩定性。
[0029]更進一步，所述凝膠基質為羥丙甲纖維素，所述分餾油為分餾棕櫚油，所述膨脹栓
各成分的重量份數為:
[0030]
制霉素10
羥丙甲纖維素100
分餾棕櫚油35
膨脹載體200。
[0031]優選，本發明所述含藥基質還包括重量份為6-30份的(6-環糊精，所述(6-環糊精和制霉素形成包合物，所述3 -環糊精包括葡糖基-3 -環糊精、羥乙基-3 -環糊精或羥丙基-(6-環糊精中的一種或多種；所述(6-環糊精可將制霉素包合在其環狀結構中，提高了制霉素的溶解度，進而提高制霉素栓劑的生物利用度，同時還可提高制霉素的穩定性。
[0032]進一步優選，本發明所述制霉素陰道膨脹栓的含藥基質還包括重量份為5-20份的甘油磷酸鈣，所述甘油磷酸鈣可以降低制霉素的引濕性，增加制霉素在栓劑中的穩定性，從而提聞檢劑的穩定性；同時提聞各成分的流動性，便于檢劑的成型。
[0033]更進一步優選，本發明所述含藥基質還包括重量份為0.5-3份的硬化劑，所述硬化劑包括山崳酸、十六醇或微晶蠟中的一種或多種，所述硬化劑可提高栓劑的成型；所選擇的特定硬化劑還具有進一步延`長藥物對陰道作用時間，使“藥物長效分層釋放”，一天給藥一次，藥效長達24小時，提高患者依從性。
[0034]本發明所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.5，所述膨脹值為徑向的膨脹值；所述膨脹載體包括但不限于棉條，還可包括其他能夠膨脹的無菌材料，如無紡布、彈性
纖維等。
[0035]本發明的含藥基質呈半包圍式涂敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，根據“人體工程學栓劑”形狀，設計成鴨嘴形、球形、卵形、子彈形、魚雷形、圓柱形、圓錐形或棒形等形狀。
[0036]本發明所述的制霉素陰道膨脹栓的膨脹載體的后端連有拉線，膨脹后的藥栓，通過牽拉膨脹載體后端拉線，吸附在膨脹載體上的被殺滅的病毒、毒素、脫落的死皮也一并拉出體外，每次換藥就等于給陰道做一次徹底清潔，從根本上預防炎癥再次復發，該膨脹栓即屬于“治療清洗一體化劑型”。
[0037]為了達到本發明的制霉素陰道膨脹栓遇水可迅速膨脹的效果，所述膨脹載體吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。適宜的吸水量，可以保證適宜的膨脹值，過低或過高的吸水量，都會造成不良的影響。吸水量過低時，將不能保證本發明制霉素遇見水即膨脹的特點而使膨脹不充分；吸水量過高時，膨脹載體會過多的吸附藥物成分而限制其擴散。因此，吸水量過低或過高，都不是本發明所期望的膨脹載體。
[0038]本發明另一方面提供了制霉素陰道膨脹栓的制備方法，所述方法包括如下步驟:
[0039]I)含藥基質的制備:[0040]a.將基質置于水浴中加熱熔融，制得熔融物；
[0041]b.取環糊精加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊狀物，研磨下加入制霉素，混合均勻，冷凍干燥，制得包合物；
[0042]c.將包合物與甘油磷酸鈣和硬化劑混合均勻，制得混合物；
[0043]d.將c步驟的混合物與a步驟的熔融物，混合均勻，制得含藥基質；
[0044]2)將含藥基質倒入栓模中,插入膨脹載體,冷卻定型,制成栓劑。
[0045]本發明所述的制霉素陰道膨脹栓的制備方法采用了“藥栓一次性灌裝一體成形技術”。
[0046]本發明另一方面還提供了所述制霉素陰道膨脹栓的檢測方法，所述檢測方法包括膨脹值測定方法、重量差異檢測方法、含量測定等。
[0047]其中所述膨脹值測定方法包括:
[0048]a.沿所述制霉素陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H ；
[0049]b.所述制霉素陰道膨脹栓飽和吸水后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長度h ；
[0050]c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；
【權利要求】
1.一種制霉素陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹栓包括制霉素、基質和可膨脹的膨脹載體；所述制霉素與基質形成的含藥基質涂敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.1，所述膨脹栓各成分的重量份數為: 制霉素4-20 基質80-200 膨脹載體50-400 所述基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質、水溶性基質、凝膠基質、氫化油、甘油酯、分餾油或膠體化合物中的一種或多種； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種； 所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種； 所述類脂類基質包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種； 所述凝膠基質包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、卡波姆、海藻酸或海藻酸鈉中的一種或多種； 所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種； 所述甘油酯包括甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山崳酸酯或月桂酸甘油三酯中的一種或多種； 所述分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油； 所述膠體化合物包括阿拉伯膠、明膠或果膠中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的制霉素陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹栓各成分的重量份數為: 制霉素5-15 基質100-180 膨脹載體80-250 所述基質為凝膠基質和分餾油的混合物，所述凝膠基質與分餾油的重量份數比為2-5:1。
3.如權利要求2所述的制霉素陰道膨脹栓，其特征在于，所述凝膠基質為羥丙甲纖維素，所述分餾油為分餾棕櫚油，所述膨脹栓各成分的重量份數為:制霉素10羥丙甲纖維素100分餾棕櫚油35膨脹載體200。
4.如權利要求1所述的制霉素陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質還包括重量份為6-30份的β-環糊精，所述β-環糊精和制霉素形成包合物，所述β-環糊精包括葡糖基-β -環糊精、羥乙基-β -環糊精或羥丙基-β -環糊精中的一種或多種。
5.如權利要求4所述的制霉素陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質還包括重量份為5-20份的甘油磷酸鈣。
6.如權利要求5所述的制霉素陰道膨脹栓，其特征在于，所述含藥基質還包括重量份為0.5-3份的硬化劑，所述硬化劑包括山崳酸、十六醇或微晶蠟中的一種或多種。
7.如權利要求1-6任一所述的制霉素陰道膨脹栓，其特征在于，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1.5，所述膨脹值為徑向的膨脹值；所述膨脹載體為棉條；所述含藥基質呈半包圍式涂敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，所述膨脹載體的后端連有拉線；所述膨脹載體吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
8.如權利要求6所述的制霉素陰道膨脹栓的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: 1)含藥基質的制備:` a.將基質置于水浴中加熱熔融，制得熔融物； b.取環糊精加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊狀物，研磨下加入制霉素，混合均勻，冷凍干燥，制得包合物； c.將包合物與甘油磷酸鈣和硬化劑混合均勻，制得混合物； d.將c步驟的混合物與a步驟的熔融物，混合均勻，制得含藥基質； 2)將含藥基質倒入栓模中，插入膨脹載體，冷卻定型，制成栓劑。
9.如權利要求1-6或8任一所述的制霉素陰道膨脹栓的檢測方法，其特征在于，所述檢測方法包括如下至少一種方法: I)膨脹值測定方法如下: a.沿所述制霉素陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H;b.所述制霉素陰道膨脹栓飽和吸水后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長度h ； c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；
h P二 —
Il
(I)其中，P表示軸向的膨脹值、h表示膨脹后長度、H表示初始長度； 或，膨脹值測定方法如下: a.沿所述制霉素陰道膨脹栓的軸向選取一處或若干位置，測定所述膨脹載體的初始直徑R ； b.所述制霉素陰道膨脹栓飽和吸水后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后直徑r ； c.計算所述膨脹值時，按II式計算；
10.如權利要求9所述的制霉素陰道膨脹栓的檢測方法，其特征在于，進行融變時限檢測后，再進行如下至少一種檢測方法: I)膨脹值測定方法如下: a.先沿所述制霉素陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H后，再滾動不同角度測量若干次，求平均值Hi ； b.所述制霉素陰道膨脹栓進行融變時限檢測后，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹后長度h ;再滾動不同角度測量若干次，求膨脹后平均長度hi ； c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；
11. 如權利要求10所述的制霉素陰道膨脹栓的檢測方法，其特征在于，所述膨脹載體為棉條，所述檢測包括如下至少一種方法: 1)膨脹值測定方法: 取所述制霉素陰道膨脹栓3粒，用游標卡尺測其尾部棉條直徑，滾動約90°再測一次，每粒測兩次，求出每粒測定的2次平均值Ri ;將上述3粒栓用于融變時限測定結束后，立即取出剩余棉條，待水斷滴，均輕置于玻璃板上，用游標卡尺測定每個棉條的兩端以及中間三個部位,滾動約90°后再測定三個部位，每個棉條共獲得六個數據，求出測定的6次平均值ri,計算每粒的膨脹值Pi,三粒栓的膨脹值均應大于1.5 ； 2)重量差異測定方法: 取所述制霉素陰道膨脹栓10粒，分別精密稱定重量，輕刮下含藥基質(不得損失棉條)，將棉條置于50-80°C的200-400ml乙醇中，優選地，將棉條置于60_70°C的300ml乙醇中，并在SOkhz頻率超聲清洗5分鐘，使棉條表面殘余的基質溶解脫除，取出棉條用力擠干，再用濾紙吸3遍，于105°C干燥2小時，取出，室溫放置I小時后，分別精密稱定棉條重量，求出每粒含藥基質重量與平均含藥基質重量，每粒含藥基質重量與平均含藥基質重量比較，超出平均含藥基質重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文檔編號】A61K47/24GK103520088SQ201310473188
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月11日 優先權日:2013年10月11日
【發明者】邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業有限公司, 邱明世