瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合及其制備方法，本發明由活性藥物片芯、包裹在活性藥物片芯外緩釋層組成，片芯中加入了堿性物質磷酸氫鈣，緩釋層由乙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸樹脂Ⅲ組成；本發明得到一種穩定的，緩釋的舒伐他汀鈣片。
【專利說明】瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制劑領域，，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物及其制備方法
【背景技術】
[0002]高脂血癥在中老年人群中是高發病，隨著人們生活水平的提高、生活習慣的改變，高脂血癥的發病率逐年增加，并且病人的年齡趨于年輕化。我國有高脂血癥患者8000萬，并且每天以萬人的數量增加，高脂血癥就如定時炸彈，隨時威脅著人們的健康。高脂血癥最直接的損害是引起全身的動脈粥狀硬化，進而導致相關的疾病，如心臟和腦部的動脈硬化可導致冠心病、心絞痛、心肌梗死和腦血管意外等疾病。
[0003]瑞舒伐他汀鈣是降血脂藥物，經臨床試驗證明，對亞洲輕中度高脂血癥患者而言，無論患者是否為初次用藥，瑞舒伐他汀鈣均表現出強的降血脂效果和極高的安全性。
[0004]瑞舒伐他汀鈣由英國阿斯利康制藥有限公司開發，2002年11月首先在荷蘭上市，2003年8月獲得美國FDA批準，2006年我國食品藥品監督管理局批準進口。
[0005]瑞舒伐他汀鈣化學名為雙-[(E)-7-[4- (4-氟基苯基)-6-異丙基-2_[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基-6-庚烯酸]鈣鹽。
[0006]理化性質:在水中極微溶解，在甲醇或乙醇中幾乎不溶。
[0007]瑞舒伐他汀鈣在 堿性條件下穩定，在高溫及光照、酸、氧化條件下不穩定，產生一定量的雜質。文獻資報道瑞舒伐他汀鈣在高溫或較高濕度環境中很容易降解，形成的主要產物為(3R，5S)內酯降解產物和氧化降解產物，從而造成采用常規制備工藝得到的組合物其穩定性試驗結果不理想，這種不穩定是由其結構本身所決定的，瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的3，S-羥基非常不穩定，其中碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團。也能夠發生分子內環合，生成內酯。
[0008]中國專利C N 93100650中公開了含有他汀化合物的穩定性藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的堿性介質來達到穩定的目的。
[0009]中國專利C N 200780034516公開了在舒伐他汀鈣的組合物中加入堿性的氫氧化鎂、和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁、可以解決瑞舒伐他汀鈣組合物的穩定問題。
[0010]中國專利C N 93100650中公開了含有他汀化合物的穩定性藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的堿性介質來達到穩定的目的。
[0011]中國專利C N 00122484中公開了舒伐他汀或其可藥用的鹽的組合物，該組合物是通過加入作為穩定劑的陽離子的三堿價磷酸鹽來達到穩定的目的。
[0012]上述專利均通過加入堿性物質，使得舒伐他汀鈣在堿性條件下穩定，減少了雜質的產生。但是，上述專利均沒有解決舒伐他汀鈣藥物釋放的問題，舒伐他汀鈣是降血脂藥物，需要長期服用，平穩的藥物釋放有助于減少藥物副作用。
[0013]于是，中國專利C N 201010237681公開了一種舒伐他汀鈣的緩釋制劑及其制備方法，將舒伐他汀鈣、緩釋骨架材料及其他藥用輔料按比例配料，按普通片劑、顆粒、膠囊制備方法制備。按此方法制備的緩釋制劑，避免了藥物劑量過大引起的橫紋肌溶血癥、蛋白尿、腎病等不良反應。同時使藥物服用后，能夠維持治療疾病應有的血藥濃度及時間，有效避免了血藥濃度的峰谷現象。
[0014]但是C N 201010237681使用的是緩釋骨架材料，按普通片劑制備方法制備，片劑表面的活性藥物成分容易受潮，氧化，加之未使用堿性輔料，片劑活性藥物成分舒伐他汀鈣處于不穩定狀態，放置后很易產生雜質。
[0015]因此，制備一種穩定的，緩釋的舒伐他汀鈣片，是我們應該解決的課題。
【發明內容】
[0016]本發明的目的就是制備一種穩定的，緩釋的舒伐他汀鈣片。
[0017]我們發現:一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物，包括活性藥物片芯、包裹在活性藥物片芯外緩釋層組成:可以得到一種穩定的，緩釋的舒伐他汀鈣片。
[0018]這是因為:活性藥物片芯中加入了堿性物質磷酸氫鈣，保證了片芯中活性藥物瑞舒伐他汀鈣處于堿性環境中，比較穩定，同時，片芯外包了一層緩釋層，不僅使得活性藥物片緩慢釋放，而且片芯與水分，氧氣隔絕，更避免了雜質的產生。
[0019]我們發現:活性藥物片芯由瑞舒伐他汀鈣、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯聚維酮、一水乳糖、磷酸氫鈣組成較好，其組成的重量百分比含量為:
[0020]
【權利要求】
1.一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物，其特征在于:包括活性藥物片芯、包裹在活性藥物片芯外緩釋層組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:活性藥物片芯由瑞舒伐他汀鈣、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯聚維酮、一水乳糖、磷酸氫鈣組成。
3.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:活性藥物片芯其組成的重量百分比含量為:
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:片芯外緩釋層由乙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸樹脂III組成。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于:片芯外緩釋層其組成的重量百分比含量為:
6.根據權利要求1至5任一項所述的的藥物組合物，其制備方法包括: (1)制備片芯:將組成活性藥物片芯的原輔料瑞舒伐他汀鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、一水乳糖、磷酸氫鈣粉碎，過80目篩，將80%乙醇加入，制軟材，過40目篩制粒，50°C干燥，40目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片； (2)包緩釋層:將乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂III加80%乙醇溶解后，混合，混合液再加入聚乙二醇，混勻，得到緩釋包衣液，將(I)制備的片芯置包衣鍋中，噴入定量的緩釋包衣液，片芯增重3-5%，干燥； (3)檢測(3)制備的包衣片，合格后，包裝。
【文檔編號】A61K31/505GK103494788SQ201310469441
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月10日 優先權日:2013年10月10日
【發明者】齊曉彤, 張文文 申請人:齊曉彤