一種鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊及其制備方法，所述膠囊的內容物由速釋微丸和緩釋微丸組成，且以活性成分計，速釋微丸部分占總藥量的比例為15～35%，其余為緩釋微丸部分；并且所述膠囊內容物以100質量份計的組成處方為：50～90質量份鹽酸拉貝洛爾、5～50質量份填充劑、1～10質量份粘合劑、1～20質量份包衣材料。實驗證明：本發明提供的鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊具有緩釋性，可保持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，有利于降低藥物的毒副作用，進而保證藥物使用的有效性和安全性，并可減少患者服藥的次數，提高了患者服藥的順應性。
【專利說明】一種鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 鹽酸拉貝洛爾是在體內具有較強首過效應的心血管藥物，其口服生物利用度往往 較低，其吸收速率與劑型有關。由于生物半衰期短，有效血藥濃度維持時間短，且血藥濃度 波動大，普通片劑需每日多次服藥，以達到有效治療濃度。由于大劑量及每日多次給藥，給 患者帶來了諸多不便，因此有必要將其開發成緩釋制劑。
[0003] 與普通制劑相比，緩釋制劑具有以下優點：①服用方便：一般制劑，不論口服或注 射，常需1日數次給藥，而緩釋制劑通常每日給藥1-2次，有的給藥間隔可達數周數月或更 長時間。②釋藥較一般制劑徐緩，故血藥濃度較平穩，有效血藥濃度維持時間長，避免了一 般制劑頻繁給藥所造成血藥濃度起伏過大而出現的明顯"峰谷"現象。③毒副作用較一般 制劑小，使用緩釋制劑，由于減少了血藥濃度的高峰和低谷現象，故可減少某些藥物的毒副 作用。
【發明內容】
[0004] 本發明旨在提供一種鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊及其制備方法，以解決現有技術所存 在的上述問題和需求。
[0005] 為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：
[0006] -種鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊，其特征在于：膠囊的內容物由速釋微丸和緩釋微丸 組成，且以活性成分計，速釋微丸部分占總藥量的比例為15?35%，其余為緩釋微丸部分； 并且所述膠囊內容物以100質量份計的組成處方如下：
[0007] 鹽酸拉W洛爾 50?90質Ji汾 填充劑 5?50質.?份 粘合劑 丨?〗0質m汾 包衣材料 1?20質.iiH分
[0008] 作為進一步優選方案，所述的填充劑選自淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖粉、微晶纖維素 中的至少一種；所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的 至少一種；所述的包衣材料選自尤特奇包衣劑、歐巴代包衣劑、蘇麗絲包衣劑中的至少一 種。
[0009] 作為更進一步優選方案，所述的填充劑選自蔗糖粉或/和微晶纖維素；所述的粘 合劑選自羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素；所述的包衣材料選自尤特奇包衣劑或歐巴代 包衣劑+蘇麗絲包衣劑。
[0010] 本發明所述的鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟： toon] ①首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑按處方量混合均勻，然后加入粘合劑制軟材；
[0012] ②采用擠壓滾圓法將所制軟材制成微丸，然后進行干燥；
[0013] ③篩分干燥的微丸，制備速釋微丸和緩釋微丸；
[0014] ④分別檢測速釋微丸和緩釋微丸中的鹽酸拉貝洛爾含量，計算組成每粒膠囊所需 速釋微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所述的緩釋膠囊。
[0015] 本發明所述的鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊的制備方法，包括如下具體步驟：
[0016] a)首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑分別過篩預處理，然后按處方量準確稱量后混合 均勻，再加入粘合劑制軟材；
[0017] b)采用0.8mm篩網擠出成短柱狀，然后用離心造粒機滾圓制成微丸，再置于 60±30°C流化床中干燥；
[0018] c)篩分干燥的微丸，取16?40目微丸備用；將余下微丸用水溶解成溶液或混懸 液，然后在流化床中制備成24?35目微丸；合并制得的所有微丸，篩分選取16?24目微 丸，進行歐巴代包衣，并控制包衣增重為1%?5%，制得速釋微丸；對余下微丸用蘇麗絲包 衣，并控制包衣增重為8%?25%，制得緩釋微丸；
[0019] d)分別檢測速釋微丸和緩釋微丸中的鹽酸拉貝洛爾含量，計算組成每粒膠囊所需 速釋微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所述的緩釋膠囊。
[0020] 本發明所述的鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊的制備方法，還可包括如下步驟：
[0021] a)首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑分別過篩預處理，然后按處方量準確稱量后混合 均勻，再加入粘合劑制軟材；
[0022] b)采用0.5mm篩網擠出成短柱狀，然后用離心造粒機滾圓制成微丸，再置于 60±30°C流化床中干燥；
[0023] c)篩分干燥的微丸，取20?50目微丸備用；將余下微丸用水溶解成溶液或混懸 液，然后在流化床中制備成16?40目微丸；合并制得的所有微丸，篩分選取16?40目微 丸，進行尤特奇包衣，并控制包衣增重為2%?20%，制得緩釋微丸；
[0024] d)檢測未包衣微丸(速釋微丸)和包衣微丸(緩釋微丸）中的鹽酸拉貝洛爾含量，計 算組成每粒膠囊所需速釋微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所 述的緩釋膠囊。
[0025] 作為一種優選方案，上述包衣溫度控制在30± 15°C。
[0026] 本發明中所述"微丸"又稱小丸（pellet)，是指直徑約為1mm，一般不超過2. 5mm 的小球狀劑型；本發明中所述的速釋微丸是指30分鐘，活性成分(鹽酸拉貝洛爾）的溶出量 大于85% ;本發明中所述的緩釋微丸是指2小時，活性成分(鹽酸拉貝洛爾)的溶出量不大于 15% ;8小時，活性成分(鹽酸拉貝洛爾）的溶出量約為30?55%。
[0027] 與現有技術相比，本發明的有益效果在于：
[0028] 1、由于本發明所述的緩釋膠囊是由一定比例的速釋微丸和緩釋微丸組成，而微丸 相對于片劑其表面積大，生物利用度高；同時微丸是多個單元聚合體，相對于片劑其工藝重 復性更有優勢，即：個別的微丸出現溶出問題不會影響整個膠囊的溶出；因此，本發明所述 的緩釋膠囊相對于緩釋片劑具有顯著的優勢。
[0029] 2、由于本發明所述的緩釋膠囊是由一定比例的速釋微丸和緩釋微丸組成，當所述 膠囊經口服到達胃腸道后，速釋部分可迅速釋藥，吸收起效，而緩釋部分可按零級緩慢釋 放，補充體內逐漸消除的藥物，從而保持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，有利于降 低藥物的毒副作用，進而保證藥物使用的有效性和安全性，并可減少患者服藥的次數，提高 了患者服藥的順應性，使用方便。
【具體實施方式】
[0030] 下面結合實施例和對比例對本發明技術方案做進一步詳細、完整地說明。
[0031] 實施例中關于速釋微丸、緩釋微丸及緩釋膠囊溶出度的測定方法是參照USP所規 定的溶出度測試方法（籃法）：水，900mL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，37°C進行溶出 曲線測試，取樣時間分別為2、8、14、24小時，檢測方法為紫外分光光度法。
[0032] 實施例1
[0033] 本實施例所述膠囊內容物的組成處方如下：
[0034] 鹽酸拉貝洛爾 50質.則分 微品纖維素 30質量份 羥丙基甲基纖維素 5質量份 歐巴代衣劑 3質M:份 蘇麗絲包衣劑 12質量份。
[0035]
[0036] 本實施例所述緩釋膠囊的制備工藝如下：
[0037] a)首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑微晶纖維素分別過40目篩預處理，然后按處方 量準確稱量后混合均勻；再將粘合劑羥丙基甲基纖維素（HPMC)配制成2%的水溶液，并加入 混勻的物料中制軟材；
[0038] b)將所制軟材用0. 8mm篩網擠出成短柱狀，然后用離心造粒機滾圓制成微丸，再 置于60±30°C流化床中干燥；
[0039] c)篩分干燥的微丸，取16?40目微丸備用；將余下微丸用水溶解成溶液或混懸 液，然后在流化床中制備成24?35目微丸；合并制得的所有微丸，篩分選取16?24目微 丸，進行歐巴代包衣，并控制包衣增重為1%?5%，制得速釋微丸；對余下微丸用蘇麗絲包 衣，并控制包衣增重為8%?25%，制得緩釋微丸；
[0040] d)分別檢測速釋微丸和緩釋微丸中的鹽酸拉貝洛爾含量，計算組成每粒膠囊所需 速釋微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所述的緩釋膠囊。
[0041] 實施例2
[0042] 本實施例所述膠囊內容物的組成處方如下：
[0043] 洛爾 70質量# 微晶纖維索 12 Ml：# 蔗糖粉 5質量徽 nmmmnfm 3質量# 歐巴代包衣劑 1,5質量份 蘇Hll絲包衣劑 8.5成irH分。
[0044] 本實施例所述緩釋膠囊的制備工藝如下：
[0045] a)首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑微晶纖維素和蔗糖粉分別過40目篩預處理，然 后按處方量準確稱量后混合均勻；再將粘合劑羥丙基甲基纖維素（HPMC)配制成0. 5%的水 溶液，并加入混勻的物料中制軟材；
[0046] b)將所制軟材用0. 8mm篩網擠出成短柱狀，然后用離心造粒機滾圓制成微丸，再 置于60±30°C流化床中干燥；
[0047] c)篩分干燥的微丸，取16?40目微丸備用；將余下微丸用水溶解成溶液或混懸 液，然后在流化床中制備成24?35目微丸；合并制得的所有微丸，篩分選取16?24目微 丸，進行歐巴代包衣，并控制包衣增重為1%?5%，制得速釋微丸；對余下微丸用蘇麗絲包 衣，并控制包衣增重為8%?25%，制得緩釋微丸；
[0048] d)分別檢測速釋微丸和緩釋微丸中的鹽酸拉貝洛爾含量，計算組成每粒膠囊所需 速釋微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所述的緩釋膠囊。
[0049] 實施例3
[0050] 本實施例所述膠囊內容物的組成處方如下：
[0051] 鹽酸拉w洛爾 9〇質a份 微晶纖維素 5質量份 羥丙基纖維素 2質量份 尤特奇ti衣劑 3質歟份《
[0052] 本實施例所述緩釋膠囊的制備工藝如下：
[0053] a)首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑微晶纖維素分別過60目篩預處理，然后按處方 量準確稱量后混合均勻；再將粘合劑羥丙基纖維素（HPC)配制成1%的水溶液，并加入混勻 的物料中制軟材；
[0054] b)將所制軟材用0. 5mm篩網擠出成短柱狀，然后用離心造粒機滾圓制成微丸，再 置于60±30°C流化床中干燥；
[0055] c)篩分干燥的微丸，取20?50目微丸備用；將余下微丸用水溶解成溶液或混懸 液，然后在流化床中制備成16?40目微丸；合并制得的所有微丸，篩分選取16?40目微 丸，進行尤特奇包衣，并控制包衣增重為2%?20%，制得緩釋微丸；
[0056] d)檢測未包衣微丸(速釋微丸)和包衣微丸(緩釋微丸）中的鹽酸拉貝洛爾含量，計 算組成每粒膠囊所需速釋微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所 述的緩釋膠囊。
[0057] 穩定性實驗：
[0058] 將上述實施例1-3制得的緩釋膠囊樣品存放在40°C ±2°C，75%±5%濕度條件下 進行加速試驗1個月、3個月和6個月，然后采用USP規定的溶出度方法（籃法）：水，900mL 為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，37°C進行溶出曲線測試，取樣時間分別為2、8、14、24小 時，含量檢測方法為紫外分光光度法分別測試各樣品的溶出度。測試結果見表1所示。 [0059] 表1各樣品的溶出度數據
【權利要求】
1. 一種鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊，其特征在于：膠囊的內容物由速釋微丸和緩釋微丸組 成，且以活性成分計，速釋微丸部分占總藥量的比例為15?35%，其余為緩釋微丸部分；并 且所述膠囊內容物以100質量份計的組成處方如下： 鹽酸拉W洛爾 50?90質M份 填充劑 5+?50質;|;:份 粘介劑 1?10質M份 ti.衣材料 卜'20質?:}:Η分。
2. 如權利要求1所述的鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊，其特征在于：所述的填充劑選自淀粉、 乳糖、甘露醇、蔗糖粉、微晶纖維素中的至少一種；所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種；所述的包衣材料選自尤特奇包衣劑、歐巴代包 衣劑、蘇麗絲包衣劑中的至少一種。
3. 如權利要求1或2所述的鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊，其特征在于：所述的填充劑選自 蔗糖粉或/和微晶纖維素；所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素；所述的 包衣材料選自尤特奇包衣劑或歐巴代包衣劑+蘇麗絲包衣劑。
4. 一種制備權利要求1所述的鹽酸拉貝洛爾緩釋膠囊的方法，其特征在于，包括如下 步驟： ① 首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑按處方量混合均勻，然后加入粘合劑制軟材； ② 采用擠壓滾圓法將所制軟材制成微丸，然后進行干燥； ③ 篩分干燥的微丸，制備速釋微丸和緩釋微丸； ④ 分別檢測速釋微丸和緩釋微丸中的鹽酸拉貝洛爾含量，計算組成每粒膠囊所需速釋 微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所述的緩釋膠囊。
5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，包括如下步驟： a) 首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑分別過篩預處理，然后按處方量準確稱量后混合均 勻，再加入粘合劑制軟材； b) 采用0. 8mm篩網擠出成短柱狀，然后用離心造粒機滾圓制成微丸，再置于60±30°C 流化床中干燥； c) 篩分干燥的微丸，取16?40目微丸備用；將余下微丸用水溶解成溶液或混懸液，然 后在流化床中制備成24?35目微丸；合并制得的所有微丸，篩分選取16?24目微丸，進 行歐巴代包衣，并控制包衣增重為1%?5%，制得速釋微丸；對余下微丸用蘇麗絲包衣，并控 制包衣增重為8%?25%，制得緩釋微丸； d) 分別檢測速釋微丸和緩釋微丸中的鹽酸拉貝洛爾含量，計算組成每粒膠囊所需速釋 微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所述的緩釋膠囊。
6. 如權利要求4所述的方法，其特征在于，包括如下步驟： a) 首先將鹽酸拉貝洛爾與填充劑分別過篩預處理，然后按處方量準確稱量后混合均 勻，再加入粘合劑制軟材； b) 采用0. 5mm篩網擠出成短柱狀，然后用離心造粒機滾圓制成微丸，再置于60±30°C 流化床中干燥； c) 篩分干燥的微丸，取20?50目微丸備用；將余下微丸用水溶解成溶液或混懸液，然 后在流化床中制備成16?40目微丸；合并制得的所有微丸，篩分選取16?40目微丸，進 行尤特奇包衣，并控制包衣增重為2%?20%，制得緩釋微丸； d)檢測未包衣微丸和緩釋微丸中的鹽酸拉貝洛爾含量，計算組成每粒膠囊所需未包衣 微丸與緩釋微丸的數量，通過膠囊灌裝機分別定量充填，即得所述的緩釋膠囊。
7.如權利要求5或6所述的方法，其特征在于：包衣溫度控制在30±15°C。
【文檔編號】A61K47/38GK104510723SQ201310465163
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年10月8日 優先權日:2013年10月8日
【發明者】李竟鵬, 陳亞姿 申請人:上海迪賽諾藥業有限公司, 上海創諾醫藥集團有限公司