一種可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬，所述生物醫用可降解金屬為鎂合金，含有鎂和第二組分，所述第二組分為鋅、錳、硒、鍶、鈣中的一種或多種，第二組份的含量≤10wt%，余量為鎂。本發明提供的鎂合金具有良好的生物相容性和滿意的耐腐蝕性能，無明顯細胞毒性，在生物體液或血液中可降解吸收，在血管內介入治療和骨內植入等醫療領域具有應用價值，尤其通過體內降解釋放有益元素，可抑制巨噬細胞和其它炎癥細胞活化，促進成骨細胞骨形成，抑制破骨細胞骨吸收功能，具有潛在的治療類風濕關節炎等作用。
【專利說明】-種可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種合金材料，尤其涉及一種可用作醫用植入材料的有良好生物相容 性的可生物降解吸收的鎂合金及其應用。
【背景技術】
[0002] 生物體內可降解吸收材料具有巨大潛在應用前景。目前生物體內可降解吸收材料 主要有兩大類，分別為聚合物材料和陶瓷材料，但兩者存在力學性能低或塑韌性差等缺點。 然而金屬材料則具備良好的綜合性能，因此，金屬基生物體內可降解吸收材料具有重要的 醫療應用價值。
[0003] 鎂離子是人體細胞內含量第二大陽離子，是人體不可或缺的重要營養元素，參與 人體一系列新陳代謝過程，包括促進成骨細胞的形成和加速骨愈合能力等。近期有證據表 明，鎂離子缺乏在類風濕關節炎（RA)患者病情進展中有重要作用。RA是一種慢性炎癥性疾 病，關節滑膜及關節周圍組織常有大量活化的巨噬細胞或其它炎性細胞，致使軟骨、骨及免 疫系統功能紊亂，晚期可造成骨與軟骨缺損，嚴重影響患者生活質量。國外大量對于活動性 RA患者營養狀況調查研究發現，患者體內常有多種微量元素缺乏表現，尤其是一些金屬元 素，比如Mg、Zn、Mn、Se、Cu等。而這些微量金屬元素是體內抗氧化金屬酶的重要組成部分， 抗氧化金屬酶可以抑制組織或免疫細胞內的活性氧自由基的活化及釋放，以上金屬元素的 缺乏可導致抗氧化金屬蛋白酶的功能受抑制，活化的巨噬細胞或其它炎性細胞進而釋放氧 自由基等活性因子加重RA病理進程。補充治療劑量的微量金屬元素可以抑制巨噬細胞活 性，減少氧化自由基釋放，同時還可激活超氧化物歧化酶等酶類，進而清楚體內毒性氧自由 基團。目前很多臨床治療都在圍繞補充微量金屬元素或其相關酶類，比如關節腔內注射超 氧化物歧化酶可明顯緩解RA患者癥狀及疾病進程；在一個開放性研究中，肌肉內放置銅絡 合物使得60%RA患者病情獲得明顯緩解；另有學者發現，RA患者補充硒元素可以明顯緩解 疼痛及晨僵等癥狀。
[0004] 鎂及鎂合金作為骨植入材料具有70多年歷史，盡管臨床證明鎂及鎂合金具有較 好的生物相容性，但在人體內腐蝕降解過快，且會產生氫氣，成為其臨床應用的一大障礙。 同時，鎂合金中常含有雜質，比如Al元素和稀土元素等，Al元素不是人體必需的微量元素， 且有神經毒性，稀土元素的生物相容性存在爭議，累積表現有毒性作用。因此，有必要發展 既有良好生物相容性，又具有可降解性能，同時毒性小的鎂合金。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于克服上述不足，提供一種可治療類風濕關節炎的生物醫用可降 解金屬，所述生物醫用可降解金屬為鎂合金，該合金具有良好的生物相容性和耐腐蝕性能， 且生物毒性低。
[0006] 本發明的第一個方面是提供一種可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬， 所述生物醫用可降解金屬為鎂合金，所述鎂合金含有鎂和第二組分，所述第二組分為鋅、 錳、硒、鍶、銅中的一種或多種，第二組份的含量< l〇wt% (優選為0.01-9. 9wt%，更優選為 0. 5-9wt%，更優選為1-8. 5wt%，更優選為3-6wt%，更優選為4-5. 5wt%)，余量為鎂。
[0007] 優選地，按鎂合金的總量計，第二組分含有：
[0008] 鋅 0-10wt% (優選為 0· 01-9. 9wt%，更優選為 0· 5-9wt%，更優選為 1-8. 5wt%，更優 選為3-6wt%，更優選為4-5. 5wt%);
[0009] 錳 0-10wt% (優選為 0· 01-9. 9wt%，更優選為 0· 5-9wt%，更優選為 1-8. 5wt%，更優 選為3-6wt%，更優選為4-5. 5wt%);
[0010] 硒 0-10wt% (優選為 0· 01-9. 9wt%，更優選為 0· 5-9wt%，更優選為 1-8. 5wt%，更優 選為3-6wt%，更優選為4-5. 5wt%);
[0011] 鍶 0-10wt% (優選為 0· 01-9. 9wt%，更優選為 0· 5-9wt%，更優選為 1-8. 5wt%，更優 選為3-6wt%，更優選為4-5. 5wt%);
[0012] 銅 0-10wt% (優選為 0· 01-9. 9wt%，更優選為 0· 5_9wt%，更優選為 1-8. 5wt%，更優 選為3-6wt%，更優選為4-5. 5wt%);
[0013] 且鋅、錳、硒、鍶、銅中至少有一種元素的含量不為0。
[0014] 優選地，第二組分為鋅、錳、硒、鍶、銅中的四種或五種，即鋅、錳、硒、鍶、銅中有四 種或五種元素的含量不為0。
[0015] 第二組分可以為鋅、錳、硒和鍶，或者為鋅、錳、硒和銅，或者鋅、錳、鍶、銅，或者為 鋅、硒、銀、銅，或者為猛、硒、銀、銅，或者為鋅、猛、硒、銀、銅。
[0016] 其中，所述鎂合金，還可以含有少量雜質元素，例如稀土元素中的一種或多種，和/ 或鐵、鋯、錫、鎳、銅和鋁中的一種或多種，
[0017] 優選地,所述雜質元素中的每種含量不超過lwt%,更優選為不超過0. 5wt%,更優 選為不超過〇. lwt%，更優選為不超過0. 05wt%。
[0018] 優選地,所述雜質元素總量不超過lwt%,更優選為不超過0. 6wt%,更優選為不超 過0. 4wt%，更優選為不超過0. lwt%。
[0019] 本發明的第二個方面是提供一種醫用可降解吸收的鎂合金植入體，所述鎂合金植 入體由本發明第一個方面中所述的任意一種可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬 制成。
[0020] 其中，所述鎂合金植入體可以為致密結構或多孔結構。
[0021] 優選地，所述鎂合金植入體上涂覆由可降解高分子涂層和/或可降解陶瓷涂層， 來減緩鎂合金植入體被植入體內后的降解速度。
[0022] 其中，所述可降解高分子涂層的組成成分優選為聚羥基乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、 聚己酸內酯、聚羥基丙烯酸酯、聚對二氧雜環乙烷酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸類聚合物、聚 B-羥基丁酸酯和羥基戊酸脂及其共聚物等中的一種或多種任意組合。
[0023] 其中，所述可降解陶瓷涂層的組成成分優選為羥基磷灰石、含鍶羥基磷灰石、含硅 羥基磷灰石、B-磷酸三鈣和磷酸氧四鈣等的一種或多種任意組合。
[0024] 優選地，所述可降解高分子涂層厚度為0. 01_5mm，更優選為0. 05-4. 5mm，更優選 為 0. l_4mm，更優選為 0. 5-3. 2mm，更優選為 0. 5-2. 6mm。
[0025] 優選地，所述可降解陶瓷涂層的厚度為0. 01_5mm，更優選為0. 05-4. 5mm，更優選 為 0. l_4mm，更優選為 0. 5-3. 2mm，更優選為 0. 5-2. 6mm。
[0026] 其中，所述鎂合金植入體可以為支架、網狀物、補片、顆粒、微球、骨棒、骨釘、骨板 等。
[0027] 本發明的第三個方面是提供一種第一個方面中所述的任意一種可治療類風濕關 節炎的生物醫用可降解金屬在制備在人體或動物體環境下使用的植入材料中的應用。
[0028] 本發明第一個方面中所述的任意一種鎂合金可應用于制備心血管介入治療材料 或骨內植入材料。
[0029] 優選地，本發明第一個方面中所述的任意一種鎂合金應用于制備治療類風濕關節 炎的產品。
[0030] 本發明提供的鎂合金具有良好的生物相容性和滿意的耐腐蝕性能，無明顯細胞毒 性，在生物體液或血液中可降解吸收，在血管內介入治療和骨內植入等醫療領域具有應用 價值，尤其通過體內降解釋放有益元素，可抑制巨噬細胞和其它炎癥細胞活化，促進成骨細 胞骨形成，抑制破骨細胞骨吸收功能，具有潛在的治療類風濕關節炎等作用。
【具體實施方式】
[0031] 下面結合具體的實施例對本發明作進一步的說明，以更好地理解本發明。
[0032] 實施例1
[0033] 本實施例提供了一種Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金，Zn含量為3. 5wt%，Mn含量為0· 5wt%， Se含量為0. 4wt%，Cu含量為0. 2wt%，Mg余量。通過高純度的原材料和高潔凈度的熔煉技 術來制造。經熱處理和形變加工后可制成所需的外形和形狀，進一步制成各種骨科內植物 器械應用于臨床治療。
[0034] 經檢測，本實施例提供的Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金抗拉強度為200Mpa，延伸率為 12%。按照GB/T16886所述實驗方法進行生物學評價。實驗結果表明，本實施例提供的 Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金對軟骨細胞、成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝 血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性。
[0035] 將本實施例提供的Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金加工成直徑1mm、長IOmm的多孔支架材 料，用環氧乙烷消毒。選擇16只9月齡的新西蘭兔，建立類風濕關節炎模型。將新西蘭兔 隨機分成A、B組，每組8只。股骨遠端造直徑1mm、長IOmm骨缺損，將Mg-Zn-Mn-Se-Cu多 孔支架材料植入A組新西蘭兔缺損部位處，將直徑1mm、長IOmm的純鈦多孔支架材料植入B 組新西蘭兔缺損部位處。術后定期觀察關節腫脹程度、血清學、組織切片觀察。8周時，相比 于B組，A組新西蘭兔的新骨長入支架材料處，周圍骨密度增高，軟骨及軟骨下骨破壞程度 顯著減小，類風濕因子RF、紅細胞沉降率ESR、C-反應蛋白CRP顯著降低，滑膜處炎癥反應 變輕，說明本實施例提供的Mg-Zn-Mn-Se-Cu合金具有良好的生物相容性，具有治療類風濕 關節炎的作用。8周時，材料降解30%。
[0036] 實施例2
[0037] 本實施例提供了一種Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金，Zn含量為2. 5wt%，Mn含量為0· 5wt%， Sr含量為2wt%，Cu含量為0. 9wt%，Mg余量。通過高純度的原材料和高潔凈度的熔煉技術 來制造。經熱處理和形變加工后可制成所需的外形和形狀，進一步制成各種骨科內植物器 械應用于臨床治療。
[0038] 經檢測，本實施例提供的Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金抗拉強度為220Mpa，延伸率為 11%。按照GB/T16886所述實驗方法進行生物學評價。實驗結果表明，本實施例提供的 Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金對軟骨細胞、成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝 血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性。
[0039] 將本實施例提供的Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金加工成直徑1mm、長IOmm的多孔支架材 料，用環氧乙烷消毒。選擇16只9月齡的新西蘭兔，建立類風濕關節炎模型。將新西蘭兔 隨機分成A、B組，每組8只。股骨遠端造直徑1mm、長IOmm骨缺損，將Mg-Zn-Mn-Sr-Cu多 孔支架材料植入A組新西蘭兔缺損部位處，將直徑1mm、長IOmm的純鈦多孔支架材料植入B 組新西蘭兔缺損部位處。術后定期觀察關節腫脹程度、血清學、組織切片觀察。8周時，相比 于B組，A組新西蘭兔的新骨長入支架材料處，周圍骨密度增高，軟骨及軟骨下骨破壞程度 顯著減小，類風濕因子RF、紅細胞沉降率ESR、C-反應蛋白CRP顯著降低，滑膜處炎癥反應 變輕，說明本實施例提供的Mg-Zn-Mn-Sr-Cu合金具有良好的生物相容性，具有治療類風濕 關節炎的作用。8周時，材料降解25%。
[0040] 實施例3
[0041] 本實施例提供了一種Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金,Mn含量為0· 6wt%，Se含量為I. 4wt%, Sr含量為I. 8wt%，Cu含量為0. 5wt%，Mg余量。通過高純度的原材料和高潔凈度的熔煉技 術來制造。經熱處理和形變加工后可制成所需的外形和形狀，進一步制成各種骨科內植物 器械應用于臨床治療。
[0042] 經檢測，實施例提供的Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金抗拉強度為2lOMpa，延伸率為 11%。按照GB/T16886所述實驗方法進行生物學評價。實驗結果表明，本實施例提供的 Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金對軟骨細胞、成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝 血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性。
[0043] 將本實施例提供的Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金加工成直徑1mm、長IOmm的多孔支架材 料，用環氧乙烷消毒。選擇16只9月齡的新西蘭兔，建立類風濕關節炎模型。將新西蘭兔 隨機分成A、B組，每組8只。股骨遠端造直徑1mm、長IOmm骨缺損，將Mg-Mn-Se-Sr-Cu多 孔支架材料植入A組新西蘭兔缺損部位處，將直徑1mm、長IOmm的純鈦多孔支架材料植入B 組新西蘭兔缺損部位處。術后定期觀察關節腫脹程度、血清學、組織切片觀察。8周時，相比 于B組，A組新西蘭兔的新骨長入支架材料處，周圍骨密度增高，軟骨及軟骨下骨破壞程度 顯著減小，類風濕因子RF、紅細胞沉降率ESR、C-反應蛋白CRP顯著降低，滑膜處炎癥反應 變輕，說明本實施例提供的Mg-Mn-Se-Sr-Cu合金具有良好的生物相容性，具有治療類風濕 關節炎的作用。
[0044] 實施例4
[0045] 本實施例提供了一種Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金，Mn含量為0· lwt%，Se含量為4. 2wt%, Sr含量為I. 8wt%，Zn含量為3. 6wt%，Mg余量。通過高純度的原材料和高潔凈度的熔煉技 術來制造。經熱處理和形變加工后可制成所需的外形和形狀，進一步制成各種骨科內植物 器械應用于臨床治療。
[0046] 經檢測，實施例提供的Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金抗拉強度為2lOMpa，延伸率為 11%。按照GB/T16886所述實驗方法進行生物學評價。實驗結果表明，本實施例提供的 Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金對軟骨細胞、成骨細胞和骨髓間充值干細胞沒有明顯的細胞毒性和凝 血性，沒有明顯的致敏、刺激和遺傳毒性。
[0047] 將本實施例提供的Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金加工成直徑1mm、長IOmm的多孔支架材 料，用環氧乙烷消毒。選擇16只9月齡的新西蘭兔，建立類風濕關節炎模型。將新西蘭兔 隨機分成A、B組，每組8只。股骨遠端造直徑1mm、長IOmm骨缺損，將Mg-Mn-Zn-Se-Sr多 孔支架材料植入A組新西蘭兔缺損部位處，將直徑1mm、長IOmm的純鈦多孔支架材料植入B 組新西蘭兔缺損部位處。術后定期觀察關節腫脹程度、血清學、組織切片觀察。8周時，相比 于B組，A組新西蘭兔的新骨長入支架材料處，周圍骨密度增高，軟骨及軟骨下骨破壞程度 顯著減小，類風濕因子RF、紅細胞沉降率ESR、C-反應蛋白CRP顯著降低，滑膜處炎癥反應 變輕，說明本實施例提供的Mg-Mn-Zn-Se-Sr合金具有良好的生物相容性，具有治療類風濕 關節炎的作用。
[0048] 實施例 5_24
[0049] 實施例5-24提供的鎂合金的組分如表1所示。
[0050] 表1實施例5-24提供的鎂合金
[0051]
【權利要求】
1. 一種可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬，其特征在于，所述生物醫用可降 解金屬為鎂合金，含有鎂和第二組分，所述第二組分為鋅、錳、硒、鍶、銅中的一種或多種，第 二組份的含量彡10wt%,余量為鎂。
2. 根據權利要求1所述的生物醫用可降解金屬，其特征在于，所述第二組份為鋅、錳、 硒、鍶、銅中的四種或五種。
3. 根據權利要求1所述的生物醫用可降解金屬，其特征在于，還含有少量雜質元素，所 述雜質元素為稀土元素中的一種或多種，和/或鐵、鋯、錫、鎳、銅和鋁中的一種或多種，雜 質元素中的每種含量不超過lwt%。
4. 根據權利要求3所述的生物醫用可降解金屬，其特征在于，所述雜質元素中的每種 含量不超過0. 1%，總量不超過0. 4%。
5. -種醫用可降解吸收的鎂合金植入體，其特征在于，所述鎂合金植入體由權利要求 1-4所述的可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬制成。
6. 根據權利要求5所述的鎂合金植入體，其特征在于，所述鎂合金植入體為致密結構 或多孔結構。
7. 根據權利要求5所述的鎂合金植入體，其特征在于，所述鎂合金植入體上涂覆由可 降解高分子涂層和/或可降解陶瓷涂層。
8. 根據權利要求7所述的鎂合金植入體，其特征在于，所述可降解高分子涂層的組成 成分為聚羥基乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、聚己酸內酯、聚羥基丙烯酸酯、聚對二氧雜環乙烷 酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸類聚合物、聚B-羥基丁酸酯和羥基戊酸脂及其共聚物中的一種 或多種任意組合；所述可降解陶瓷涂層的組成成分為羥基磷灰石、含鍶羥基磷灰石、含硅羥 基磷灰石、B-磷酸三鈣和磷酸氧四鈣的一種或多種任意組合。
9. 根據權利要求7或8中任意一項所述的鎂合金植入體，其特征在于，可降解高分子涂 層厚度為〇. 〇l_5mm，可降解陶瓷涂層的厚度為0. 〇l_5mm。
10. -種權利要求1所述可治療類風濕關節炎的生物醫用可降解金屬在制備治療類風 濕性關節炎的產品中的應用。
【文檔編號】A61L27/04GK104511049SQ201310454427
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月27日 優先權日:2013年9月27日
【發明者】曲新華, 戴尅戎, 翟贊京, 秦安 申請人:上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院