一種硝呋太爾凝膠及其制備方法

一種硝呋太爾凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種硝呋太爾凝膠及其制備方法，該硝呋太爾凝膠按重量份數包括以下原料：硝呋太爾10.1～14.9、水性凝膠劑基質1.01～1.19、溶劑6.1～7.9、防腐劑0.33～0.37、中和劑0.41～0.79、亞硫酸鹽0.01～0.05、乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.05、乙醇4.9～5.6和水71～85。本發明提供的硝呋太爾凝膠不含制霉素成分，因此毒性和副作用較小、不良反應較小，藥效性試驗證實本發明不含制霉素的硝呋太爾凝膠能夠基本達到現有技術中含有制霉素的硝呋太爾凝膠的效果。
【專利說明】一種硝呋太爾凝膠及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學制藥【技術領域】，尤其涉及一種硝呋太爾凝膠及其制備方法。
【背景技術】
[0002]婦科陰道疾病是女性的常見病和多發病，而滴蟲性陰道炎、細菌性陰道病和外陰陰道念珠菌病是較為典型的婦科陰道疾病，其發病率逐年上升。陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結締組織的炎癥，是婦科門診常見的疾病。正常健康婦女，由于解剖學及生物化學特點，陰道對病原體的侵入有自然防御功能，當陰道的自然防御功能遭到破壞，則病原體易于侵入，導致陰道炎癥，幼女及絕經后婦女由于雌激素缺乏，陰道上皮薄，細胞內糖原含量減少，陰道PH高達7左右，故陰道抵抗力低下，比青春期及育齡婦女易受感染。陰道炎根據年齡和感染源的不同，可分為滴蟲性陰道炎、霉菌性陰道炎、淋病性陰道炎、陰道嗜血桿菌陰道炎、非特異性陰道炎等。
[0003]目前臨床上使用最普遍的藥物是甲硝咪唑和抗生素，其中甲硝咪唑對滴蟲和厭氧菌感染有良好效果，但該藥很易透過胎盤進入胎兒，對嚙齒類動物有致癌作用，對細菌也有致突變作用，故對人類有一定危害或可致畸，孕婦應慎用，而妊娠期正是陰道感染的高發期，另一方面，抗生素的廣泛、大量應用，減少了陰道內有正常防御力的細菌叢，導致菌群失調而發病，有報道在正常腸道糞便中白色念珠菌培養的陽性率為17~40%，應用抗生素后陽性率可達100%，反而成為陰道感染的來源。鑒于上述原因，開發低毒、高效、具有針對性治療陰道感染的藥物很有必要。
[0004]硝呋太爾是硝基呋喃衍生物，為廣譜抗生素，對婦女革蘭陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體感染有強殺菌作用，對革蘭陰性細菌比革蘭陽性菌更有效，對有益的乳酸桿菌無任何影響。硝呋太爾目前己上市的有口服片劑、陰道片、復方陰道軟膠囊、復方陰道軟膏劑型，但目前各劑型存在污染衣物，副作用較大，不良反應較多，相對效果比較差，生物利用度低的缺點，臨床上使用受限。
`[0005]目前存在有含硝呋太爾和制霉素的復方制劑，如普通栓劑、泡騰片和軟膠囊等。硝呋太爾-制霉素通過抑制病原體的丙酮酸脫氫酶體系，阻斷三羧酸循環，對真菌、細菌以及原蟲有抑制或殺滅作用，能促進陰道乳酸桿菌的生長繁殖，維持陰道微生態平衡，對于預防炎癥復發有重要的作用。該復方制劑采用陰道給藥的途徑，雖然有效地避免了口服給藥產生的副作用，但仍然存在不良反應，臨床主要表現為出現輕度的外陰灼熱、陰道干澀和惡心，而且也依然存在藥物的生物利用度低、藥物吸收較低、藥效作用短暫、不平穩、需要多次給藥的特點。
[0006]中國專利申請公布號CN1927215A公開了一種硝呋太爾制霉菌素陰道凝膠，它主要由下列原料制成的:硝呋太爾-制霉素(500毫克:20萬單位)300~600份、甘油200~400份、凝膠基質100~500份。其制備方法是:將硝呋太爾、制霉素與甘油研磨均勻；制備凝膠基質；將基質加入硝呋太爾、制霉素與甘油的混懸液中，攪拌均勻，調節PH為6-7，得到硝呋太爾制霉素陰道凝膠。[0007]中國專利申請公布號CN101332192A公開了一種婦科用抗菌消炎的新藥硝呋太爾制霉素陰道片制備。硝呋太爾制霉素在治療混合性陰道感染(念珠菌、滴蟲及細菌)，無法和不能及時明確診斷病原體，防止出現霉菌二重感染以及其他藥物治療后復發時，可提供更完全的作用。
[0008]中國專利申請公布號CN102579473A公開了一種硝呋太爾-制霉素凝膠及其制備方法。所述凝膠由硝呋太爾、制霉素、水性凝膠劑基質以及其他輔料制備而成，能夠使藥物成份在凝膠基質中充分溶解、混勻，使藥物成份與陰道壁充分接觸，使藥物的抑菌作用得到充分發揮，使用安全、舒適、無異物感和油膩感，可用于治療由細菌、滴蟲、念珠菌引起的外陰、陰道感染和陰道混合性感染，有效維護陰道生理環境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進疾病康復。
[0009]縱觀現有技術，基本上每一種凝膠或劑片均以制霉素作為主要成分之一，這帶來的問題是毒性和副作用較大，不良反應較多，同時藥物的成本較高，也會帶來制霉素的污染等問題。

【發明內容】

[0010]本發明針對現有治療婦科陰道疾病的各種凝膠均以制霉素作為主要成分之一而帶來的毒性和副作用較大、不良反應較多的問題，提出了一種質量穩定、毒性和副作用較小、不良反應較小的硝呋太爾凝膠，同時提出了一種所述硝呋太爾凝膠的制備方法，其制作工藝易操作。
[0011]本發明通過如下技術方案實現上述目的:
[0012]一種硝呋太爾凝膠，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾10.1~14.9、水性凝膠劑基質1.01~1.19、溶劑6.1~7.9、防腐劑0.33~0.37、中和劑0.41~0.79、亞硫酸鹽
0.01~0.05、乙二胺四乙酸二鈉0.01~0.05、乙醇4.9~5.6和水71~85。
[0013]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，硝呋太爾含量可以是10.1,10.3,10.5、
10.7,10.9,11.2,11.5,11.7,11.9,12.2,12.5,12.6,12.9,13.0,13.4,13.5,13.8,14.0、
14.2,14.5,14.7 或 14.8。
[0014]硝呋太爾是硝基呋喃衍生物，是一種廣譜抗菌素，尤其對婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有較強的殺滅作用，對有益菌乳酸桿菌無抑制作用。
[0015]硝呋太爾抑制細菌的生長主要由于干擾其酶系統，與磺胺及抗生素沒有交叉耐藥性，如口服后經胃腸道吸收，大部分通過腎臟排泄，在血、尿、生殖器組織濃度較高，故在泌尿系統中可產生強烈的抗菌作用，其代謝產物仍有抗菌活性，且自尿中排出。硝呋太爾制成凝膠，使用后只有微量的硝呋太爾被人體吸收，血漿中的濃度基本為零，可在不被吸收的情況下局部發揮抗真菌、抗滴蟲和抗細菌的廣譜治療作用，對治療混合性陰道感染，無法或不能及時明確診斷病原體的陰道感染患者均可使用。
[0016]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，水性凝膠劑基質含量可以是1.01、1.02、
1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、
1.18 或 1.19。
[0017]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，溶劑含量可以是6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8 或 7.9。
[0018]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，防腐劑含量可以是0.33,0.34,0.35,0.36或 0.37。[0019]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，中和劑含量可以是0.41,0.43,0.45、0.47,0.49,0.51,0.53,0.55,0.57,0.59,0.61,0.63,0.65,0.67,0.69,0.71,0.73,0.75、0.77 或 0.78。
[0020]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，亞硫酸鹽含量可以是0.01、0.02、0.03、0.04 或 0.05。
[0021]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，乙二胺四乙酸二鈉含量可以是0.01、0.02,0.03,0.04 或 0.05。
[0022]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，乙醇含量可以是4.9,5.0,5.1,5.2,5.3、
5.4、5.5 或 5.6。
[0023]本發明的硝呋太爾凝膠中，按重量份數，水含量可以是71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84 或 85。
[0024]凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀液形的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑有油性和水性之分。水性凝膠劑基質一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆等構成。水性凝膠劑是近年來發展較快的劑型，因其具有美觀、使用舒適、生物利用度高、穩定性好、不良反應少、不污染衣著等優點。水性凝膠劑按使用部位的不同可分為皮膚外用凝膠、鼻用凝膠、眼用凝膠、陰道凝膠、直腸凝膠、口服凝膠等。目前國內上市的水性凝膠主要有抗菌藥、非留體抗炎藥、抗過敏藥、抗病毒藥、抗真菌藥、局部用藥及皮膚科常用藥等。
[0025]本發明的硝呋太爾凝膠的一個優選實施方式中，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾10.5~14、水性凝膠劑基質1.05~1.15、溶劑6.2~7、防腐劑0.33~0.35、中和劑
0.5~0.76、亞硫酸鹽0.02~0.04、乙二胺四乙酸二鈉0.02~0.04、乙醇5.1~5.5和水75 ~81。
[0026]本發明的硝呋太爾凝膠的一更優選實施方式中，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾11、水性凝膠劑基質1.08、溶劑6.2、防腐劑0.33、中和劑0.75、亞硫酸鹽0.03、乙二胺四乙酸二鈉0.03、乙醇5.5和水78。
[0027]本發明的硝呋太爾凝膠中，所述水性凝膠劑基質為卡波姆、纖維素衍生物、殼聚糖中的一種或至少兩種的混合物，優選卡波姆。
[0028]優選地，所述纖維素衍生物為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素納、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或至少兩種的混合物。
[0029]水性凝膠基質大多在水中溶脹成水性凝膠而不溶解，易涂展和洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液不妨礙皮膚正常功能。還由于粘滯度較小而利于藥物，特別是水溶性藥物的釋放。
[0030]卡波姆是水性凝I父劑最常用的基質，此基質對酸、喊、醇都有一定的耐受:性；能耐受低溫貯存和高壓濕熱滅菌，但不能耐受鹽類；有良好的生物相容性，對眼和皮膚沒有刺激。卡波姆美觀且制備工藝簡單。卡波姆系丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯的高分子聚合物，是一種引濕性很強的白色松散粉末。由于分子中存在大量的羧酸基團，與聚丙烯酸有非常類似的理化性質，可以在水中迅速溶脹，但不溶解。其分子結構中的羧酸基團使其水分散液呈酸性，粘性較低。當用堿中和時，隨大分子逐漸溶解，粘度也逐漸上升，在低濃度時形成澄明溶液，在濃度較大時形成半透明狀的凝膠。羥丙甲纖維素(HPMC)也是一種優良的凝膠劑基質，其特點為制備工藝簡單，穩定性好，生物相容性好，刺激性小，產品美觀，涂展舒適。甲基纖維素(MC)也常用做凝膠劑基質。甲基纖維素不溶于熱水，在冷水中可溶脹至透明，所制凝膠一般為無色透明，穩定性好。殼聚糖是甲殼素進行部分或完全脫乙酰化產物，屬大分子陽離子聚合物，在水中可形成凝膠。形成凝膠后可以包裹藥物，既可減輕對皮膚及胃腸道的刺激，又可控制藥物的釋放速度。
[0031]本發明的硝呋太爾凝膠中，所述溶劑為甘油和/或丙二醇，優選丙二醇。
[0032]本發明的硝呋太爾凝膠中，所述防腐劑為尼泊金酯類；
[0033]優選地，所述尼泊金酯類為尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或至少兩種的混合物，優選尼泊金乙酯。
[0034]本發明的硝呋太爾凝膠中，所述中和劑為胺類堿。
[0035]優選地，所述胺類堿為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一種或至少兩種的混合物，
優選三乙醇胺。
[0036]優選地，所述亞硫酸鹽為亞硫酸氫鈉和/或亞硫酸鈉，優選亞硫酸氫鈉。
[0037]卡波姆基質制成的凝膠通常需加入抗氧劑。常用抗氧劑為各種亞硫酸鹽、半胱氨酸、二叔丁基羥基甲苯(BHT)、山梨酸鉀等，并常配以乙二胺四乙酸二鈉作為金屬離子絡合劑。抗氧劑以亞硫酸鹽為最常用，使用時要考慮它含有陽離子，加入量不可過多。
[0038]本發明的硝呋太爾凝膠的一個特別優選實施方式中，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾10.5~14、卡波姆1. 05~1.15、丙二醇6.2~7、尼泊金乙酯0.33~0.35、三乙醇胺0.5~0.76、亞硫酸氫鈉0.02~0.04、乙二胺四乙酸二鈉0.02~0.04、乙醇5.1~
5.5和水75~81。
[0039]本發明的硝呋太爾凝膠的一個最優選實施方式中，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾11、卡波姆1.08、丙二醇6.2、尼泊金乙酯0.33、三乙醇胺0.75、亞硫酸氫鈉0.03、乙二胺四乙酸二鈉0.03、乙醇5.5和水78。
[0040]本發明所述的“包括”，意指其除所述組分外，還可以包括其他組分，這些其他組分賦予所述凝膠不同的特性。除此之外，本發明所述的“包括”，還可以替換為封閉式的“為”或“由......組成”。
[0041]本發明還提供如上述硝呋太爾凝膠的制備方法，包括以下步驟:
[0042]( I)按所述處方量稱取原料；
[0043]( 2 )制備凝膠基質:首先將亞硫酸鹽和乙二胺四乙酸二鈉溶于水中，再將水性凝膠劑基質溶于其中形成基質溶液；然后將所述溶劑溶于水中后與基質溶液混合，加入防腐劑、中和劑，得到凝膠基質；
[0044](3)將硝呋太爾溶于乙醇中，加入剩余量的水，在攪拌下將其加入到凝膠基質中，攪拌均勻后即形成所述硝呋太爾凝膠，其PH值為5.2~7.0，優選為6~7。
[0045]本發明的有益效果為:
[0046]本發明提供的硝呋太爾凝膠不含制霉素成分，因此毒性和副作用較小、不良反應較小，藥效性試驗證實本發明 不含制霉素的硝呋太爾凝膠能夠基本達到現有技術中(例如中國專利申請公布號CN102579473A)含有制霉素的硝呋太爾凝膠的效果。此外，本發明的硝呋太爾凝膠質量穩定；由于不含制霉素，相應降低了成本；沒有制霉素帶來的污染問題；本發明的硝呋太爾凝膠是一種外用凝膠劑，能直接接觸患處，能更好更快的達到治療作用；與其他陰道栓劑不同是使用更干凈方便。本發明的硝呋太爾凝膠制作工藝易操作。
【具體實施方式】
[0047]為更好地說明本發明，便于理解本發明的技術方案，本發明的典型但非限制性的實施例如下:
[0048]實施例1
[0049]首先將0.03g亞硫酸氫鈉和0.03g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.0Sg卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將6.2g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.75g三乙醇胺，得到凝膠基質；將Ilg硝呋太爾溶于5.5g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為78g。[0050]實施例2
[0051]首先將0.02g亞硫酸氫鈉和0.02g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.05g卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將6.2g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.5g三乙醇胺，得到凝膠基質；將10.5g硝呋太爾溶于5.1g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為75g。
[0052]實施例3
[0053]首先將0.04g亞硫酸氫鈉和0.04g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.15g卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將7g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入0.35g尼泊金乙酯、0.76g三乙醇胺，得到凝膠基質；將14g硝呋太爾溶于5.5g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為81g。
[0054]實施例4
[0055]首先將0.01g亞硫酸氫鈉和0.01g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.0lg卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將6.1g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.41g三乙醇胺，得到凝膠基質；將10.1g硝呋太爾溶于4.9g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為71g。
[0056]實施例5
[0057]首先將0.05g亞硫酸氫鈉和0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.19g卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將7.9g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入0.37g尼泊金乙酯、0.79g三乙醇胺，得到凝膠基質；將14.9g硝呋太爾溶于5.6g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為85g。
[0058]實施例6[0059]首先將0.03g亞硫酸氫鈉和0.03g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.0Sg羥丙甲纖維素在高速攪拌下加入上述溶液中形成羥丙甲纖維素溶液；將6.2g甘油溶于適量水中，并與羥丙甲纖維素溶液混合均勻，再加入0.33g尼泊金丙酯、0.75g乙二胺，得到凝膠基質；將Ilg硝呋太爾溶于5.5g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為78g。
[0060]實施例7
[0061]首先將0.02g亞硫酸氫鈉和0.02g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.05g甲基纖維素在高速攪拌下加入上述溶液中形成甲基纖維素溶液；將6.2g丙二醇溶于適量水中，并與甲基纖維素溶液混合均勻，再加入0.33g尼泊金丁酯、0.5g月桂胺，得到凝膠基質；將10.5g硝呋太爾溶于5.1g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為75g。
[0062]實施例8
[0063]首先將0.04g亞硫酸氫鈉和0.04g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.15g乙基纖維素在高速攪拌下加入上述溶液中形成乙基纖維素溶液；將7g丙二醇溶于適量水中，并與乙基纖維素溶液混合均勻，再加入0.35g尼泊金乙酯、0.76g三乙醇胺，得到凝膠基質；將Hg硝呋太爾溶于5.5g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為81g。
[0064]實施例9
[0065]首先將0.01g亞硫酸氫鈉和0.01g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.0lg羧甲基纖維素納在高速攪拌下加入上述溶液中形成羧甲基纖維素納溶液；將6.1g甘油溶于適量水中，并與羧甲基纖維素納溶液混合均勻，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.41g三乙醇胺，得到凝膠基質；將10.1g硝呋太爾溶于4.9g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太`爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為71g。
[0066]實施例10
[0067]首先將0.05g亞硫酸氫鈉和0.05g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.19g殼聚糖在高速攪拌下加入上述溶液中形成殼聚糖溶液；將7.9g丙二醇溶于適量水中，并與殼聚糖溶液混合均勻，再加入0.37g尼泊金乙酯、0.79g三乙醇胺，得到凝膠基質；將14.9g硝呋太爾溶于5.6g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾凝膠。本實施例中所用水的總質量為85g。
[0068]對比例
[0069]該對比例按照中國專利申請公布號CN102579473A公開的實施例2制備種硝呋太
爾-制霉素凝膠。
[0070]首先將0.04g亞硫酸氫鈉和0.04g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將1.0Sg卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將6.3g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入0.35g尼泊金乙酯、0.75g三乙醇胺，得到凝膠基質；將12g硝呋太爾，0.48萬IU制霉素溶于6g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實施例中所用水的總質量為80g。
[0071]對比例制得的硝呋太爾凝膠與本發明產品的對比分析在下文進行了詳細說明。
[0072] 申請人:聲明，所屬【技術領域】的技術人員在上述實施例的基礎上，將上述實施例某組分的具體含量點值，與
【發明內容】
部分的技術方案相組合，從而產生的新的數值范圍，也是本發明的記載范圍之一，本申請為使說明書簡明，不再羅列這些數值范圍。
[0073] 申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的制備方法，但本發明并不局限于上述制備步驟，即不意味著本發明必須依賴上述制備步驟才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明所選用原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。
[0074]本發明產品穩定性試驗及臨床試驗過程及結果如下:
[0075]一、穩定性試驗
[0076]試驗樣品:實施例1~10的方法制得的凝膠劑
[0077]考慮條件:高濕、強光、高溫、低溫等
[0078]試驗方法:將實施例1~10的10種樣品在溫度40±2°C，相對濕度為70±5%條件下進行6個月加速試驗；在溫度25 ± 2°C，相對濕度為60 ± 5 %條件下進行12個月長期留樣試驗。按穩定性重點考察項目(性狀、融變時限、含量、微生物限度等)檢測。
[0079]試驗結果:本發明實施例1~10的10種樣品質量穩定，無明顯變化，所使用的包裝方法也是正確的。
[0080]二、臨床試驗
[0081]1、病例選擇:
[0082]入選標準:已婚女性，年齡25-65歲，患有滴蟲性陰道炎、細菌性陰道病、外陰陰道念珠菌病，就診前I個月內未服用過其他同類藥物。
[0083]排除標準:對硝呋太爾-制霉菌素有過敏史；有長期使用抗菌素及避孕藥物史；有嚴重肝、腎、糖尿病史者(超過正常值20%以上)；疑有生殖道腫瘤病史者；依從性差或生命垂危，不能完成療程者。
[0084]剔除標準:試驗過程中自行加用或換用其他影響本品療效的藥物者；用藥不足72h或因故中斷治療，無法評價療效者；因嚴重藥物不良反應停藥者，不納入療效分析，但納入藥物不良反應統計；依從性差，未按臨床試驗方案完成試驗者。
[0085]2、供試藥品:
[0086]供試樣品1:按本發明實施例1制備得到的凝膠劑，IOmL/支；
[0087]供試樣品2:按本發明實施例2制備得到的凝膠劑，IOmL/支；
[0088]對照樣品1:對比例(按照中國專利申請公布號CN102579473A公開的實施例2制備種硝呋太爾-制霉素凝膠)，IOmL/支；
[0089]對照樣品2:硝呋太爾陰道片，由孟山度意大利有限公司提供，批號:K060201，規格:0.25g。
[0090]3、使用方法:
[0091]供試樣品1、2，每日一次，一次0.5~I支，連續8天；對照樣品1、2，每日一次，每次一片，連續8天。
[0092]4、觀察項目及指標
[0093]I)臨床觀察:逐日觀察并記錄受試者的與陰道炎相關的臨床癥狀和體征的變化，鏡檢、陰道PH，胺試驗和念珠菌培養的結果。
[0094]2)實驗室檢查:治療前后檢查血尿常規、肝腎功能(包括:ALT，AST, BUN,總膽紅素，肌醉，血糖)。
[0095]5、臨床療效判斷標準
[0096]1)滴蟲性陰道炎
[0097]痊愈:癥狀和體征完全消失、鏡檢滴蟲陰性；
[0098]顯效:癥狀和體征未完全消失、鏡檢滴蟲陰性；
[0099]有效:癥狀和體征減輕、鏡檢滴蟲陰性；
[0100]無效:癥狀和體征無改善、鏡檢滴蟲陽性。
[0101]2)細菌性陰道病
[0102]痊愈:癥狀完全消失、白帶外觀正常、無魚腥臭味、線索細胞少于20%、陰道pH值< 4.5或胺試驗陰索細胞少于20%、陰道？!1值< 4.5或胺試驗陰性；
[0103]顯效:癥狀和體征未完全消失、線索細胞少于20%、陰道？!1值< 4.5或胺試驗陰性；
[0104]有效:癥狀和體征減輕、線索細胞仍多于20%以上、陰道pH值< 4.5或胺試驗陰性；
[0105]無效:癥狀和體征無改善、線索細胞仍多于20%以上、陰道pH值≥4.5、胺試驗陽性。
[0106]3)外陰陰道念珠菌病
[0107]痊愈:癥狀和體征完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養陰性；
[0108]顯效:癥狀和體征未完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養陰性或癥狀和體征完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養陽性(帶菌)；
[0109]有效:癥狀和體征減輕、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養陽性；
[0110]無效:癥狀和體征無改善、鏡檢菌絲陽性、念珠菌培養陽性。
[0111]6、藥物不良反應評價
[0112]觀察用藥前后血壓、脈搏等生命體征的變化；全身性藥物不良反應:過敏反應；局部藥物不良反應:陰道局部燒灼感，陰道干燥等；用藥前后血、尿常規、肝腎功能的變化。
[0113]7、結果
[0114]I) 一般臨床情況
[0115]本試驗502例病人，經脫落篩選后，4組完成治療和隨訪病例共441例，試驗組I)116例，試驗組2) 117例，對照組I) 108例，對照組2) 100例。4組病例的一般臨床資料比較、治療前病情輕重的比較均無顯著性差異，無統計學差異，說明4組具有可比性。
[0116]2)治療效果
[0117]滴蟲性陰道炎試驗組與對照組治療后效果比較(表1):
[0118]表1
[0119]
【權利要求】
1.一種硝呋太爾凝膠，其特征在于，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾10.1~14.9、水性凝膠劑基質1.01~1.19、溶劑6.1~7.9、防腐劑0.33~0.37、中和劑0.41~0.79、亞硫酸鹽0.01~0.05、乙二胺四乙酸二鈉0.01~0.05、乙醇4.9~5.6和水71~85。
2.根據權利要求1所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾10.5~14、水性凝膠劑基質1.05~1.15、溶劑6.2~7、防腐劑0.33~0.35、中和劑0.5~0.76、亞硫酸鹽0.02~0.04、乙二胺四乙酸二鈉0.02~0.04、乙醇5.1~5.5和水75 ~81。
3.根據權利要求1或2所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾11、水性凝膠劑基質1.08、溶劑6.2、防腐劑0.33、中和劑0.75、亞硫酸鹽0.03、乙二胺四乙酸二鈉0.03、乙醇5.5和水78。
4.根據權利要求1至3任一項所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，所述水性凝膠劑基質為卡波姆、纖維素衍生物、殼聚糖中的一種或至少兩種的混合物，優選卡波姆； 優選地，所述纖維素衍生物為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素納、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或至少兩種的混合物。
5.根據權利要求1至4任一項所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，所述溶劑為甘油和/或丙二醇，優選丙二醇。
6.根據權利要求1至5任一項所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，所述防腐劑為尼泊金酯類； 優選地，所述尼泊金酯類為尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或至少兩種的混合物，優選尼泊金乙酯。
7.根據權利要求1至6任一項所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，所述中和劑為胺類堿； 優選地，所述胺類堿為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一種或至少兩種的混合物，優選二乙醇胺； 優選地，所述亞硫酸鹽為亞硫酸氫鈉和/或亞硫酸鈉，優選亞硫酸氫鈉。
8.根據權利要求1至7任一項所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾10.5~14、卡波姆1.05~1.15、丙二醇6.2~7、尼泊金乙酯0.33~.0.35、三乙醇胺0.5~0.76、亞硫酸氫鈉0.02~0.04、乙二胺四乙酸二鈉0.02~0.04、乙醇5.1~5.5和水75~81。
9.根據權利要求1至8任一項所述的硝呋太爾凝膠，其特征在于，按重量份數包括以下原料:硝呋太爾11、卡波姆1.08、丙二醇6.2、尼泊金乙酯0.33、三乙醇胺0.75、亞硫酸氫鈉.0.03、乙二胺四乙酸二鈉0.03、乙醇5.5和水78。
10.一種如權利要求1-9任一項所述的硝呋太爾凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)按所述處方量稱取原料； (2)制備凝膠基質:首先將亞硫酸鹽和乙二胺四乙酸二鈉溶于水中，再將水性凝膠劑基質溶于其中形成基質溶液；然后將所述溶劑溶于水中后與基質溶液混合，加入防腐劑、中和劑，得到凝膠基質； (3)將硝呋太爾溶于乙醇中，加入剩余量的水，在攪拌下將其加入到凝膠基質中，攪拌均勻后即形成所述硝呋太爾`凝膠，其pH值為5.2~7.0，優選為6~7。
【文檔編號】A61K9/06GK103505406SQ201310450172
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年9月27日 優先權日:2013年9月27日
【發明者】程雪翔 申請人:湖北鳳凰白云山藥業有限公司