苯達莫司汀游離堿的新穎形式的制作方法
【專利摘要】本發明涉及苯達莫司汀游離堿的新穎形式。本發明描述了苯達莫司汀游離堿的新的多晶態形式，包括無定形苯達莫司汀游離堿、六種無水結晶形式、四種水合物形式、以及五種溶劑化物形式，以及它們的制備方法，并且還描述了它們的用途。
【專利說明】苯達莫司汀游離堿的新穎形式
[0001]本申請為國際申請PCT/US2010/020992于2011年7月15日進入中國國家階段、申請號為201080004743.6、發明名稱為“苯達莫司汀游離堿的新穎形式”的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及含苯達莫司汀游離堿的組合物、含苯達莫司汀游離堿的藥物組合物、用于可重復地制造它們的方法、以及使用它們治療患者的方法。
【背景技術】
[0003]活性藥物成分(API)可以按多種不同的形式來制備，例如化學衍生物、溶劑化物、水合物、共結晶體、或鹽。API還可以是非晶態的，可以具有不同的結晶多晶型物或可能以不同的溶劑化作用或水合作用的狀態存在。通過改變ー種API的形式，有可能改變其物理特性。例如，結晶多晶型物典型地具有不同的溶解度，這樣使得ー種熱力學更穩定的多晶型物比熱力學更不穩定的多晶型物可溶性更低。多晶型物還可以在多種特性，例如保質期、生物利用度、形貌、蒸氣壓、密度、顏色以及可壓縮性上不同。因此，ー種API的晶態的變化是調整其物理以及藥理學特性的眾多方法之一。
[0004]苯達莫司汀，4-{5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁酸:
[0005]
【權利要求】
1.苯達莫司汀游離堿的結晶形式，所述苯達莫司汀游離堿選自下組，其組成為: 苯達莫司汀游離堿形式2，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:10.28,20.59,21.55,21.69、和 24.78±0.2 度的 2 0， 苯達莫司汀游離堿形式3，該結晶形式產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:9.41,9.46,14.15,23.42、和 23.65±0.2， 苯達莫司汀游離堿形式4，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:9.88,15.13,19.92,22.99,24.72、和 24.98±0.2 度的 2 0， 達莫司汀游離堿形式5，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:8.94,13.39,16.04,21.31、和 22.38±0.2 度的 2 0， 苯達莫司汀游離堿形式6，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:8.67,18.15,20.94,22.55、和 25.46±0.2 度的 2 0， 苯達莫司汀游離堿形式7，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:8.51,17.97,21.25,28.09、和 36.31±0.2 度的 2 0， 苯達莫司汀游離堿形式8，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:9.34,10.45,11.17,15.32,22.48,24.98、和 26.40±0.2 度的 2 0，苯達莫司汀游離堿形式9，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:4.44、13.34、16.73、19.54、和 22.32±0.2 度的 2 0， 苯達莫司汀游離堿形式10，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:16.82、16.93、17.06、19.68、19.83,22.87,24.24,28.63、和29.72±0.2 度的 2 9， 苯達莫司汀游離堿形式11，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:8.90,9.28、13.94,22.36、和 23.33±0.2 度的 2 0， 苯達莫司汀游離堿形式12，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:9.31,9.35,13.97,14.03、和 23.38±0.2 度的 2 0， 苯達莫司汀游離堿形式13，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:9.84,14.76,19.67、和24.62±0.2度的2 0， 苯達莫司汀游離堿形式14，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:9.14,17.72,19.19,21.13,22.10,23.12、和 23.61±0.2 度的 2 0，苯達莫司汀游離堿形式15，該結晶形式產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案包括下列反射中的ー個或多個:24.56、19.92、10.26,8.10、和 4.09±0.2 度的 2 0， 或它們的混合物。
2.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式2產生了 X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:12.54,13.51、15.40、和 22.39±0.2 度的 2 0。
3.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式2具有基本上如在圖2中描繪的X射線粉末衍射圖案。
4.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式3產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:14.15、18.78、和24.83±0.2 度的 2 9。
5.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式3具有基本上如在圖4中描繪的X射線粉末衍射圖案。
6.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式4產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:19.44和20.70±0.2 度的 2 9。
7.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式4具有基本上如在圖6中描繪的X射線粉末衍射圖案。
8.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式5產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:17.90,19.29、和25.37±0.2 度的 2 9。
9.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式5具有基本上如在圖7中描繪的X射線粉末衍射圖案。
10.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式6產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:19.40,22.95、26.21,27.74、和 34.62±0.2 度的 2 0。
11.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式6具有基本上如在圖9中描繪的X射線粉末衍射圖案。
12.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式7產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:11.42、14.23、23.29,24.04、和 28.09±0.2 度的 2 0。
13.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式7具有基本上如在圖11中描繪的X射線粉末衍射圖案。
14.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式8產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:15.72、21.01、21.30、和 30.87±0.2 度的 2 0。
15.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式8具有基本上如在圖13中描繪的X射線粉末衍射圖案。
16.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式9產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:22.98,23.45、和 24.80±0.2 度的 2 0。
17.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式9具有基本上如在圖15中描繪的X射線粉末衍射圖案。
18.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式10產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:16.13、25.75、和 37.71 ±0.2 度的 2 0。
19.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式10具有基本上如在圖17中描繪的X射線粉末衍射圖案。
20.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式11產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:16.01、.19.30,21.29、和 25.38±0.2 度的 2 0。
21.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式11具有基本上如在圖19中描繪的X射線粉末衍射圖案。
22.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式12產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:4.71,24.75、和 26.06±0.2 度的 2 9。
23.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式12具有基本上如在圖21中描繪的X射線粉末衍射圖案。
24.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式13產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:21.35、.22.21,23.20、和 26.91±0.2 度的 2 0。
25.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式13具有基本上如在圖23中描繪的X射線粉末衍射圖案。
26.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式14產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:8.74、15.85、.24.59,25.28、和 27.16±0.2 度的 2 0。
27.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式14具有基本上如在圖25中描繪的X射線粉末衍射圖案。
28.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式15產生X射線粉末衍射圖案，該圖案進ー步包括下列反射中的ー個或多個:17.96、23.83,26.01,28.39、和 29.43±0.2 度的 2 0。
29.根據權利要求1所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式，其中苯達莫司汀游離堿形式15具有基本上如在圖27中描繪的X射線粉末衍射圖案。
30.根據權利要求1至29中任一項所述的結晶形式，進ー步包括非晶態苯達莫司汀游離堿。
31.藥物組合物，其包含根據權利要求1至30中任一項所述的苯達莫司汀游離堿的結晶形式。
32.治療有效量的權利要求31的組合物在制備用于在有需要的患者中治療慢性淋巴細胞白血病、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/4184GK103554030SQ201310425128
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2010年1月14日 優先權日:2009年1月15日
【發明者】勞倫特·D·庫瓦西耶, 馬克·伊迪萊斯頓, 柯蒂斯·R·哈爾蒂萬格, 羅伯特·E·麥凱恩 申請人:賽福倫公司