含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑的制作方法【專利摘要】本發明一種基質型緩釋制劑，其含有(1)鹽酸多奈培齊和／或鹽酸美金剛；(2)腸溶性聚合物，其為選自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中的至少1種；和(3)水不溶性聚合物，其為選自乙基纖維素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少1種。其中，該基質型緩釋制劑中的所述腸溶性聚合物的量相對于100重量％基質型緩釋制劑為15～50重量％。【專利說明】含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑[0001]本申請是申請日為2005年12月27日、申請號為200580044969.8(國際申請號為PCT/JP2005/023853)、發明名稱為“含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑及其制備方法”的申請的分案申請。【
技術領域：
】[0002]本發明涉及含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑，具體而言，涉及下述制劑，所述制劑不僅可以抑制溶出試驗中藥物的初期爆釋(溶出后藥物立即迅速釋放)、還可以確保在溶出試驗中堿性藥物或其鹽在溶出初期低pH依賴性的溶出。本發明還涉及一種含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑，其特征在于，堿性藥物或其鹽在酸性試液中的溶出率與在中性試液中的溶出率之比(在酸性試液中的溶出率/在中性試液中的溶出率)，與溶出初期相比，在溶出后期隨溶出時間而降低。【
背景技術：
】[0003]含有生理活性的藥物的緩釋制劑與通常的速釋制劑相比，能使血藥濃度長時間地維持在有效治療濃度或以上。因此，通過實現藥物的持續釋放特征，能夠減少藥物的給予次數，同時得到同等或更好的治療效果，并可以提高依從性。另外，通過將藥物進行緩釋化，可以避免剛給藥后血藥濃度急劇上升，故可以降低藥物的副作用及毒性等。[0004]通常，含有生理活性的藥物的緩釋制劑可以分成下述2種:(1)通過對含有生理活性藥物的核粒或裸片的表面施加緩釋性包衣而控制藥物釋放的緩釋性包衣型制劑，(2)藥物與緩釋基質均勻分布在制劑中的基質型制劑。[0005]由于緩釋性包衣型制劑中包衣的均一性給藥物釋放帶來影響，故必須嚴格控制緩釋包衣的包衣條件，并且由于包衣時間長，故生產率往往較低。另外，對顆粒施加緩釋性包衣時，通常在含有結晶纖維素或蔗糖的核粒上層疊藥物后施加緩釋性包衣。因此，施加多層緩釋性包衣時或制劑含有高含量藥物時，制劑易變大，導致較難以口服。[0006]另一方面，基質型緩釋制劑具有藥物與緩釋性基質均一地存在于制劑中的結構，與緩釋性包衣制型相比，無需嚴格的生產管理，并能利用與通常的速釋制劑相似的制備操作進行生產。因此，基質型緩釋制劑可期待高生產率。另外，即使含有高含量的藥物，也易于配制基質型緩釋制劑，制劑的尺寸不會太大。所以，從高生產率與制劑的小型化的觀點考慮，與緩釋性包衣制劑相比，基質型緩釋制劑更加有用。[0007]但是，當生理活性的藥物為堿性藥物或其鹽時，使用水不溶性基劑配制基質型緩釋制劑時，產生了下述問題。[0008]第I個問題如下:在含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑的溶出試驗中，通常堿性藥物或其鹽在堿性試液中隨溶出時間的溶出率明顯比在酸性試液中低。原因在于堿性藥物或其鹽在水類溶劑中的溶解度在中性和堿性pH范圍中比在酸性pH范圍中低。緩釋制劑由于通常含有含量比速釋制劑高的藥物，故在延長了緩釋制劑的胃內滯留時間時，存在下述危險:堿性藥物或其鹽的血中濃度意料之外地升高，發生有關的副作用。該副作用發生的危險在具有較強副作用的堿性藥物或其鹽以及血藥濃度的安全范圍窄的堿性藥物或其鹽中特別嚴重。[0009]第2個問題如下:在溶出試驗中，堿性藥物或其鹽從基質型緩釋制劑中的釋放速度在溶出后期比在溶出初期低。如果為了避免上述第I問題(即藥物或其鹽在胃內滯留時間延長導致血中濃度急劇上升)而抑制酸性試液中堿性藥物或其鹽從該緩釋制劑的溶出速度時，對于胃排空時間短的緩釋制劑，以制劑中殘留大多數藥物的狀態被排泄，生物利用率降低，造成達不到藥理學有效濃度的不同危險。[0010]其原因在于水不溶性基質不溶于溶出試液，因此在藥物溶出時必須通過的基質中的擴散距離隨溶出時間而增加。如果過度抑制溶出初期的堿性藥物或其鹽的釋放速度，則大多數藥物殘留在基質型緩釋制劑中而被排出體外的可能性提高。而且，當基質型緩釋制劑從胃移行進入小腸時，制劑周圍的PH變為中性或弱堿性，藥物釋放速度降低，所以大多數藥物殘留在制劑內直接被排出體外的危險性增加。由于上述情況降低藥物的生物利用率以及存在藥理效果的不確定性而是不希望的。[0011]下述相關文獻涉及含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑。例如，美國專利第4，792,452號中公開了下述基質制劑，所述制劑含有堿性藥物或其鹽、藻酸或其鹽以及pH非依賴性的水溶性凝膠化劑以及粘合劑。例如，美國專利第4，968，508號中公開了含有頭孢克洛、在PH5.0~7.4下溶解的丙烯酸聚合物與親水性聚合物的基質制劑。例如，特開平6-199657中公開了下述內容:通過配制含有水溶性聚合物“羧基乙烯基聚合物或甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物”及腸溶性基劑的骨架片(matrixtablet)改善了在pH4.0的乙酸緩沖液中的溶解度高于在日本藥典第I液及第2液中的溶解度的藥物的pH依賴性溶出。例如，美國專利第6，287，599號中公開了下述基質制劑，所述基質制劑含有具有pH依賴性的溶解度的堿性藥物或其鹽、PH非依賴性的緩釋性基劑及腸溶性基劑或有機酸等pH依賴性添加劑(其在PH5.5以上的pH中增加了藥物從片劑中的溶出率)。[0012]但是，上述現有技術文獻涉及僅以藥物的pH非依賴性釋放為目的的基質型緩釋制劑，其發明人并沒有對如何排除或抑制上述產生副作用的危險(上述第I個問題)及緩釋特性導致生物利用率降低的危險(上述第2個問題)進行必要的研究。也就是說，沒有公開下述制劑，所述制劑不僅能抑制順應生物體內環境的堿性藥物或其鹽的溶出，從而抑制初期的藥物爆釋(溶出后藥物立即迅速釋放)，還在溶出試驗的初期，確保低pH依賴性的溶出，且與溶出初期相比，堿性藥物或其鹽在酸性試液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在中性試液中的溶出率之比(在酸性試液中的溶出率/在中性試液中的溶出率)在溶出后期隨溶出時間而減少。【
發明內容】[0013]本發明所要解決的問題[0014]考慮到體內的pH環境，迫切希望開發出下述含有堿性藥物的緩釋制劑:所述制劑防止伴隨堿性藥物從制劑中快速溶出血中濃度意料之外的上升，且減少伴隨緩釋特性的生物利用率降低的危險。即，需要一種含有堿性藥物或其鹽的基質型緩釋制劑，其不僅抑制在溶出試驗中初期的藥物爆釋(藥物溶出后立即迅速釋放)，還能確保堿性藥物或其鹽在溶出初期以低PH依賴性溶出，并且，伴隨溶出試驗進行，在溶出后期在中性試液中的溶出速度高。因此，需要下述含有堿性藥物或其鹽的制劑:與溶出初期相比，堿性藥物或其鹽在酸性試液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在中性試液中的溶出率之比(在酸性試液中的溶出率/在中性試液中的溶出率)在溶出后期隨溶出時間而減少。特別希望一種基質型緩釋制劑，其能控制堿性藥物或其鹽的溶出使得在pH從中性附近增大至弱堿性時，堿性藥物或其鹽的溶解度大大降低。[0015]解決問題的方法[0016]鑒于上述情況，本發明人進行了深入的研究，結果發現通過下述構成能達到所希望的目的，從而完成了本發明。[0017]即，本發明的方案之一為:提供(I)含有(I)堿性藥物或其鹽、及(2)至少I種腸溶性聚合物的基質型緩釋制劑，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度高。該方案中，上述中性水溶液為50mM磷酸鹽緩沖液，上述堿性水溶液優選為50mM磷酸鹽緩沖液。[0018]本發明還提供(II)如上述⑴所述的基質型緩釋制劑，其中在日本藥典的溶出試驗的旋槳(paddle)法的溶出試驗中，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶出率之比隨著溶出時間降低，直至堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶出率達90%的溶出時間時為止。[0019]根據本發明的優選方案，提供(III)如上述(I)或(II)所述的基質型緩釋制劑，其中，在日本藥典的溶出試驗法的旋槳法的溶出試驗中，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率在溶出時間為I小時時不大于60%。更優選堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率在溶出時間為I小時時不大于50%，更優選不大于40%。[0020]根據本發明的更優選的方案，提供(IV)如上述⑴~(III)任一項所述的基質型緩釋制劑，其中，在日本藥典的溶出試驗法的旋槳法的溶出試驗中，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸緩沖液中的溶出率之比在溶出時間為3小時時為0.3~1.5。該溶出率之比較優選為0.3~1.4，更優選為0.3~1.3，最優選為0.3~1.2。[0021]根據本發明的更優選方案，提供(V)如上述(I)~(IV)任一項所述的基質型緩釋制劑，其中，在日本藥典的溶出試驗法的旋槳法的溶出試驗中，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率在溶出時間為I小時時不大于60%，并且，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶出率之比在溶出時間為3小時時為0.3~1.5。堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率在溶出時間為I小時時更優選不大于50%，并且該溶出率之比為0.3~1.4，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率在溶出時間為I小時時更優選不大于40%，并且該溶出率之比為0.3~1.2。[0022]另外，本發明的基質型緩釋制劑可以含有至少I種水不溶性聚合物。例如，本發明為含有下述物質的基質型緩釋制劑，所述物質為(I)在0.1N鹽酸溶液及PH6.0的50mM磷酸緩沖液中的溶解度比在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度高的堿性藥物或其鹽；(2)至少I種腸溶性聚合物；及(3)至少一種水不溶性聚合物。[0023]本發明的更優選的方案為一種基質型緩釋制劑，其含有(I)堿性藥物或其鹽，其中所述堿性藥物或其鹽在PH6.8的中性水溶液中的溶解度至少為其在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2、及(2)至少I種腸溶性聚合物。或者，所述基質型緩釋制劑還含有(3)至少一種水不溶性聚合物。一個特別優選的方案為一種基質型緩釋制劑，其含有(I)堿性藥物或其鹽，其中所述堿性藥物或其鹽在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少為其在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2;及(2)至少I種腸溶性聚合物。或者，所述基質型緩釋制劑還含有(3)至少一種水不溶性聚合物。[0024]本發明的一個特別優選的方案為一種基質型緩釋制劑，其含有(I)堿性藥物或其鹽，其中所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Img/mL或以上，所述堿性藥物或其鹽在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下；及⑵至少I種腸溶性聚合物。或者，所述基質型緩釋制劑還含有(3)至少一種水不溶性聚合物。[0025]本發明的一個特別優選的方案為一種基質型緩釋制劑，其含有(I)堿性藥物或其鹽，其中所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Img/mL或以上，所述堿性藥物或其鹽在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，并且所述堿性藥物或其鹽在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少為其在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2;及(2)至少I種腸溶性聚合物。或者，所述基質型緩釋制劑還含有(3)至少一種水不溶性聚合物。[0026]本發明的一個特別優選的方案為一種基質型緩釋制劑，其含有(I)堿性藥物或其鹽，其中所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Img/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，并且所述堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少為其在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2;及⑵至少I種腸溶性`聚合物。或者，所述基質型緩釋制劑還含有(3)至少一種水不溶性聚合物。[0027]本發明的有益效果[0028]根據本發明，提供一種基質型緩釋制劑，所述緩釋制劑含有在0.1鹽酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度高的堿性藥物或其鹽，其溶出初期的堿性藥物或其鹽溶出的PH依賴性減小，且藥物或其鹽在酸性試液中的溶出率與藥物或其鹽在中性試液中的溶出率之比(在酸性試液中的溶出率/在中性試液中的溶出率)伴隨著溶出試驗的進行隨溶出時間而降低(與溶出試驗的初期相比，該比值在溶出后期減少)。上述溶出行為能減少在溶出初期由緩釋特性引起的副作用的危險并且也能抑制生物利用率降低的危險。另外，本發明的制劑在推測為到達人大腸所需時間的上限值8小時以內，在中性試液中可以釋放90%或以上的所含藥物，故緩釋特性引起生物利用率降低的危險小，因此認為本發明的制劑是非常有用的。本發明的有益效果如下所示。【專利附圖】【附圖說明】[0029]圖1表示本發明的實施例2及實施例4的基質型緩釋制劑在0.1N鹽酸溶液中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗結果(對照試驗:比較例I)。[0030]圖2表示本發明的實施例2及實施例4的基質型緩釋制劑在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果(對照試驗:比較例I)。[0031]圖3表示本發明的實施例14~17的基質型緩釋制劑在0.1N鹽酸溶液中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果。[0032]圖4表示本發明的實施例14~17的基質型緩釋制劑在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果。[0033]圖5表示本發明的實施例12及實施例13的基質型緩釋制劑在0.1N鹽酸溶液中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果(對照試驗:比較例2)。[0034]圖6表示本發明的實施例12及實施例13的基質型緩釋制劑在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果(對照試驗:比較例2)。[0035]圖7表示本發明的實施例27的基質型緩釋制劑在試液A及試液B中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果。[0036]圖8表示本發明的實施例28及實施例29的基質型緩釋制劑在試液A及試液B中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果。[0037]圖9表示本發明的實施例30及實施例31的基質型緩釋制劑在試液A及試液B中的鹽酸多奈培齊的溶出試驗的結果。【具體實施方式】[0038]以下舉出實施例及比較例詳細地說明本發明，但本發明并不限定于此。[0039]本發明使用的堿性藥`物或其鹽沒有特別限定，例如，本發明的堿性藥物的鹽可以是有機酸鹽、無機酸鹽。該鹽的例子包括但不限于:鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽等。本發明中使用的堿性藥物或其鹽的例子包括但不限于:諸如鹽酸多奈培齊、氫溴酸加蘭他敏、酒石酸利伐斯的明、鹽酸美金剛、他克林等抗癡呆藥；諸如鹽酸氟西泮、阿普唑侖、枸櫞酸坦度螺酮、鹽酸利馬扎封等鎮定藥；諸如鹽酸二苯拉林、馬來酸氯苯那敏、西咪替丁、鹽酸氮異丙嗪等抗組胺劑；諸如鹽酸苯福林、鹽酸普魯卡因胺、硫酸奎尼定、硝酸異山梨酯、尼可地爾等循環系統用藥；諸如苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、鹽酸尼卡地平、尼伐地平、鹽酸阿替洛爾等抗高血壓藥；諸如鹽酸哌羅匹隆等抗精神病劑；諸如左氧氟沙星等抗菌藥；諸如頭孢氨芐、鹽酸頭孢卡品酯、氨芐青霉素等抗生素；以及磺胺甲基異噁唑、四環素、甲硝唑、引達帕胺、地西泮、鹽酸罌粟堿、鹽酸溴己新、鹽酸噻氯匹定、枸櫞酸噴托維林、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸西替利嗪等藥物；諸如紅霉素、地紅霉素、角沙霉素、麥地霉素、吉他霉素、羅紅霉素、羅他霉素、竹桃霉素、米卡霉素、氣紅霉素、薔薇霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大環內酯類抗生素。本發明的基質型緩釋制劑中可以含有一種或兩種或多種上述堿性藥物或其鹽。[0040]上述堿性藥物或其鹽中，優選抗癡呆藥，更優選鹽酸多奈培齊及/或鹽酸美金剛。本發明的基質型緩釋制劑也適用于藥物安全范圍窄或依賴于最高血藥濃度產生副作用的堿性藥物或其鹽。另外，本發明的基質型緩釋制劑中所含的抗癡呆藥沒有特別限定，但是從控制釋放的觀點來看，在堿性水溶液中的溶解度比在酸性水溶液中小、且堿性藥物或其鹽對于水溶液的PH的溶解度在中性附近變化的堿性藥物或其鹽是有效的。例子包括PKa為7.0~12，優選為7.5~11、更優選為8.0~10.5、更優選為8.5~10.5的堿性藥物或其鹽。例如，鹽酸多奈培齊是pKa=8.9的堿性藥物，鹽酸美金剛是pKa=10.27的堿性藥物。[0041]本發明的堿性藥物或其鹽對酸性水溶液、中性水溶液或堿性水溶液的溶解性沒有特別限定，但是堿性藥物或其鹽在酸性水溶液及中性水溶液中的溶解度要比在堿性水溶液中的溶解度高。此處，為了配制上述水溶液，可以使用的例子包括但不限于磷酸鹽緩沖液(例如，通過50mM磷酸鈉溶液與鹽酸配制得到的緩沖液)、G.L.Miller緩沖液、Atkins-Pantin緩沖液或Good緩沖液等緩沖液、0.1N鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液等。需要說明的是，本發明的溶解度表示溶液的溫度為25°C時的溶解度。[0042]本發明使用的術語“在酸性水溶液中的溶解度”表示用緩沖液等溶解堿性藥物或其鹽時顯示酸性的溶液中堿性藥物或其鹽的溶解度。同樣地，本發明使用的術語“在中性(堿性)水溶液中的溶解度”是指用緩沖液等溶解堿性藥物或其鹽時顯示中性(堿性)的溶液中堿性藥物或其鹽的溶解度。[0043]可以列舉，本發明的堿性藥物或其鹽在pH3.0的酸性水溶液中的溶解度及在PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度高。此處，本文使用的術語“在pH3.0的酸性水溶液中的溶解度”是指用緩沖液等溶解堿性藥物或其鹽時顯示PH3.0的酸性溶液中堿性藥物或其鹽的溶解度。本文使用的術語“在pH6.0的中性水溶液中的溶解度”是指用緩沖液等溶解堿性藥物或其鹽時顯示PH6.0的溶液中堿性藥物或其鹽的溶解度。同樣地，本文使用的術語“在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度”是指用緩沖液等溶解堿性藥物或其鹽時顯示PH8.0的溶液中堿性藥物或其鹽的溶解度。[0044]其他例子中，本發明的堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶解度及在pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度高。此處使用的術語“在0.1N鹽酸溶液中的溶解度”是指用0.1N鹽酸溶液溶解堿性藥物或其鹽時堿性藥物或其鹽的溶解度。例如，溶解于0.1N鹽酸溶液的鹽酸多奈培齊及鹽酸美金剛的溶液的pH在約I~約2的范圍內。[0045]優選本發明使用的堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度高，且在pH6.8的中性水溶液中的溶解度至少是其在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度的2倍，并且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2。此處使用的術語“在pH6.8的中性水溶液中的溶解度”是指用緩沖液等溶解堿性藥物時顯示PH6.8的溶液中堿性藥物或其鹽的溶解度。[0046]更具體而言，堿性藥物或其鹽沒有特別限定，只要所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度為Img/mL或以上，所述堿性藥物或其鹽在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，并且所述堿性藥物或其鹽在pH6.8的中性水溶液中的溶解度為其在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度的2倍或以上，且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2。即在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度只要為Img/mL或以上即可，沒有特別限定，通常為I~1000mg/mL，優選為5~200mg/mL,較優選為5~IOOmg/mL,特別優選為10~80mg/mL。所述堿性藥物或其鹽在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度為0.2mg/mL或以下即可，沒有特別限定，通常為0.0001~0.2mg/mL，優選為0.0005~0.1mg/mL，較優選為0.001~0.05mg/mL,特別優選為0.002~0.03mg/mL。并且，所述堿性藥物或其鹽在pH6.8的中性水溶液中的溶解度至少為其在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度的2倍、且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2即可，沒有特別限定，優選至少為在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度的3倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/3，較優選至少為在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度的5倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/5，特別優選至少為在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度的10倍且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/10。[0047]其他例子中，本發明的堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度比在PH8.0的50mN磷酸鹽緩沖液中的溶解度高。此處使用的術語“在PH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度”是指用50mM磷酸鹽緩沖液溶解堿性藥物或其鹽時顯示pH6.0的50mM的磷酸鹽緩沖液中堿性藥物或其鹽的溶解度。同樣地，此處使用的術語“在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度”是指用50mM磷酸鹽緩沖液溶解堿性藥物或其鹽時顯示PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中堿性藥物或其鹽的溶解度。[0048]優選所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度比在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度高，并且在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍或以上且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2。較具體而言，所述堿性藥物或其鹽沒有特別限定，只要所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Img/mL或以上，所述堿性藥物或其鹽在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，并且所述堿性藥物或其鹽在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍或以上且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2。即，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Img/mL或以上即可，沒有特別限定，通常為I~1000mg/mL,優選為5~200mg/mL,較優選為5~IOOmg/mL,特別優選為10~80mg/mL。所述堿性藥物或其鹽在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下即可，沒有特別限定，通常為0.0001~0.2mg/mL，優選為0.0005~0.1mg/mL，較優選為0.001~0.05mg/mL，特別優選為0.002~0.03mg/mL。并且，所述堿性藥物或其鹽在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少是在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍且不大于其在PH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2即可，沒有特別限定。上述溶解度優選至少為在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的3倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/3，較優選至少為在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的5倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/5，特別優選至少為在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的10倍且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/10。[0049]例如，鹽酸多奈培齊的特征是在pH3.0的酸性水溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度為Ilmg~16mg/mL，在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度為0.1mg/mL或以下。另外，鹽酸多奈培齊是具有I個叔氨基的弱堿性藥物或其鹽，其廣泛用于阿爾茨海默氏病癡呆，其特征是，在PH6.8的中性水溶液中的溶解度至少是在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2。[0050]或者，鹽酸多奈培齊是具有I個叔氨基的弱堿性藥物或其鹽，其廣泛用于阿爾茨海默氏病癡呆。鹽酸多奈培齊的特征是，在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Ilmg~16mg/mL，在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.1mg/mL或以下，并且在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少是在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的1/2。[0051]本發明的弱堿性藥物或其鹽的劑量根據該弱堿性藥物的種類和各種疾病的患者的狀態而不同，沒有特別限定，但是如果為用于阿爾茨海默型癡呆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，則其劑量為0.01~50mg/天。更具體而言，多奈培齊或其藥理學上允許的鹽的劑量為0.01~50mg/天，優選為0.1~40mg/天，更優選為I~30mg/天，特別優選為5~25mg/天。利伐斯的明或其藥理學上允許的鹽的劑量為0.01~50mg/天，優選為0.1~30mg/天,更優選為I~20mg/天,特別優選為I~15mg/天。加蘭他敏或其藥理學上允許的鹽的劑量為0.01~50mg/天,優選為0.1~40mg/天，更優選為I~30mg/天,特別優選為2~25mg/天。[0052]另外，作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的美金剛或其藥理學上允許的鹽的劑量為0.5~IOOmg/天,優選為I~IOOmg/天,較優選為I~40mg/天。特別優選為5~25mg/天。[0053]本發明使用的腸溶性聚合物沒有特別限定，但是優選應當溶于pH5.0~8.0范圍內的某些緩沖水溶液，盡管腸溶性聚合物不溶于0.1N鹽酸溶液。至少可以使用一種作為腸溶性聚合物，也可以混合2種或2種以上的腸溶性聚合物。腸溶性聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100,EudragitSlOO等:RohmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55,EudragitL30D-55等:R5hmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55、HP-50等:信越化學工業株式會社)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(AQQAT等:信越化學工業株式會社)、羧甲基乙基纖維素(CMEC=Freund產業株式會社制)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等，優選為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。更優選能用PH為5.0至6.8的緩沖溶液溶解的腸溶性聚合物。這樣的腸溶性聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。尤其是，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物特別優選是能用不低于PH5.5的緩沖溶液溶解的粉末EudragitL100-55(RohmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)。另外，醋酸輕丙基甲基纖維素琥珀酸酯特別優選是平均粒徑約為5μm的微粉型的AQOATLF(在不低于pH5.5時能溶解，信越化學工業株式會社)、AQ0ATMF(在不低于pH6.0時能溶解，信越化學工業株式會社)。需要說明的是，本發明中使用的腸溶性聚合物的平均粒徑沒有特別限定，但通常越小約合適，優選為0.05~100μm,較優選為0.05~70μm,特別優選為0.05~50μm。[0054]本發明使用的水不溶性聚合物是指不溶于pHl.0~pH8.0中的緩沖溶液的緩釋性基劑，沒有特別限定。本發明的基質型緩釋制劑中優選含有至少I種水不溶性聚合物，也可以含有2種或2種以上水不溶性聚合物。[0055]水不溶性聚合物的例子包括但不限于纖維素醚類(諸如乙基纖維素、乙基甲基纖維素、乙基丙基纖維素、異丙基纖維素、丁基纖維素等纖維素烷基醚類；諸如芐基纖維素等纖維素芳烷基醚類；諸如氰基乙基纖維素等纖維素氰基烷基醚類等)、纖維素酯類(諸如纖維素乙酸酯丁酯、纖維素乙酸酯、纖維素丙酸酯、纖維素丁酸酯、纖維素乙酸酯丙酸酯等纖維素有機酸酯類)、甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物(商品名:EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、R6hmGmbH&C0.KG,Darmstadt,Germany)等，優選為乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(EudragitRL、EudragitRS)及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitNE),最優選為乙基纖維素(ETHOCEL,TheDowChemicalCompany,U.S等)。本發明中使用的水不溶性聚合物的平均粒徑沒有特別限定，但通常越小越好，優選為0.1~100μm,較優選為I~50μm,更優選為3~15μm,最優選為5~15μm。[0056]基質型緩釋制劑中的腸溶性聚合物的量沒有特別限定，相對于100重量％的基質型緩釋制劑，通常為5~90重量％，優選為8~70重量％，較優選為10~60重量％，最優選為15~50重量％。另外，基質型緩釋制劑中的水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的總量沒有特別限定，相對于100重量％的基質型緩釋制劑，通常為25~95重量％，優選為35~95重量％，較優選為35~90重量％，最優選為35~75重量％。[0057]本發明的基質型緩釋制劑中，水不溶性聚合物優選為乙基纖維素，且腸溶性聚合物優選為選自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中的至少I種。更優選水不溶性聚合物為乙基纖維素，且腸溶性聚合物為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及/或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。[0058]基質型緩釋制劑中的水不溶性聚合物的量沒有特別限定，相對于100重量％的基質型緩釋制劑，通常為I~90重量％，優選為3~70重量％，較優選為5~50重量％，特別優選為5~35重量％。[0059]本發明的基質型緩釋制劑具有下述極其優良的特性，即，在溶出試驗中，可以確保溶出初期堿性藥物或其鹽以低PH依賴性溶出，并且隨著溶出試驗進行，堿性藥物或其鹽在酸性溶出試液(下面稱為“酸性試液”)中的溶出率與堿性藥物或其鹽在中性溶出試液(下面稱為“中性試液”)中的溶出率之比(在酸性試液中的溶出率/中性試液中的溶出率)與溶出初期相比較，在溶出后期隨溶`出時間而降低。本發明的基質型緩釋制劑通過將腸溶性聚合物與上述在酸性水溶液及中性水溶液中的溶解度比在堿性水溶液中的溶解度高的堿性藥物或其鹽混合，可以抑制該堿性藥物或其鹽在酸性及中性溶出試液中的溶出。當與水不溶性聚合物和腸溶性聚合物混合時，與水不溶性聚合物混合的腸溶性聚合物的量越多，該堿性藥物或其鹽在酸性及中性溶出試液中的溶出速度降低越大，由此容易地提供一種基質型緩釋制劑，其中能夠確保在溶出試驗中堿性藥物或其鹽在溶出初期以低pH依賴性溶出，同時，隨著溶出試驗的進行，堿性藥物或其鹽在酸性試液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在中性試液中的溶出率之比(在酸性試液中的溶出率/中性試液中的溶出率)隨著溶出時間而降低(與溶出試驗初期相比，該比值在溶出后期減少)。[0060]此處，本發明的基質型緩釋制劑的特征可以通過在溶出試驗中使用pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液作為中性溶出試液、使用0.1N鹽酸溶液作為酸性溶出試液得到的溶出圖具體地證明。即，具體而言，當在日本藥典的溶出試驗法旋槳法的溶出試驗中堿性藥物或其鹽從本發明的基質型緩釋制劑中釋放時，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶出率之比隨著溶出時間降低，直至堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸緩沖液中的溶出率達到90%時的溶出時間為止。并且，本發明提供一種基質型緩釋制劑，其中在日本藥典的溶出試驗法旋槳法的溶出試驗中，在I小時時堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率不大于60%，優選不大于50%，更優選不大于40%。另外，在日本藥典溶出試驗旋槳法的溶出試驗的溶出初期，堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液中的溶出率與堿性藥物或其鹽在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液的溶出率之比在溶出時間為3小時時為0.3~1.5，優選為0.3~1.4，更優選為0.3~1.3，最優選為0.3~1.2。需要說明的是，日本藥典的溶出試驗法旋槳法在日本藥典第14版中記載，例如，可以以50rpm的槳旋轉數進行試驗。[0061]本發明的基質型緩釋制劑優選還含有水溶性糖及/或水溶性糖醇。水溶性糖及/或水溶性糖醇沒有特別限定。水溶性糖的例子包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、支鏈淀粉等。水溶性糖醇的例子包括但不限于甘露醇、赤蘚糖醇、木糖醇、山梨醇等，優選為乳糖、甘露糖醇。本發明的基質型緩釋制劑中的水溶性糖或水溶性糖醇的量沒有特別限定，相對于100重量％的基質型緩釋制劑，通常為3~70重量％，優選為5~60重量％，較優選為10~60重量％，更優選為12~60重量％。[0062]本發明的基質型緩釋制劑還含有多種藥理學上允許的載體，例如賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等、以及根據需要添加的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、增塑劑等制劑添加物。也可以根據需要，對配制得到的基質型緩釋制劑實施薄膜包衣等。稀釋劑的例子包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、結晶纖維素、輕質無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鋁鎂等。潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂(MallinckrodtBaker,Inc.USA)、硬脂酸|丐、滑石、硬脂酰富馬酸鈉等。粘合劑的例子包括但不限于羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。崩解劑的例子包括但不限于羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代的羧丙基纖維素等。防腐劑的例子包括但不限于對氧苯甲酸酯類、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。抗氧化劑的例子包括但不限于亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。著色劑的優選例的例子包括但不限于水不溶性色淀色素、天然色素(例如胡蘿卜素、葉綠素、紅氧化鐵)、黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、黑色氧化鐵等。甜味劑的例子包括但不限于糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、stevia等。增塑劑的例子包括但不限于甘油脂肪酸酯(商品名=Myvacet)、檸檬酸三乙酯(商品名:Cit!X)fleX2)、丙二醇、聚乙二醇等。薄膜包衣基劑的例子包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等。[0063]本發明的基質型緩釋制劑中所含的載體的量沒有特別限定，例如相對于100重量％的基質型緩釋制劑，潤滑劑的量通常為O重量％~5重量優選為0.01重量％~4重量％，較優選為0.1重量％~3重量％,更優選為0.3重量％~I重量％。另外,相對于100重量％的基質型緩釋制劑,粘合劑的量通常為O重量％~10重量優選為0.1重量~8重量％,較優選為0.5重量％~6重量％,更優選為I重量％~3重量。[0064]本發明的基質型緩釋制劑例如含有(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，5~90重量％的腸溶性聚合物，及(c)3~70重量％的水溶性糖醇。本發明的基質型緩釋制劑優選含有(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，8~70重量％的腸溶性聚合物，及(c)5~60重量％的水溶性糖醇。本發明的基質型緩釋制劑更優選含有(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，10~60重量％的腸溶性聚合物，及(C)10~60重量％的水溶性糖醇。本發明的基質型緩釋制劑特別優選含有(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，15~50重量％的腸溶性聚合物，及(c)12~60重量％的水溶性糖醇。[0065]或者，本發明的基質型緩釋制劑例如含有(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，5~90重量％的腸溶性聚合物，(c)3~70重量％的水溶性糖醇，及(d)I~90重量％的水不溶性聚合物。本發明的基質型緩釋制劑優選含有，例如，(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，8~70重量％的腸溶性聚合物，(c)5~60重量％的水溶性糖醇，及(d)3~70重量％水不溶性聚合物。本發明的基質型緩釋制劑更優選含有，例如，(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，10~60重量％的腸溶性聚合物，(C)10~60重量％的水溶性糖醇，及(d)5~50重量％的水不溶性聚合物。本發明的基質型緩釋制劑特別優選含有，例如，(a)堿性藥物或其鹽，(b)相對于100重量％的基質型緩釋制劑，15~50重量％的腸溶性聚合物，(C)12~60重量％的水溶性糖醇，及(d)5~35重量％的水不溶性聚合物。[0066]本發明的其他方案還提供一種基質型緩釋制劑的制備方法，所述方法包括下述步驟:混合堿性藥物或其鹽以及至少I種腸溶性聚合物，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度高于在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度；將上述混合步驟中得到的混合物壓縮成型。本發明還提供了另外一種基質型緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟，混合(I)堿性藥物或其鹽和(2)至少I種腸溶性基劑，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度為Img/mL或以上，在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，在pH6.8的中性水溶液中的溶解度至少是在PH8.0的堿性水溶液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的中性水溶液中的溶解度的I/2;將上述混合步驟中得到的混合物壓縮成型。在本發明的基質型緩釋制劑的制備方法的優選方案中，上述混合步驟中還混合水不溶性聚合物。[0067]另外，本發明的其他方案提供一種基質型緩釋制劑的制備方法，所述方法包括下述步驟:混合堿性藥物或其鹽以及至少I種腸溶性聚合物，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及PH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度高；將上述混合步驟中得到的混合物壓縮成型。本發明還提供另外一種基質型緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟:混合(I)堿性藥物或其鹽和(2)至少I種腸溶性基劑，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Img/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，并且其在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少是其在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍，且不大于其在PH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2;將上述混合步驟中得到的混合物壓縮成型。在本發明的基質型緩釋制劑的制備方法的優選方案中，上述混合步驟中還混合水不溶性聚合物。[0068]并且，本發明提供一種基質型緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟:混合(A)堿性藥物或其鹽，(B)至少I種腸溶性聚合物，以及(C)至少I種水不溶性聚合物，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度高，所述堿性藥物或其鹽在PH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少為其在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的I/2;將上述混合步驟中得到的混合物壓縮成型。另外，本發明提供一種基質型緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟:混合(I)堿性藥物或其鹽，(2)至少I種腸溶性聚合物，及(3)至少I種水不溶性聚合物的步驟，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及PH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為Img/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，并且在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少為在PH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度I/2;將上述混合步驟中得到的混合物壓縮成型。[0069]根據本發明的優選方案，上述基質型緩釋制劑的制備方法在壓縮成型步驟前還包括對混合步驟中獲得的混合物進行造粒的步驟。或者，可以在混合步驟中混合堿性藥物或其鹽、腸溶性聚合物及水不溶性聚合物。當然，在混合步驟中也可以混合其他藥理學上允許的添加物。作為本發明的更優選的方案，造粒步驟采用濕法造粒步驟，更優選該濕法造粒步驟包括使用水溶性粘合劑。[0070]在本發明的基質型緩釋制劑的制備方法中，根據需要可以在基質型緩釋制劑中混合水溶性糖及/或水溶性糖醇，并可以混合其他藥理學上允許的添加物。混合及壓縮成型可以根據制劑【
技術領域：
】中通常的慣用方法進行，沒有特別限定。基質型緩釋制劑可以在混合步驟后使用壓片機用直接壓片法壓縮成型進行制備，也可以通過包括在混合后、壓縮成型前對混合物進行造粒的步驟的制備方法進行制備。例如，可以使用任意造粒法，包括濕式造粒法、干式造粒法、流化床造粒法、濕法擠出造粒法、噴霧造粒法等。[0071]基質型緩釋制劑只要是口服制劑，就沒有特別限定，例如，本發明可以制備片劑、顆粒劑、微粒劑或膠囊劑等。膠囊內可以填充一種或多種基于本發明的基質型緩釋制劑的片劑、顆粒劑、微粒劑。例如，可以在硬膠囊內填充多個基于基質型緩釋制劑的小直徑的小片劑，或者，可以填充上述基于基質型緩釋制劑的顆粒劑或微粒劑，或者也可以填充基于基質型緩釋制劑的片劑與基于基質型緩釋制劑的顆粒劑或微粒劑。根據需要也可以對基質型緩釋制劑進行薄膜包衣等。需要說明的是，有無對本發明的基質型緩釋制劑進行該水溶性薄膜包衣幾乎不影響該堿性藥物或其鹽從基質型緩釋制劑的溶出行為。[0072]另外，本發明提供一種方法，所述方法是通過混合堿性藥物或其鹽及至少I種腸溶性聚合物，并將該混合物進行壓縮成型，(在溶出試驗的初期)減少相當于胃排空時間的溶出時間2~3小時時上述堿性藥物或其鹽的溶出的pH依賴性，所述堿性藥物或其鹽在0.1N的鹽酸溶液及pH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度高。本發明的基質型緩釋制劑的制備方法還可以包括添加至少I種水不溶性聚合物。即，本發明提供下述方法:通過混合堿性藥物或其鹽、至少I種腸溶性聚合物及至少I種水不溶性聚合物，然后將該混合物壓縮成型，(在溶出試驗的初期)減少相當于胃排空時間的溶出時間2~3小時時上述堿性藥物或其鹽的溶出的pH依賴性，所述堿性藥物或其鹽在0.1N的鹽酸溶液及PH6.0的中性水溶液中的溶解度比在pH8.0的堿性水溶液中的溶解度高。[0073]或者，本發明提供下述方法，所述方法通過混合堿性藥物或其鹽及至少I種腸溶性聚合物，然后將該混合物壓縮成型，(在溶出試驗的初期)減少相當于胃排空時間的溶出時間2~3小時時上述堿性藥物或其鹽的溶出的pH依賴性，所述堿性藥物或其鹽在0.1N的鹽酸溶液及PH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度高。本發明的基質型緩釋制劑的制備方法還包括添加至少I種水不溶性聚合物的步驟。即，本發明提供下述方法，通過混合堿性藥物或其鹽、至少I種腸溶性聚合物及至少I種水不溶性聚合物，然后將該混合物壓縮成型，(在溶出試驗的初期)減少相當于從胃排空時間的溶出時間2~3小時時上述藥物或其鹽的溶出的pH依賴性，所述堿性藥物或其鹽在0.1N的鹽酸溶液及PH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度比在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度高。[0074]本發明中，提供了一種控制堿性藥物或其鹽以低pH依賴性釋放的方法，包括以下步驟:混合(I)堿性藥物或其鹽、(2)至少I種腸溶性聚合物及(3)至少I種水不溶性聚合物；將混合步驟獲得的混合物進行壓縮成型，其中，所述堿性藥物或其鹽在0.1N鹽酸溶液及pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為1mg/mL或以上，在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度為0.2mg/mL或以下，在pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度至少為在pH8.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的2倍，且不大于其在pH6.0的50mM磷酸鹽緩沖液中的溶解度的1/2。[0075]本發明的基質型緩釋制劑，例如可以根據下述方法進行制備。在造粒機中混合130g鹽酸多奈培齊(衛材(株)制)、624gEthocellOFP(乙基纖維素，DowChemicalCompany)、780gEudragitL100-55(R6hmGmbH&C0.KG)及988g乳糖。在上述混合物中加入將52g羥丙基纖維素溶解于適量純化水得到的水溶液，進行濕式造粒，使用廂式干燥機加熱干燥獲得的顆粒，整粒，獲得需要的顆粒大小。整粒后，每99g顆粒添加Ig硬脂酸鎂(MallinckrodtBaker,Inc.)并混合,用旋轉式壓片機進行制片，得到200mg中含有IOmg鹽酸多奈培齊的直徑為8_的片劑。另外，可以使用包衣機對該片劑涂覆以含羥丙基甲基纖維素等為主要成分的水溶性膜。[0076]本發明的基質型緩釋制劑，例如也可以通過以下的方法制備。在造粒機中混合20g鹽酸美金剛(Lachemas.r.0CzechRepublic)、48gEthocellOFP(乙基纖維素，DowChemicalCompany)、60gEudragitL100-55(RohmGmbH&C0.KG)及66g乳糖。在上述混合物中加入將4g羥丙基纖維素溶解于適量純化水中得到的水溶液，進行濕式造粒，使用廂式干燥機加熱干燥獲得的顆粒，整粒，得到需要的顆粒大小。整粒后，每99g顆粒添加Ig硬脂酸鎂(MallinckrodtBaker,Inc.)并混合,用旋轉式壓片機進行制片,得到200mg中含有20mg鹽酸美金剛的直徑為8mm的片劑。另外，可以使用包衣機對該片劑涂覆以含羥丙基甲基纖維素等為主要成分的水溶性膜。[0077](試驗例I)[0078]在本發明的基質型緩釋制劑中，在水不溶性聚合物的存在下，評價腸溶性聚合物對溶出行為的效果，如下所示。[0079]使用鹽酸多奈培齊，根據如下所示的比較例1、實施例2及實施例4，配制基質型緩釋制劑，對其進行溶出試驗。需要說明的是，使用乙基纖維素作為水不溶性聚合物，使用EudragitL100-55作為腸溶性聚合物配制基質型緩釋制劑。比較例1、實施例2、實施例4中的乙基纖維素:EudragitL100-55之比分別為25重量％:0重量％、25重量％:25重量％、25重量％:50重量％。另外，溶出試驗根據第14版日本藥典的溶出試驗法，在槳型攪拌器旋轉數為50rpm下，在以下兩種類型的試液中進行。使用以下所示試液A作為酸性試液、試液B作為中性試液進行溶出試驗。[0080]試液A:0.1N鹽酸溶液[0081]試液B:pH6.8的50mM磷酸鹽緩沖液(用鹽酸調節至ρΗ6.75~ρΗ6.84的50mM磷酸鈉溶液的緩沖液)[0082]需要說明的是溶出率是用吸光光度法或HPLC分析法測定隨溶出時間采集的試樣液中的鹽酸多奈培齊液的濃度而算出的。吸光光度法在測定波長為315nm、參照波長為650nm的測定條件下進行。HPLC分析法在測定柱:InertsiIODS-2(GLScience)、流動相:水/乙腈/70%高氯酸水溶液=650/350/I的混合液、檢測器波長:271nm的測定條件下進行。溶出試驗的比較結果如圖1及圖2所示，比較例1、實施例2、實施例4的結果如表1、表2所示。[0083][表1][0084]【權利要求】1.一種基質型緩釋制劑，其含有(1)鹽酸多奈培齊和/或鹽酸美金剛；(2)腸溶性聚合物，其為選自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯中的至少1種；和(3)水不溶性聚合物，其為選自乙基纖維素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少1種，其中，該基質型緩釋制劑中的所述腸溶性聚合物的量相對于100重量％基質型緩釋制劑為15~50重量％。2.如權利要求1所述的基質型緩釋制劑，其還含有水溶性糖，該水溶性糖為選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精和支鏈淀粉中的至少1種。3.如權利要求1或2所述的基質型緩釋制劑，其還含有水溶性糖醇，該水溶性糖醇為選自乳糖、甘露醇、赤蘚糖醇、木糖醇和山梨醇中的至少1種。4.如權利要求1~3中任一項所述的基質型緩釋制劑，其中，所述腸溶性聚合物為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，所述水不溶性聚合物為乙基纖維素。5.如權利要求1~4中任一項所述的基質型緩釋制劑，其中，該基質型緩釋制劑中的所述水不溶性聚合物與腸溶性聚合物的總量相對于100重量％基質型緩釋制劑為35~95重量％。6.如權利要求2~5中任一項所述的基質型緩釋制劑，其中，所述水溶性糖的總量相對于100重量％基質型緩釋制劑為3~70重量％。7.如權利要求3~6中任一項所述的基質型緩釋制劑，其中，所述水溶性糖醇的總量相對于100重量％基質型緩釋制劑為3~70重量％。8.如權利要求1~7中任一項所述的基質型緩釋制劑，其中該基質型緩釋制劑為片劑、顆粒劑、微粒劑或膠囊劑。【文檔編號】A61K9/22GK103550190SQ201310421659【公開日】2014年2月5日申請日期:2005年12月27日優先權日:2004年12月27日【發明者】植木洋祐,藤岡賢申請人:衛材R&D管理有限公司