半乳糖苷抑制劑的新穎的合成的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于制備具有通式(12)的硫代二半乳糖苷的新穎的合成路徑。該方法包括使用一種3-疊氮基-半乳糖基硫脲鹽衍生物，將這種3-疊氮基-半乳糖基硫脲鹽衍生物活化為對應的原位硫醇，使這種硫醇依次直接與一種3-疊氮基-半乳糖基溴化物反應，在該硫醇有機會還原該疊氮基10之前，產生了3,3'-二-疊氮基-硫代-二-半乳糖苷。因此，3-疊氮基-半乳糖基硫醇從該硫脲鹽的原位形成在合成步驟中是重要的，因為分開地產生該硫醇的任何其他方法導致了廣泛的不想要的疊氮化物還原。
【專利說明】半乳糖苷抑制劑的新穎的合成
[0001]本申請是申請日為2009年5月18日、發明名稱為“半乳糖苷抑制劑的新穎的合成”的中國專利申請N0.200980123467.2的分案申請。
_2] 發明的【技術領域】
[0003]本發明涉及用于制造半乳糖苷抑制劑的新穎的合成路徑連同新的中間產物。
【背景技術】
[0004]半乳凝素是具有一種特征的碳水化合物識別結構域(CRD)的蛋白(Leffler等人，2004)(圖1)。這是一種具有大約130個氨基酸(約15kDa)的緊密折疊的β-三明治結構，它具有兩個限定的特征:1) 一種β_半乳糖結合位點(在圖1中的C)充分相似性，相似性在于大約七個氨基酸的序列基序，其大部分(約六個殘基)構成半乳糖結合位點。然而，需要相鄰的位點(在圖1中的A、B、D、E)用于緊密結合天然糖類，這些中的不同的優先選擇賦予了半乳凝素對于天然糖類的不同的精細的特異性。
[0005]人類、小鼠以及大鼠基因組序列的最近完成揭示了在一個哺乳動物的基因組中有大約15種半乳凝素以及半乳凝素樣蛋白，伴隨著物種間的輕度變化(Leffler等人，2004)。
[0006]半乳凝素亞基可以在一個單個肽鏈之內包含一個或兩個CRD。第一種類，單-CRD半乳凝素，在脊椎動物中可以作為單體或二聚體(兩種類型)存在。到目前為止，被最好地研究的半乳凝素是:二聚體的半乳凝素-1、以及半乳凝素_3，半乳凝素-3在溶液中是一種單體，但是一旦與配體相遇可以聚集并且成為多聚體(Leffler等人，2004)。這些是最先發現的半乳凝素，并且在許多組織中是豐富的。然而，我們最近的種系發育分析暗示出，在一個肽鏈之內具有兩個CRD的半乳凝素(雙-CRD半乳凝素)似乎是更古老的并且對該家族比以前所認為的更重要，而且大部分的哺乳`動物單-CRD半乳凝素也許是從一個雙-CRD半乳凝素的一個或另一個CRD傳下來的。
[0007]半乳凝素-3抑制劑的潛在治療用途。
[0008]半乳凝素-3牽涉在不同現象中并且因此抑制劑可能具有多種用途。它是容易察覺的，由于缺乏特異性或缺乏科學的關注。因此，與阿司匹林和環加氧酶(cox-ι和C0X-1I)的類比是有用的。這些COX產生寬泛種類的前列腺素的前體并且因此涉及不同系列的生物學機制。它們的抑制劑，阿司匹林以及其他NSAID (非留類抗炎藥類)也具有寬廣而且不同的效果。盡管這樣，這些抑制劑在醫學上是非常有用的，并且它們具有若干不同的特異性效用。
[0009]因此如果半乳凝素，像COX類，屬于一些基本的生物學調節機制(至今未知)，在不同背景下出于不同目的它們可能被“天然地使用”。半乳凝素抑制劑類，像NSAID類，預期不會消除完整的系統，但使平衡稍微傾斜。
[0010]炎癥的抑制。
[0011]半乳凝素-3的一種促炎癥反應的作用通過以下而被表明:在無效突變體小鼠中半乳凝素-3在炎性位點的細胞中的誘導、對免疫細胞的多種效應(如在嗜中性細胞中的氧化中斷、在單核細胞中的趨化性)，以及炎癥應答的減少(主要在嗜中性細胞和巨噬細胞中)(篇章由 Rabinovich et al., Sato et al., and Almkvist et al.1n Leffler (編輯)，2004b)。此外，敲除小鼠的Mac-2BP (—種半乳凝素_3配體)增加了炎癥應答。炎癥是身體對侵入的生物體和組織損傷的一種保護性的應答。然而，若失衡，它還經常是有害的并且在許多疾病中作為病理學的部分而存在。因為這樣，對炎癥的藥理學的調節存在大的醫學上的興趣。一種半乳凝素-3抑制劑預計提供了對此可供使用的武器庫的一種重要的添加。
[0012]膿毒性休克的治療。
[0013]在膿毒性休克中半乳凝素-3的一種可能的作用的這種想法來自我們自己的研究。簡言之,這種論據如下。已知,膿毒性休克涉及細菌脂多糖傳播進入血流,并且此類病理學效應經由嗜中性白細胞而被介導。LPS不能激活嗜中性細胞的組織-損傷應答。作為代替，它使嗜中性細胞初始化，這樣使得它對其他的(估計可能是內源性的)活化劑從無應答的轉變成有應答的。在膿毒性休克中，這種初始化在血流中過早地發生。內源性的活化劑然后可以在錯誤位置和時間上誘導這種組織破壞性的應答。若干候選者已經被推薦作為這些內源性的活化劑，包括TNF-α。這些的抑制劑已經在治療方案中使用，而沒有太大的成功。因為我們自己的研究表明:半乳凝素-3是一種好的候選者，用于作為初始化了的中性粒細胞的一種內源性的活化劑(Almkvist et al.1n LeffIer (編輯)，2004b),半乳凝素-3抑制劑可以在膿毒性休克中是非常有用的。
[0014]癌癥的治療
[0015]許多免疫組織化學研究顯示:在癌癥中某些半乳凝素的改變的表達(van denBrule et.al.and Bidon et al.1n Leffler (編輯)，2004b),半乳凝素 _3 現在是甲狀腺癌的一種確立的組織化學標志物，并且半乳凝素-4的新表達(neoexpression)是早期乳癌的一種有希望的標志物。對于在癌癥中半乳凝素-3的作用的直接證據來自小鼠模型，主要由Raz等,但還有其他的(Takenaka et al.1n LeffIer (編輯)，2004b)。在成對的腫瘤細胞系(具有減少的或增加的半乳凝素-3的表達)中，半乳凝素-3的誘導給出更多腫瘤和轉移，并且半乳凝素-3的抑制給出較少腫瘤和`轉移。半乳凝素-3 —直被提出為通過作為抗凋亡而增強腫瘤生長、促進血管生成、或通過影響細胞粘著而促進轉移。從以上而清楚的是，半乳凝素-3的抑制劑也許有抗癌效應的價值。的確，報告了所主張的糖類(但未被證明為抑制半乳凝素-3)具有抗癌效應。在我們自己的研究中，包含CRD的半乳凝素-3的一個片段在一種小鼠模型中通過充當一種顯性負調控抑制劑而抑制乳癌(John等人，2003)。
[0016]同樣，半乳凝素-1經常是在低分化癌細胞中過量表達，并且半乳凝素-9或其相關的半乳凝素-4以及半乳凝素-8在特異的癌類型中可以被誘導(Leffler (編輯)，2004b)。在活化的T-細胞中半乳凝素-1誘導凋亡并且對在活體內的自身免疫病具有一種顯著的免疫抑制作用(Rabinovich et al; and Pace et al.1n Leff Ier (編輯)，2004b)。因此,在癌癥中這些半乳凝素的過量表達可能幫助腫瘤保護其自身免于由宿主產生的T細胞應答。
[0017]對于半乳凝素-1以及半乳凝素-3的無效突變體小鼠已經在許多年前確定了。在動物室條件(animal house condition)下這些是健康的并且似乎是正常繁殖的。然而最近的研究已經揭示了:對于半乳凝素-3無效突變體在嗜中性細胞和巨噬細胞(如以上所述)的功能以及在骨形成中的細微的表現型，以及對于半乳凝素-1無效突變體在神經和肌細胞再生/分化中的細微的表現型(Leffler et al., 2004;Watt in Leffler(編輯)，2004b)。最近半乳凝素-7和半乳凝素-9無效突變體小鼠已經在動物室條件下產生并且總體上還是健康的，但還沒有詳細地進行分析。在表達位點中的這些差異、特異性、及其他性質使得不同的半乳凝素不可能彼此在功能上彼此替換。在無效突變體小鼠中的觀察結果將表明，半乳凝素對如在正常動物室條件下可以觀察到的基本生命支持功能不是必要的。作為代替，它們可以是正常功能的優化劑和/或在動物室條件下未發現的應激條件下是必要的。在無效突變體小鼠中強效應的缺少可以使得半乳凝素抑制劑作為藥物更有利。若半乳凝素活性如以上所建議的有助于病理學的狀態但是低于正常狀態，那么它們的抑制將具有較少的不想要的副作用。
[0018]已知的抑制劑
[0019]天然配體
[0020]固相結合測定和抑制作用測定已經識別了多種糖類以及結合糖類，它們具有具有結合半乳凝素的能力(Leffler等人，2004)。所有半乳凝素結合乳糖具有0.5-lmM的Kd。D-半乳糖的親合性是低于50-100倍。N-乙酰乳糖胺以及相關的二糖連同乳糖結合，但對于某些半乳凝素，它們可以結合地更差或高達10倍更好的結合。對于半乳凝素-3的最好的小的糖類配體是攜帶血型A-決定簇(它們被附接在乳糖或IacNAc-殘基類上)的那些，并且發現將超過乳糖50倍進行結合。半乳凝素-1沒有顯示對于這些糖類的偏愛。
[0021]聚乳糖胺類型的較大的糖類已經被推薦作為對于半乳凝素優選的配體。在溶液中使用攜帶糖肽類的聚乳糖胺，有對于半乳凝素-3的這種證據、但沒有對于半乳凝素-1的。
[0022]已經識別為半乳凝素-3配體的這些上述的天然糖類不適合用作在藥用組合物中的活性組分，因為它們易于受到胃中的酸性水解以及酶的降解。另外，天然糖類在自然界中是親水性的，并且口服給藥之后不容易從胃腸道被吸收。
[0023]合成的抑制劑(Pieters,2006)。
`[0024]偶聯到具有抗癌活性的氨基酸上的糖類被首先識別為血清中的天然化合物，但是隨后已經制成了合成的類似物。在它們之中，具有結合到氨基酸上的乳糖或Gal的那些抑制了半乳凝素，但是僅僅具有與對應的未衍生化的糖幾乎相同的效力。抑制半乳凝素-3的柑桔屬果膠的一種化學改性形式顯示出在體內的抗腫瘤活性。
[0025]在一種固相測定中一種乳糖基-氨基酸(lactosyl-amino)的一種二價的形式具有較高的效力，并且當結合到半乳凝素-3上時具有高達四個乳糖部分的簇顯示出一種強的多價效應，但結合到半乳凝素-1和半乳凝素-5時沒有。具有七個半乳糖、乳糖、或N-乙酰乳糖胺殘基的基于環糊精的糖簇還顯示出針對半乳凝素-3的一種強的多價效應，但是針對半乳凝素-1和半乳凝素-7的多價效應較弱。星暴樹枝狀化合物(Starburstdendrimers)和糖聚合物,在乳糖殘基中被形成多價的，已經被描述為半乳凝素_3抑制劑，與乳糖相比具有最低限度的改進的效力。已經識別為半乳凝素-3配體的這些上述的合成化合物不適合用作在藥用組合物類中的活性組分，因為它們在自然界是親水性的并且不易于在口服給藥后從胃腸道被吸收。
[0026]如上所述的天然低聚糖類、糖簇、糖樹狀分子、以及糖聚合物是極性太強的并且太大的而不能被吸收，并且在一些情況下是足夠大的以在患者中產生免疫反應。此外，它們易于在胃中被酸性水解并且易于被酶水解。因此，仍存在對于小的合成分子的需求。
[0027]已知硫代二半乳糖苷是一種合成的并且對水解穩定的、又是極性的抑制劑，幾乎如N-乙酰乳糖胺一樣有效。五肽的一個文庫提供了針對半乳凝素-1和半乳凝素-3的抑制劑，但是僅僅具有類似于半乳糖的低親合性。此外，肽類對于在活體內靶向半乳凝素不是完美的藥劑，因為它們易于水解并且典型地是極性的。在C-3,攜帶芳香族酰胺類或取代的二甲苯醚的N-乙酰乳糖胺衍生物已經被證明是半乳凝素-3的高度有效的抑制劑，具有前所未有的低到320nM的IC50值，它與這種天然的N-乙酰乳糖胺二糖相比提高了 20倍(Sorme等人，2005)。由于這些芳香族酰氨基部分的存在，這些衍生物類總體上是低極性的，并且因此作為用于在活體內抑制半乳凝素的藥劑是更適當的。然而，由于在N-乙酰乳糖胺二糖部分中一種糖苷鍵的存在，所述3’-酰氨基-衍生的化合物在活體內仍然是易于水解降解的，雖然它們是最好的所報告的半乳凝素-3的小分子抑制劑，甚至進一步改進的親合性是所希望的。
[0028]WO 2005/113568披露了具有以下通式(I)的二半乳糖苷類的一個組:
[0029]
[0030]其中:
[0031]這些吡喃糖環中的一個的構型是β -D-半乳糖；
[0032]X 是選自下組，其構成為:o、s、so、so2、nh、ch2、W&nr5，
[0033]Y是選自下組，其構成為:0、5、順、012、以及殿5，或是一個鍵；
[0034]Z是選自下組，其構成為:0、5、順、012、以及殿5，或是一個鍵；
[0035]R1和R3是獨立地選自下組，其構成為:C0、S02、S0、P02、P0、以及CH2，或是一個鍵；
[0036]R2和R4是獨立地選自下組，其構成為:
[0037]a)—種具有至少4個碳原子的烷基、一種具有至少4個碳原子的鏈烯基、用一個羧基取代的具有至少4個碳原子的一種烷基、用一個羧基取代的具有至少4個碳原子的一種鏈烯基、用一個氨基取代的具有至少4個碳原子的一種烷基、用一個氨基取代的至少4個碳原子的一種鏈烯基、用一個氨基和一個羧基二者取代的具有至少4個碳原子的一種烷基、用一個氨基和一個羧基二者取代的具有至少4個碳原子的一種鏈烯基、以及用一個或多個鹵素取代的一種烷基；
[0038]b) 一種用至少一個羧基取代的苯基、一種用至少一個鹵素取代的苯基、一種用至少一個烷氧基取代的苯基、一種用至少一個硝基取代的苯基、一種用至少一個磺基取代的苯基、一種用至少一個氨基取代的苯基、一種用至少一個烷氨基取代的苯基、一種用至少一個二烷氨基取代的苯基、一種用至少一個羥基取代的苯基、一種用至少一個羰基取代的苯基、以及一種用至少一個取代的羰基取代的苯基；
[0039]c) 一種萘基、一種用至少一個羧基取代的萘基、一種用至少一個鹵素取代的萘基、一種用至少一個烷氧基取代的萘基、一種用至少一個硝基取代的萘基、一種用至少一個磺基取代的萘基、一種用至少一個氨基取代的萘基、一種用至少一個烷氨基取代的萘基、一種用至少一個二烷氨基取代的萘基、一種用至少一個羥基取代的萘基、一種用至少一個羰基取代的萘基、以及一種用至少一個取代的羰基取代的萘基；以及
[0040]d) 一種雜芳基、一種用至少一個羧基取代的雜芳基、一種用至少一個鹵素取代的雜芳基、一種用至少一個烷氧基取代的雜芳基、一種用至少一個硝基取代的雜芳基、一種用至少一個磺基取代的雜芳基、一種用至少一個氨基取代的雜芳基、一種用至少一個烷氨基取代的雜芳基、一種用至少一個二烷氨基取代的雜芳基、一種用至少一個羥基取代的雜芳基、一種用至少一個羰基取代的雜芳基、以及一種用至少一個取代的羰基取代的雜芳基。
[0041]R5是選自下組，其構成為:氫、一種烷基、一種鏈烯基、一種芳基、一種雜芳基、以及一種雜環。
[0042]R6和R8是獨立地選自下組,其構成為:一個氫、一種酰基、一種烷基、一種芐基、以及一種糖化物。
[0043]R7是選自下組，其構成為:一個氫、一種酰基、一種烷基、以及一種芐基。
[0044]R9是選自下組，其構成為:一個氫、一個甲基、一個羥甲基、一個酰氧基甲基、一個烷氧基甲基、以及一個節氧基甲基。
[0045]根據WO 2005/113568的這項發明的具體的實施方案在W02005/113568的權利要求3-19中被表明了。
[0046]然而在其中所披露的合成路徑是復雜的并且將不會提供對于較大量的制造所希望的最好的產率。根據現有技術的硫代二半乳糖苷抑制劑的所述合成遵循了對于在本領域中的一個普通技術人員所熟知的方法，并且在W02005/113568中(在22-23頁上“硫代二半乳糖苷類的合成”段)被詳細地闡明了。WO 20`05/113568的合成在第一步以后分叉(見WO2005/113568的方案I中的I )，并且要求對于每一種單獨抑制劑合成的五個分開的反應:疊氮化物還原、酰化、溴化、硫化物反應、以及鄰位-乙酰基去除。
[0047]WO 2005/113568給出若干二半乳糖苷制品的具體的實例:
[0048]2，4，6-三-鄰-乙酰基-3-脫氧_3_ (3，5_ 二甲氧基苯甲酰氨基)_ a -D-吡喃半乳糖基溴化物-見WO 2005/113568的27-28頁上的制品9，
[0049]雙-[2，4，6-三-鄰-乙酰基-3-脫氧_3_ (3，5_ ( 二甲氧基苯甲酰氨基)_ β -D-吡喃半乳糖基]硫烷-見WO 2005/113568的28頁上的制品14，
[0050]雙-(3_脫氧_3，5_ 二甲氧基苯甲酸氛基-β -D-吡喃半乳糖基)硫燒-見W02005/113568 的 28-29 頁上的制品 19。
[0051]WO 2005/113569披露了具有WO 2005/113569中表示的通式II的半乳糖苷類的一
個組:
[0052]
r2
/
V
\ OH-OH
?\
N% ^
ΝOH r1(I1)
[0053]其中:[0054]吡喃糖環的構型是D-半乳糖；
[0055]X是選自下組，其構成為:0、5、順、012、以及殿4，或是一個鍵；
[0056]Y是選自下組，其構成為:CH2、C0、S02、S0、P02、以及PO、苯基，或是一個鍵；
[0057]R1是選自下組，其構成為:
[0058]a) 一種糖化物；
[0059]b) 一種取代的糖化物；
[0060]c) D-半乳糖；
[0061]d)取代的D-半乳糖；
[0062]e)C3-[l，2，3]_三唑-1-基-取代的D-半乳糖；
[0063]f)氫、一種烷基、一種鏈烯基、一種芳基、一種雜芳基、以及一種雜環以及它們的衍生物；
[0064]g) 一種氨基、一種取代的氨基、一種亞氨基、或一種取代的亞氨基。
[0065]R2是選自下組，其構成為:
[0066]氫、一種氨基、一種取代的氨基、一種烷基、一種取代的烷基、一種鏈烯基、一種取代的鏈烯基、一種炔基、一種取代的炔基、一種烷氧基、一種取代的烷氧基、一種燒氨基、一種取代的烷氨基、一種芳氨基、 一種取代的芳氨基、一種芳氧基、一種取代的芳氧基、一種芳基、一種取代的芳基、一種雜芳基、一種取代的雜芳基、以及一種雜環、一種取代的雜環。
[0067]根據WO 2005/113569的這項發明的具體的實施方案在W02005/113569的權利要求9中被表明了。在其他的具體的實施方案中Y是一個苯基或一個羰基。在又其他的具體的實施方案中X是S或0，并且Y是一個苯基或一個羰基。其他的具體的實施方案被列于WO 2005/ 113569的權利要求10中。
[0068]具體地，硫代二半乳糖苷衍生物，比如雙-(3-脫氧-3-(4-(甲基氨羰基)-1Η-[1，2，3]-三唑-1-基)-β -D-吡喃半乳糖基)硫烷以及其類似物，是高親和性的半乳凝素抑制劑。然而，在對于此披露的硫代二半乳糖苷衍生物雙-(3-脫氧-3-(4-(甲基氨擬基)-1Η_[1, 2, 3]- 二唑-1-基)-β -D-吡喃半乳糖基)硫燒的合成路徑是復雜的，并且將不會提供對于較大量的制造所希望的最好的產率。根據現有技術，這些硫代二半乳糖苷抑制劑的所述合成遵循了對于在本領域中的一個普通技術人員所熟知的方法，并且在WO 2005/113569中(在20-22頁上“三唑的合成”段)被詳細地闡明了，具體參考22頁上展示的方案4。使已知的化合物1，2，4，6-三-鄰位-乙酰基-3-疊氮基-3-脫氧-D-吡喃半乳糖(它的制備包括11個步驟，這些步驟全部要求色譜純化)在銅(I)催化作用下與丙炔酸甲酯起反應以給出三唑。通過在冰醋酸中用溴化氫處理將該三唑轉化成糖基溴化物，將它直接用于與硫化鈉的反應以給出受保護的硫代二半乳糖苷衍生物。將鄰-乙酰基保護基團經由氨解而去除，提供了最終的硫代二半乳糖苷。可替代的，其他的炔類可以與1，2，4，6-三-鄰-乙酰基-3-疊氮基-3-脫氧-D-吡喃半乳糖起反應以提供三唑類似物。因此，要求在第一步以后的合成分叉以及對于每一個單獨抑制劑合成的四個分開的反應；用一種炔的環化加成、溴化、硫化物反應、以及氨解。
[0069]WO 2005/113569給出若干二半乳糖苷的制品的具體實例:
[0070]1,2,4, 6-四-鄰-乙酰基-3-脫氧 _3-[4_(甲氧羰基)_1Η_[1，2，3]-三唑-1-基]-D-吡喃半乳糖-見WO 2005/113569的36-37頁上的制品23，[0071]2，4，6-三-鄰-乙酰基-3-脫氧_3-[4-(甲氧羰基)_1Η_1，2，3_三唑-1-基]-a-D-吡喃半乳糖基溴化物-見WO 2005/113569的37頁上的制品24，
[0072]雙-[2，4，6-三-鄰-乙酰基-3-脫氧-3-(4-(甲氧羰基)_1Η_1，2，3_三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基]硫烷-見WO 2005/113569的36-37頁上的制品25，
[0073]雙-(3-脫氧-3-{4-[(甲氨基)羰基]-1Η-1，2，3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷-見WO 2005/113569的38頁上的制品26。
[0074]附圖簡要說明
[0075]圖1展示了一種半乳凝素，該半乳凝素是一種蛋白，該蛋白具有一種特征的碳水化合物識別結構域(CRD)。這是一種具有大約130個氨基酸(約15kDa)的緊密折疊的β -三明治結構，它具有兩個限定的特征:1) 一種β_半乳糖結合位點(在圖1中的C)充分相似性，相似性在于大約七個氨基酸的序列基序，其大部分(約六個殘基)構成β -半乳糖結合位點。然而，需要相鄰的位點(A、B、D、E)用于緊密結合天然糖類，這些中的不同的優先選擇賦予了半乳凝素對于天然糖類的不同的良好的特異性。
[0076]發明概沭
[0077]本發明涉及一種用于制備硫代-二-半乳糖苷的新穎的合成方法。本發明的一個優點是，它提供了一個與現有技術方法相比更有效的硫代二半乳糖苷制造。
[0078]該方法包括使用一種3-疊氮基-半乳糖基硫脲鹽(thiouronium salt)衍生物，將這種3-疊氮基-半乳糖基硫脲鹽衍生物活化為對應的原位硫醇，使這種硫醇依次直接與一種3-疊氮基-半乳糖基溴化物反應，在該硫醇有機會還原該疊氮基之前，產生了3，3’ - 二-疊氮基-硫代-二-半乳糖苷。因此,3-疊`氮基-半乳糖基硫醇從該硫脲鹽的原位形成在合成步驟中是重要的，因為分開地產生該硫醇的任何其他方法導致了廣泛的不想要的疊氮化物還原。
[0079]本發明的一個方面涉及一種方法，該方法用于通過使具有以下化學式(8)的一種化合物與具有化學式(9)的一種化合物進行反應以形成具有化學式(10)的一種疊氮化合物而制備一種3，3’ - 二-疊氮基-硫代-二半乳糖苷:
[0080]
【權利要求】
1.具有通式(13)的一種二-半乳糖苷
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R是苯基，該苯基由選自下組的一個或多個取代基在任何位置上所取代，該組的組成為:氟代、氯代和溴代。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R是苯基，該苯基由選自下組的一個或多個取代基在任何位置上所取代，該組的組成為:氟代。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中兩個吡喃糖環的構型都是D-半乳糖。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物在制備藥物中的用途。
6.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-4中任一項所述的化合物和任選地藥用添加劑。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述藥用添加劑是載體或賦形劑。
8.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療哺乳動物中的炎癥、膿毒性休克或癌癥。
【文檔編號】A61P31/00GK103497228SQ201310403676
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2009年5月18日 優先權日:2008年5月16日
【發明者】烏爾夫·尼爾森 申請人:格萊克特生物技術公司