一種治療消化道惡性腫瘤的放射性支架及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于生物醫學領域和高分子材料領域，涉及一種治療消化道惡性腫瘤的放射性支架及其制備方法；該支架為將放射性核素結合于可降解材料的分子表面，制成不同濃度的用以治療消化道惡性腫瘤的放射性生物降解支架；其由消化道支架、內層、外層和定位管套組成；所述消化道支架上涂抹內層、內層兩側設定位套管，外層包裹內層和定位套管；其中，內層采用生物相容性高分子材料與放射性物質混合物制備、外層為生物相容性高分子材料、定位套管采用不銹鋼制備。本支架不僅能保障有效的膽汁、胰液引流，還可通過局部的精確放療作用對腫瘤進行治療；所述支架安全可靠、價格低廉且其制備方法簡單，實用性強，應用前景良好。
【專利說明】一種治療消化道惡性腫瘤的放射性支架及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫學領域和高分子材料領域，涉及一種治療消化道惡性腫瘤的放 射性支架及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 放射性藥物已作為一種基本治療方法，廣泛地應用于國內外的臨床應用中；尤其 是近距離內放射治療惡性腫瘤，具有操作簡單、治療效果好等優點，臨床應用顯示了廣闊的 前景。
[0003] 目前已知，消化道惡性腫瘤伴狹窄是臨床常見的疾病，具有很高的發病率，一直是 困擾廣大醫務工作者的重大難題。在一家三級甲等醫院，每年因消化道惡性狹窄、消化道癌 而住院治療的患者約200?300例，按傳統的治療方法療效普遍不佳，患者痛苦大、并發癥 多、復發率高，許多患者須常年反復住院治療，給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，目前迫 切需要一種治療消化道惡性腫瘤的放射性支架；該支架采用碘-125放射性材料制備，可在 很大程度上解決胰消化道惡性狹窄的問題，極大地緩解經濟壓力和社會負擔。針對消化道 惡性腫瘤伴有梗阻的患者，所述支架不僅能保障有效的消化道通暢，還可通過局部的精確 放療作用對腫瘤進行治療。
[0004] 但迄今為止，尚未見有關治療消化道惡性腫瘤的放射性支架及其制備方法的報 道。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種治療消化道惡性腫瘤的放射性支架；該放射性中，將 放射性核素(如1251)結合于可降解材料的分子表面，制得能在局部對腫瘤進行放療的支 架，其既提高了療效也減少了放療的全身副作用，且又無泄漏，價格低廉，安全可靠。
[0006] 具體而言，本治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，其特征在于，由消化道支架1、內 層2、外層3和定位管套4組成；所述消化道支架1上涂抹內層2、內層2兩側設定位套管4， 所述外層3包裹內層2和定位套管4 ; 本發明中，所述消化道支架1采用現有技術中的消化道支架(可市購）； 本發明中，所述的內層2采用生物相容性高分子材料與放射性物質混合物制備；本發 明的一個實施例中，所述內層2采用硅膠與放射性碘-125混合物制備； 本發明中，所述的外層3為生物相容性高分子材料，用于密封放射性物質(如放射性 碘-125);本發明的一個實施例中，所述外層3為娃膠； 本發明中，所述的定位套管4采用不銹鋼制備。
[0007] 本發明中，所述的生物相容性高分子材料選自硅膠、乳膠等中的任一種，或者是上 述材料任兩種共聚物，或者三種的共聚物； 本發明中，所述的放射性物質為半衰期小于3個月的放射性物質，如碘-125。
[0008] 本發明的另一目的是提供所述治療消化道惡性腫瘤的放射性支架的制備方法，其 步驟為： (1) 將液態硅膠1與硅膠2取兩等量在燒杯中混合； (2) 取適量正辛烷加入上述硅膠的混合物中，將三者混合均勻，形成混合物A，待用； (3) 采用與上述步驟（2)同樣的方法配制混合物B，其中，混合物B中加入的正辛烷為 混合物A中加入量的兩倍； (4) 將所述消化道支架需要標記碘-125放射性的部位兩側設兩個記號I，并在該兩個 記號I的外側各〇. 5-lcm處再設記號II ; (5) 用特制的彈性管帽對支架兩端進行封閉，以免放射性物質進入胰消化道內部造成 污染； (6) 將上述混合物A、混合物B以及消化道支架移入密封的帶有防護的手套箱中（防止 揮發性的碘-125溶液對人體產生照射和對環境產生污染）； (7) 按需制備的碘-125放射性支架活度的大小，在混合物B中加入高濃度的碘-125溶 液（比活度大于800mCi/ml)，并再次將所有物質混合均勻； (8) 取少量所述混合物B放置于載玻片之上； (9) 用雙手握住所述支架的兩端，輕輕在放有混合物B的載玻片之上來回滾動，涂抹上 去的混合物B不超出兩個記號I的外邊界，涂抹混合物B的厚度為0. 2-0. 3_ ; (10) 重復上述步驟（8)和（9)，將混合物B均勻涂抹于所述記號1限制的部位內； (11) 將涂抹好的所述支架放置于70度的溫度下烘干； (12) 將兩個不銹鋼管套分別放置于記號I處并緊貼涂層，用于手術中CT掃描定位、及 術后的CT掃描檢查； (13) 取少量所述混合物A放置在另一塊載玻片上； (14) 用雙手握住上述支架的兩端，輕輕在放有混合物A的載玻片之上來回滾動，涂抹 上去的混合物A覆蓋記號II之間，涂抹厚度為0. 2-0. 3mm，將第一次涂抹的含有碘-125放射 性混合區及不銹鋼定位管套全部密封掉，防止放射性物質泄露； (15) 重復上述步驟（12)和（13)，，將混合物A均勻涂抹于所述記號II限制的部位內； (16) 將涂抹好的上述支架放在70度的溫度下再次烘干，制成治療消化道惡性腫瘤的 放射性支架。
[0009] 本發明采用生物相容性高分子不可降解材料包裹放射性物質后，制成不同濃度的 用以治療消化道惡性腫瘤的放射性生物降解支架；該放射性支架不僅能保障有效的膽汁、 胰液引流，還可通過局部的精確放療作用對腫瘤進行治療；所述放射性支架的降解產物可 通過無放射性源泄漏，無毒無害，且放射性物質在治療過程中逐漸消失。本發明所述的放射 性支架既具有放療腫瘤作用，又安全可靠、價格低廉，且其制備方法簡單，實用性強，應用前 景良好。
[0010] 為了便于理解，下面通過附圖和具體實施例對本發明進行詳細的描述。需要特別 指出的是，具體實施例和附圖僅是為了說明，顯然本領域的技術人員可以根據本文說明，對 本發明進行各種修正或改變，這些修正和改變也將納入本發明范圍之內。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0011] 圖1為本發明的治療消化道惡性腫瘤的放射性支架外觀示意圖，其中， 1為消化道支架、2為內層、3為外層、4為定位管套。
[0012] 圖2為本發明中制備所述治療消化道惡性腫瘤的放射性支架的工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0013] 實施例1 如圖1所示，本治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，由消化道支架1、內層2、外層3和 定位管套4組成；所述消化道支架1上涂抹內層2、內層2兩側設定位套管4,所述外層3包 裹內層2和定位套管4; 所述消化道支架1采用現有技術中的消化道支架(可市購）； 所述的內層2采用硅膠與放射性碘-125混合物制備；外層3為為硅膠，用于密封 碘-125 ;定位套管4采用不銹鋼制備。
[0014] 實施例2 圖2所示，制備治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，步驟為： 1、 生產工藝 (1) 生產處方 ① 【產品名稱】 治療消化道惡性腫瘤的放射性支架； ② 【劑型和規格】治療消化道惡性腫瘤的放射性支架；37?740MBq(l?20mCi);最大 外徑小于3. 5_ ③ 【原輔料清單】 原輔料；醫用硅膠1、2 ;正辛烷；放射性碘-125溶液；消化道支架； ④ 【放射性核素半衰期】放射性核素半衰期：Tl / 2=60. 1天； ⑤ 【用途】用于消化道惡性腫瘤伴有梗阻的患者，支架不僅能保障有效的膽汁、胰液引 流，還可通過局部的精確放療作用對腫瘤進行治療；本品也適用于經放射線外照射治療殘 留的腫瘤以及復發的腫瘤； (2) 生產場所和所用設備 ① 生產車間及潔凈區： 碘-125放射性消化道消化道支架需在通風、過濾和防護設備有較高要求的生產車間 進行；最后活度測量、分瓶、發貨包裝需在D級潔凈區中進行，要求溫度為18?26°C，濕度 為45%?65% ;非潔凈區溫濕度無特別要求； 硅膠混合、溶解等工序在一般生產區；放射制備、涂抹、烘烤等工序在具備空氣過濾裝 置的密封手套箱或通風柜中完成；清洗在通風柜中完成；劑量檢測、入庫及包裝等工序在D 級潔凈區中完成； ② 關鍵設備 帶有空氣過濾和輻射防護裝置的手套箱和通風柜，載玻片，烘干器，不銹鋼定位管套， 外觀檢查系統，擦拭濾紙，核素活度計，液體閃爍分析儀，表面沾污儀，恒溫加熱儀，多道能 譜儀，活度測量工具，空調凈化系統，其他輻射防護設備； 2、 制備所述放射性支架，其工藝流程如圖2所示，步驟為： (1)將液態硅膠1與硅膠2取兩等量在燒杯中混合； (2) 取適量正辛烷加入上述硅膠的混合物中，將三者混合均勻，形成混合物A，待用； (3) 采用與上述步驟（2)同樣的方法配制混合物B，其中，混合物B中加入的正辛烷為 混合物A中加入量的兩倍； (4) 將所述消化道支架需要標記碘-125放射性的部位兩側設兩個記號I，并在該兩個 記號I的外側各〇. 5-lcm處再設記號II ; (5) 用特制的彈性管帽對支架兩端進行封閉，以免放射性物質進入胰消化道內部造成 污染； (6) 將上述混合物A、混合物B以及消化道支架移入密封的帶有防護的手套箱中（防止 揮發性的碘-125溶液對人體產生照射和對環境產生污染）； (7) 按需制備的碘-125放射性支架活度的大小，在混合物B中加入高濃度的碘-125溶 液（比活度大于800mCi/ml)，并再次將所有物質混合均勻； (8) 取少量所述混合物B放置于載玻片之上； (9) 用雙手握住所述支架的兩端，輕輕在放有混合物B的載玻片之上來回滾動，涂抹上 去的混合物B不超出兩個記號I的外邊界，涂抹混合物B的厚度為0. 2-0. 3_ ; (10) 重復上述步驟（8)和（9)，將混合物B均勻涂抹于所述記號1限制的部位內； (11) 將涂抹好的所述支架放置于70度的溫度下烘干； (12) 將兩個不銹鋼管套分別放置于記號I處并緊貼涂層，用于手術中CT掃描定位、及 術后的CT掃描檢查； (13) 取少量所述混合物A放置在另一塊載玻片上； (14) 用雙手握住上述支架的兩端，輕輕在放有混合物A的載玻片之上來回滾動，涂抹 上去的混合物A覆蓋記號II之間，涂抹厚度為0. 2-0. 3mm，將第一次涂抹的含有碘-125放射 性混合區及不銹鋼定位管套全部密封掉，防止放射性物質泄露； (15) 重復上述步驟（12)和（13)，，將混合物A均勻涂抹于所述記號II限制的部位內； (16) 將涂抹好的上述支架放在70度的溫度下再次烘干，制成治療消化道惡性腫瘤的 放射性支架； (17) 將上述干燥的放射性支架放入玻璃瓶里，再將玻璃瓶放入鉛罐中，從手套箱中移 出，轉入下道外觀檢查工序。
[0015] 3、放射性支架的尺寸和外觀檢查 (1) 從手套箱中移出上述制成的放射性支架，需轉入帶有防護、排風、過濾的通風柜中 進行支架的外觀檢查：（檢查支架外徑尺寸和初步檢查支架的密封性；其中，外觀檢查在放 大的成像系統中進行，在顯示瓶中可清楚地看到支架的外觀結構）； (2) 將所述放射性支架放入不銹鋼托盤中，用游標卡尺測量涂層外徑；其中，其外徑尺 寸不超過3. 5mm ;然后再將托盤連同所述放射性支架放置于攝像頭下，調整攝像頭上的粗 調旋鈕，使顯示器上的顯示物足夠大，再調整攝像頭上的細調旋鈕，使顯示物足夠清晰； (3) 用鑷子慢慢轉動所述放射性支架，使之滾動360° ; (4) 在顯示器上觀察上述放射性支架；（該放射性支架表面應光滑，密封無孔隙；合格 的放射性支架放入貼有"合格"標簽的瓶子中，不合格的放射性支架則放入貼有"不合格"標 簽的瓶子中收集到一起，可重新在手套箱中制備新的放射性支架）； (5) 重復上述步驟（2)至（4)，直至檢查完生產出的所有放射性支架；將所有合格的 碘-125放射性支架轉入下道清洗工序。
[0016] 4、清洗碘-125放射性支架 (1)將外觀檢查合格的碘-125放射性支架水平放入不銹鋼小水槽中；水槽中加入專用 清潔碘-125核素的清洗溶液，液面須淹沒所述放射性支架； (2將裝有所述碘-125放射性支架的水槽放置于溫度可調的恒溫加熱儀上，設置恒溫 加熱儀的溫度為70度，開啟電源； (3) 每隔20分鐘用移液器將清洗液吸走，放入放射性廢液瓶中； (4) 重復上述步驟（3)三次，最后一次用表面污染儀測量被吸出的溶液的放射性輻射水 平(若超過本底水平很高，則懷疑可能有泄漏，需要重新進行外觀檢查，找出泄漏的支架，再 重新清洗；若超過本底水平不高，則可認為沒有清潔干凈，需再次清潔再次測量，直到吸出 溶液的輻射水平低至本底）； (5) 再用純化水清洗三次上述合格的碘-125放射性支架，洗掉殘留的專用清潔碘-125 核素的清洗液； (6) 烘干所有放射性支架，然后轉入下道表面沾污和泄漏測試工序。
[0017] 5、檢查碘-125放射性支架的表面沾污和泄漏 (1) 取一小塊擦拭濾紙，輕輕在清洗干凈的一個碘-125放射性生物不可降解胰消化道 支架的外表面進行全面的擦拭； (2) 將擦拭過的濾紙放入液閃瓶中，再往瓶中加入4ml閃爍液，并擰緊杯蓋，搖勻，使液 體充分浸泡濾紙； (3) 用低本底的液體閃爍分析儀測量每瓶中125I的含量； (4) 結果判斷：若每瓶中125I的含量小于185Bq (即5nCi)，則表明該瓶對應的碘-125 放射性支架表面沒有污染且沒有發生泄漏；若125I的含量等于或大于185Bq (即5nCi)，則 該碘-125放射性生物不可降解胰消化道支架應返回上道工序重新進行外觀檢查和去污清 洗處理，然后再進行表面沾污及泄漏檢驗直至符合標準為止。
[0018] (5)經表面沾污和泄漏檢查合格的碘-125放射性支架即轉入下道工序。
[0019] 6、測量碘-125放射性支架的等效放射性活度 (1) 標定碘-125放射性支架測量核素活度計的標準源 ① 測量碘-125放射性支架活度之前或之后，都必須用碘-125放射性支架標準源對核 素活度計進行標定，保證測量活度的準確性； ② 按下所述核素活度計上標示的專為碘-125放射性支架進行測量的測量鍵； ③ 將待測碘-125放射性支架標準源放入特制的支架測量工具，然后放入核素活度計 的電離室，等待20?30秒鐘后，讀數； ④ 記錄測得的碘-125放射性支架標準源放射性活度，將測量值與計算得到的理論值 作比較，兩者誤差必須在±5%以內； (2) 測量碘-125放射性支架按活度大小分瓶盛裝時等效放射性活度 ① 按要求設置好校準時間； ② 用鑷子輕輕夾起一個碘-125放射性支架放入碘-125放射性消化道支架的特制活度 測量工具內； ③ 將裝有碘-125放射性支架的測量工具放入核素活度計的電離室中，等讀數穩定后 記錄或打印測得的當前等效放射性活度以及在校準時間時的等效放射性活度，把碘-125 放射性支架放入相應等效放射性活度范圍的西林瓶中； ④重復上述步驟②和③直至測量結束； (3) 測量為用戶準備碘-125放射性支架時等效放射性活度 ① 根據用戶要求的等效放射性活度和校準時間，選定大致符合要求的西林瓶中的放射 性支架； ② 用鑷子輕輕夾起一個碘-125放射性支架放入碘-125放射性支架的特制活度測量工 具內； ③ 將裝有碘-125放射性支架的測量工具放入核素活度計的電離室中，等讀數穩定后 記錄或打印測得的當前等效放射性活度以及在校準時間時的等效放射性活度，將碘-125 放射性支架放入相應等效放射性活度范圍的西林瓶中；測量每個放射性支架的活度； ④ 按標簽上的標示時間，單個放射性支架的等效放射性活度應為標示活度的95. O? 105.0% (若在該等效放射性活度范圍之內，則放入包裝用的西林瓶或其他合適容器內；若 不在該范圍內，則返回原來的瓶中）； ⑤ 重復上述步驟②和③，直至挑選出用戶定購數量的碘-125放射性支架； ⑥ 將原始記錄或打印數據保存； (4) 統計和分析碘-125放射性支架實驗數據 ① 采用前述工藝生產碘-125放射性支架，其中投入的放射性碘-125溶液總量都為 75mCi，并將最終活度校正歸一到同一天，所得15組數據如表1所示： 表1
【權利要求】
1. 一種治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，其特征在于，由消化道支架（1 )、內層（2)、 外層（3)和定位管套（4)組成；所述消化道支架（1)上涂抹內層（2)、內層（2)兩側設定位套 管（4)，所述外層（3)包裹內層（2)和定位套管（4); 其中， 所述的內層（2)采用生物相容性高分子材料與放射性物質混合物制備； 所述的外層（3)為生物相容性高分子材料； 所述的定位套管（4)采用不銹鋼制備。
2. 按權利要求1所述的治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，其特征在于，所述的生物 相容性高分子材料選自硅膠、乳膠中的任一種，或者是上述材料任兩種共聚物，或者三種的 共聚物。
3. 按權利要求1所述的治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，其特征在于，所述的放射 性物質為半衰期小于3個月的放射性物質。
4. 按權利要求1~3中任一所述的治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，其特征在于，內 層（2)米用娃膠與放射性碘-125混合物制備。
5. 按權利要求1~3中任一所述的治療消化道惡性腫瘤的放射性支架，其特征在于，所 述的外層（3)為硅膠。
6. 權利要求1所述治療消化道惡性腫瘤的放射性支架的制備方法，其特征在于，步驟 為： (1) 將液態硅膠1與硅膠2取兩等量在燒杯中混合； (2) 取適量正辛烷加入上述硅膠的混合物中，將三者混合均勻，形成混合物A，待用； (3) 采用與上述步驟（2)同樣的方法配制混合物B，其中，混合物B中加入的正辛烷為 混合物A中加入量的兩倍； (4) 將所述消化道支架需要標記碘-125放射性的部位兩側設兩個記號I，并在該兩個 記號I的外側設記號II ; (5) 用特制的彈性管帽對支架兩端進行封閉，以免放射性物質進入胰消化道內部造成 污染； (6) 將上述混合物A、混合物B以及消化道支架移入密封的帶有防護的手套箱中； (7) 按需制備的碘-125放射性支架活度的大小，在混合物B中加入高濃度的碘-125溶 液，并再次將所有物質混合均勻； (8) 取少量所述混合物B放置于載玻片之上； (9) 用雙手握住所述支架的兩端，輕輕在放有混合物B的載玻片之上來回滾動，涂抹上 去的混合物B不超出兩個記號I的外邊界； (10) 重復上述步驟（8)和（9)，將混合物B均勻涂抹于所述記號1限制的部位內； (11) 將涂抹好的所述支架放置于70度的溫度下烘干； (12) 將兩個不銹鋼管套分別放置于記號I處并緊貼涂層，用于手術中CT掃描定位、及 術后的CT掃描檢查； (13) 取少量所述混合物A放置在另一塊載玻片上； (14) 用雙手握住上述支架的兩端，輕輕在放有混合物A的載玻片之上來回滾動，涂抹 上去的混合物A覆蓋記號II之間，將第一次涂抹的含有碘-125放射性混合區及不銹鋼定位 管套全部密封掉，防止放射性物質泄露； (15) 重復上述步驟（12)和（13)，將混合物A均勻涂抹于所述記號II限制的部位內； (16) 將涂抹好的上述支架放在70度的溫度下再次烘干，制成治療消化道惡性腫瘤的 放射性支架。
7. 按權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（4)中，記號I與記號II的距 離為 0? 5_lcm。
8. 按權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（7)中，碘-125溶液的比活度 大于 800mCi/ml。
9. 按權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（9)中，涂抹混合物B的厚度 為 0? 2-0. 3mm。
10. 按權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（14)中，涂抹混合物A的厚 度為 0. 2-0. 3mm。
【文檔編號】A61M36/04GK104414777SQ201310372723
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月25日 優先權日:2013年8月25日
【發明者】宛新建, 張偉星, 林麗洲, 肖靜波, 李白文, 趙航 申請人:上海交通大學附屬第一人民醫院