含有具血小板生成素受體激動(dòng)作用的光學(xué)活性化合物的藥物組合物及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有具血小板生成素受體激動(dòng)作用的光學(xué)活性化合物的藥物組合物及其中間體。本發(fā)明制備具有血小板生成素受體激動(dòng)作用的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物和含有該化合物作為有效成分的藥物組合物，提供可經(jīng)口給予的血小板生成調(diào)節(jié)劑。含有下式所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的溶劑合物作為有效成分的藥物組合物，式中R1為鹵素原子或C1-C3烷基氧基，R2為C1-C8烷基，R3為C1-C8烷基，R4和R5各自獨(dú)立為氟原子或氯原子，R6為C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號(hào)的碳原子為不對(duì)稱碳。
【專利說明】含有具血小板生成素受體激動(dòng)作用的光學(xué)活性化合物的藥物組合物及其中間體
[0001]本發(fā)明申請是PCT專利申請PCT/JP2008/063541、申請日為2008年7月29日、發(fā)明名稱為“含有具血小板生成素受體激動(dòng)作用的光學(xué)活性化合物的藥物組合物及其中間體”的發(fā)明專利申請的分案申請，母案進(jìn)入中國的申請?zhí)枮?00880110430.1。【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物含有具血小板生成素受體激動(dòng)作用的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分。
【背景技術(shù)】
[0003]血小板生成素是由332個(gè)氨基酸組成的多肽細(xì)胞因子，經(jīng)受體刺激巨核細(xì)胞的分化、增殖，由此使血小板生成亢進(jìn)，因此有望作為針對(duì)血小板減少癥等伴隨血小板數(shù)量異常的血液疾病的病態(tài)的藥物。編碼血小板生成素受體的基因的堿基序列記載于非專利文獻(xiàn)I中。專利文獻(xiàn)I和專利文獻(xiàn)2中已知對(duì)血小板生成素受體具有親和性的低分子肽，但是這些肽衍生物的經(jīng)口給予通常無法實(shí)際應(yīng)用。
[0004]作為對(duì)血小板生成素受體具有親和性的低分子化合物，專利文獻(xiàn)3和專利文獻(xiàn)4中記載了 1，4_苯并硫氮雜革衍生物，專利文獻(xiàn)5中記載了 1-偶氮萘衍生物，專利文獻(xiàn)6-22中記載了 I，3-噻唑衍生物。
[0005]專利文獻(xiàn)1:日本特開平10-72492號(hào)公報(bào)
[0006]專利文獻(xiàn)2:國際公開第96/40750號(hào)小冊子
[0007]專利文獻(xiàn)3:日本特開平11-1477號(hào)公報(bào)
[0008]專利文獻(xiàn)4:日本特開平11-152276號(hào)公報(bào)
[0009]專利文獻(xiàn)5:國際公開第00/35446號(hào)小冊子
[0010]專利文獻(xiàn)6:日本特開平10-287634號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)7:國際公開第01/07423號(hào)小冊子
[0012]專利文獻(xiàn)8:國際公開第01/53267號(hào)小冊子
[0013]專利文獻(xiàn)9:國際公開第02/059099號(hào)小冊子
[0014]專利文獻(xiàn)10:國際公開第02/059100號(hào)小冊子
[0015]專利文獻(xiàn)11:國際公開第02/059100號(hào)小冊子
[0016]專利文獻(xiàn)12:國際公開第02/062775號(hào)小冊子
[0017]專利文獻(xiàn)13:國際公開第2003/062233號(hào)小冊子
[0018]專利文獻(xiàn)14:國際公開第2004/029049號(hào)小冊子
[0019]專利文獻(xiàn)15:國際公開第2005/007651號(hào)小冊子
[0020]專利文獻(xiàn)16:國際公開第2005/014561號(hào)小冊子
[0021]專利文獻(xiàn)17:日本特開2005-47905號(hào)公報(bào)
[0022]專利文獻(xiàn)18:日本特開2006-219480號(hào)公報(bào)[0023]專利文獻(xiàn)19:日本特開2006-219481號(hào)公報(bào)
[0024]專利文獻(xiàn)20:國際公開第2007/004038號(hào)小冊子
[0025]專利文獻(xiàn)21:國際公開第2007/036709號(hào)小冊子
[0026]專利文獻(xiàn)22:國際公開第2007/054783號(hào)小冊子
[0027]非專利文獻(xiàn)I:Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1992 年，第 89 卷，5640-5644 頁
【發(fā)明內(nèi)容】
[0028]本發(fā)明制備含有具血小板生成素受體激動(dòng)作用的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物，提供可經(jīng)口給予的血小板生成調(diào)節(jié)劑。
[0029]本發(fā)明人針對(duì)以上問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了顯示優(yōu)異的血小板生成素受體激動(dòng)活性、顯示高經(jīng)口吸收性和/或高體內(nèi)活性、含有以下所示的光學(xué)活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物，穩(wěn)定性高和/或純度高的晶體，以及有用的中間體及其晶體。
[0030]即，本發(fā)明涉及I)藥物組合物，該藥物組合物含有式(I)所示的光學(xué)活性化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分:
[0031]
【權(quán)利要求】
1.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲?；鶀苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2 Θ為17.8,21.1,22.5,23.3,24.1 和 24.4 度。
2.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2 Θ為17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4,25.48 和 26.14 度。
3.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1或2所述的晶體作為有效成分。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成素受體作用藥。
5.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成調(diào)節(jié)劑。
6.權(quán) 利要求1或2所述的晶體在制備用于調(diào)節(jié)血小板生成的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P7/00GK103450110SQ201310356507
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2007年7月31日
【發(fā)明者】高山正己, 黑瀨規(guī)之 申請人:鹽野義制藥株式會(huì)社