四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及具有如通式I結構的四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法。所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物、溶劑合物具有抗精神系統疾病特別是抗焦慮、抗抑郁的藥理作用，并且具有很好的理化性質和口服生物利用度，可應用于制備治療人或動物神經系統疾病藥物特別是焦慮癥、抑郁癥和其它與多巴胺受體相關神經系統疾病的藥物。
【專利說明】四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體涉及四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法和在制備治療神經系統疾病藥物特別是焦慮癥、抑郁癥和其它與多巴胺受體相關的神經系統疾病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]神經系統疾病是當代社會流行疾病之一，然而許多神經系統疾病臨床上尚未得到有效治療，例如焦慮癥、抑郁癥、藥物依賴癥、疼痛、帕金森氏病等，特別是焦慮癥、抑郁癥是最重要的精神類疾病之一，具有高發性和致命性，給人類社會帶來巨大經濟精神負擔。抑郁癥通常表現為長期的情緒低落，對常見事物失去興趣，并伴有自殺傾向的情感障礙。據WHO保守估計，抑郁癥在人群中的時點患病率為3%，自殺率高達12% -14%，導致的傷殘僅次于慢性阻塞性肺病而居第二位，占全部疾病負擔的6.2%。在我國，抑郁癥的終塵患病率大約為7%。
[0003]目前抑郁癥的藥物治療主要是以增加腦內5-羥色胺(5-HT)濃度的5-HT重攝取抑制劑(SSRIs)為主，如氟西汀，度洛西汀等。抑郁癥的發病機制比較復雜且尚未完全明了，目前已有藥物作用的具體機制，特別是需長期用藥才起效的機制，也未全部弄清楚，因而針對該疾病的藥物研發困難重重，任重道遠。
[0004]四氫小檗紅堿(tetrahydroberberrubine, THBru)是通過天然產物鹽酸小檗堿經高溫選擇性脫甲基、成鹽和還原三步反應獲得，屬于四氫原小檗堿同類化合物(tetrahychroprotoberberines, THPBs)。研究發現，四氫小檗紅堿具有很好的抗精神系統疾病的藥理作用，中國專利CN201010520312公開了四氫小檗紅堿的抗焦慮、抗抑郁作用，并且具有發展成為新型抗焦慮、抗抑郁新藥的前景。但是四氫小檗紅堿穩定性不好，水溶性和脂溶性均很差，ロ服生物利用度低，使其很難成為藥物，限制了其作為藥物進ー步進行開發。`
【發明內容】
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[0005]因此，本發明的目的在于提供ー類四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物、溶劑合物。
[0006]本發明的另ー目的在于提供上述四氫小檗紅堿衍塵物的制備方法。
[0007]本發明的還一目的在于提供上述四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物在制備治療神經系統疾病藥物特別是焦慮癥、抑郁癥中的應用。
[0008]本發明提供如下通式I所示的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的無機或
有機鹽、結晶水合物、溶劑合物:
[0009]
【權利要求】
1.ー種具有通式I所示結構的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物:
2.如權利要求1所述 的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的烷基為碳原子數為1-4個的烷基；所述的芳基為苯基、聯苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基；所述的可被取代的芳基為任選被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、羥基、氨基、硝基、こ酰氨基的基團取代。
3.如權利要求1所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的R為氫、こ酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、(雙芐氧)磷酰基、磷酸基或磷酸鹽基。
4.根據權利要求1或3所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的四氫小檗紅堿衍生物是5，6，13，14-四氫-9-こ酰氧基-10-甲氧基-2，3_亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫-9-丙酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫_9_苯甲酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫-9-甲磺酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫_9_雙芐氧磷酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪。5，6，13，14_四氫_9_磷酸氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H- ニ苯[a，g]喹嗪-9-磷酸酯ニ鈉鹽。
5.根據權利要求1或3所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的藥學上可接受的鹽為四氫小檗紅堿衍生物與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、こ酸、丙酸、草酸、丙ニ酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、こ磺酸、天冬氨酸、谷氨酸所成的鹽；或其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽以及和精氨酸、賴氨酸、組氨酸所成的鹽。
6.一種權利要求1-5任一項所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物的制備方法，其特征是，四氫小檗紅堿在酸受體的存在下與酰氯、酸酐、磺酰氯、或磺酸酐試劑反應，可得相應的酰基化或磺酰基化產物，即R為氫、直鏈或支鏈的烷基酰基、芳基酰基或可被取代的芳基酰基、直鏈或支鏈的烷基磺酰基、芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基的通式I化合物； 或者，在堿存在下，四氫小檗紅堿與常規的磷酸化試劑(BnO)2POCl、(BnO)2PNCPr)2、或(BnO)2PN(Et)2反應，得到磷酸酯產物，即R為磷酸酯基的通式I化合物；所述的磷酸酯產物經氫化反應或其他相應處理，轉變成相應的磷酸化衍生物，即R為磷酸基的通式I化合物；所述的四氫小檗紅堿磷酸化衍塵物與堿反應成磷酸鹽衍生物，即R為磷酸鹽基的通式I化合物。
7.根據權利要求6所述的四氫小檗紅堿衍生物或其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物的制備方法，其特征是， 在酰化或磺酰化反應中，所述酸受體為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三こ胺、二異丙胺、二異丙基こ胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、或1，8_ 二氮雜雙環[5，4，0]i 碳-7-烯； 反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、こ醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、或其混合物； 反應溫度從0°C到溶劑回流溫度，反應時間從10分鐘到48小吋。
8.根據權利要求6所述的四氫小檗紅堿衍塵物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物的制備方法，其特征是， 在磷酸化反應中，所述磷酸化反應的反應溫度從0°C到溶劑回流溫度，反應時間從10分鐘到72小吋；反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、こ醚、苯、甲苯、或二甲基亞砜；所述的堿為氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰,氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三こ胺、二異丙基こ胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、或1，8-二氮雜雙環[5，4，0] 十一碳_7_烯； 在氫化反應中，在常溫常壓下進行，反應時間從10分鐘到48小時，并采用含鈀催化劑或含鎳催化劑； 在所述的四氫小檗紅堿磷酸化衍生物與堿的反應中，適合的堿為氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈣、氧化鈣、碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、こ醇鈉、甲醇鈉、或堿性氨基酸；反應適合的溶劑為水、醇或它們的混和溶劑；反應溫度為_20°C-溶劑回流溫度。
9.權利要求1-5任一項所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物在制備治療神經系統疾病藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征是，所述的神經系統疾病是焦慮癥、抑郁癥或其它與多巴胺受體相關神經系統疾病。
【文檔編號】A61P25/00GK103450187SQ201310356225
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月10日 優先權日:2013年8月10日
【發明者】葛海霞, 張劍, 錢坤 申請人:湖州師范學院