阿昔洛韋組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了阿昔洛韋組合物，它是由包含如下重量配比的原輔料制備而成：阿昔洛韋0.5～1份，7～13份助溶劑；所述助溶劑為煙酰胺、脯氨酸和甘氨酸的混合物。本發明阿昔洛韋組合物同時添加煙酰胺、甘氨酸、脯氨酸后，明顯改善了阿昔洛韋的溶解性，其水溶液（或注射液）低溫下不易析出晶體，即便經凍融試驗，也表現出了良好的復溶性，顯著提高了注射液的安全性，為臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說明】阿昔洛韋組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及阿昔洛韋組合物。
【背景技術】[0002]阿昔洛韋，為一種合成的嘌呤核苷類似物，主要用于單純皰疹病毒所致的各種感染，可用于初發或復發性皮膚、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者發生的HSV感染。《中國藥典》2010年版二部記載，阿昔洛韋在熱水中略溶，在氫氧化鈉試液中易溶，由此可見，阿昔洛韋在水中溶解性極差。現代制劑研究也發現，阿昔洛韋在不添加助溶輔料的情況下，極難制得合格的注射液，即使在熱水中溶解后能獲得暫時的制劑，放置后也極易析晶。
[0003]由于阿昔洛韋的溶解性問題，目前已上市使用的產品僅有注射用阿昔洛韋和阿昔洛韋注射液。其中，注射用阿昔洛韋中，采用大量氫氧化鈉使阿昔洛韋溶解，最終制劑PH高(pH值范圍為10.5-11.5)，由于注射用阿昔洛韋在使用時需用水溶解后加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中進行滴注，而此時pH將急劇下降，極易形成微小結晶，特別是輸注入血液后，在腎小管中析出結晶，從而增加腎毒性的危險性。
[0004]阿昔洛韋注射液中，采用煙酰胺和苯丙氨酸對阿昔洛韋有明顯的助溶作用，基本解決了阿昔洛韋的溶解性問題，獲得了一種可以規模化生產和臨床應用的處方。但是，發明人研究發現，該處方(詳見本發明說明書表1中1#處方)仍然存在低溫時易析晶的問題。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種溶解性更好的阿昔洛韋組合物及其制備方法。本發明的另一目的在于提供一種溶解性良好的注射液及其制備方法。
[0006]本發明提供了阿昔洛韋組合物，它是由包含如下重量配比的原輔料制備而成:
[0007]阿昔洛韋0.5~1份，7~13份助溶劑；所述助溶劑為煙酰胺、脯氨酸和甘氨酸的混合物。
[0008]進一步地，它是由包含如下重量配比的原輔料制備而成:
[0009]阿昔洛韋0.5~1份，煙酰胺2~4份，脯氨酸4~6份，甘氨酸I~3份；優選為阿昔洛韋0.5~1份，煙酰胺3份，脯氨酸5份，甘氨酸2份。
[0010]本發明研究發現，將阿昔洛韋和氯化鈉、煙酰胺、脯氨酸、甘氨酸組合后，可以明顯改善阿昔洛韋的溶解性，其水溶液(或注射液)低溫下不易析出晶體，即便經凍融試驗，也表現出了良好的復溶性，進一步提高了產品的安全性。
[0011 ] 進一步地，若組合物為注射使用，它還包括滲透壓調節劑。
[0012]更進一步地，所述滲透壓調節劑選自8~10份氯化鈉或40~60份葡萄糖；優選為9份氯化鈉或50份葡萄糖；本發明更優選9份氯化鈉。
[0013]更進一步地，在某些制劑中，為了保證產品的穩定性，輔料中還含有抗氧劑。
[0014]優選地,所述抗氧劑為0.05~0.1份的硫脲或0.5~1份的蛋氨酸；更有選地，蛋氨酸用量為1份。[0015]最終可優選由如下重量配比制備的阿昔洛韋組合物:
[0016]阿昔洛韋0.5~1份，氯化鈉9份，煙酰胺3份，脯氨酸5份，甘氨酸2份，蛋氨酸1份。
[0017]其中，所述組合物為注射液或粉針劑。
[0018]進一步地，所述注射液中，每1000ml含有0.5~Ig阿昔洛韋；或者使用時，將粉針劑配成每1000ml含0.5~Ig阿昔洛韋的輸液劑。
[0019]更進一步地，所述注射液中，每1000ml注射液中含有如下配比的原輔料:
[0020]阿昔洛韋0.5~Ig,氯化鈉8~IOg,煙酰胺2~4g,脯氨酸4~6g,甘氨酸I~3g，余量為注射用水。
[0021]優選地，每1000ml注射液中含有如下配比的原輔料:
[0022]阿昔洛韋0.5~lg，氯化鈉9g，煙酰胺3g，脯氨酸5g，甘氨酸2g，余量為注射用水。
[0023]更進一步優選地，為了保證注射液的穩定性，所述注射液中還含有0.05~0.1g硫脲或0.5~Ig蛋氨酸；優選地,注射液中含有Ig蛋氨酸。
[0024]本發明還提供了上述阿昔洛韋組合物的制備方法，它包括如下操作步驟:
[0025]( I)按重量配比稱取原輔料；
[0026](2)將原輔料混 合、干燥即得組合物；
[0027]或，將原輔料溶解后，即得組合物；
[0028]或，將原輔料溶解后，凍干，即得組合物。
[0029]本發明還提供了上述阿昔洛韋注射液的制備方法，它包括如下步驟:
[0030]( I)按處方配比稱取原輔料；
[0031](2)取滲透壓調節劑加適量注射用水溶解，加入活性炭煮沸，冷卻至50°C以下，加入煙酰胺攪拌，濾過除炭，濾液A備用；
[0032](3)另取阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和抗氧劑加注射用水總量的50%，加熱溶解完全，加入濾液A，加注射用水至全量，再加入活性炭攪拌吸附，濾過除炭，調節pH值至4.0~7.0，精濾，灌裝，熱壓滅菌，即得阿昔洛韋注射液。
[0033]更進一步地,調節pH至5.5~6.5。
[0034]其中，使用NaOH水溶液調節pH。NaOH水溶液濃度可以是10%。
[0035]更進一步地，步驟(2)中，活性炭用量為溶液的0.l%g/ml ;步驟(3)中，活性炭用量為溶液的0.01%g/mlo
[0036]更進一步地，步驟(2)中，加入活性炭后煮沸IOmin ;步驟(3)中，加入活性炭攪拌吸附15min。
[0037]更進一步地，熱壓滅菌的溫度為115°C，滅菌時間為30min。
[0038]本發明還提供了上述阿昔洛韋組合物或上述阿昔洛韋注射液在制備抗病毒藥物中的用途。
[0039]本發明阿昔洛韋組合物中，同時添加煙酰胺、甘氨酸、脯氨酸后，明顯改善了阿昔洛韋的溶解性，其水溶液(或注射液)低溫下不易析出晶體，即便經凍融試驗，也表現出了良好的復溶性，顯著提高了注射液或粉針劑的安全性，為臨床用藥提供了新的選擇。
[0040]下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步的詳細描述。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本
【發明內容】
所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0041]實施例1本發明組合物的制備方法
[0042]處方:
[0043]
阿昔洛韋 0.5g
氯化鈉9.0g
煙酰胺3.0g
脯氨酸5.0g
甘氨酸2.0g
[0044]制備方法:將上述處方中的原輔料，混勻，干燥，包裝即可。使用時，將組合物取出，加水溶解即可。
[0045]實施例2本發明組合物的制備方法
[0046]處方:
[0047]`
阿昔洛韋 1.0g
氯化鈉10.0g
煙酰胺4.0g
脯氨酸3.0g
[0048]
甘氨酸3.0g
蛋氨酸0.5-1.%
[0049]制備方法:按照上述處方的重量配比，稱取無菌原輔料，加注射用水溶解后，活性炭吸附，精濾，濾液灌裝后，冷凍干燥，即得本發明組合物。使用時，將組合物加水復溶，即可。
[0050]實施例3本發明注射液的制備方法
[0051]處方:
[0052]
阿昔洛韋0.5g
氯化鈉9.0g
煙酰胺3.0g
脯氨酸5.0g
蛋氨酸1.0g
甘氨酸2.0g
加注射用水至1000ml[0053]制備方法:
[0054]按處方量精確稱取各原輔料；氯化鈉加注射用水適量溶解，加入注射用活性炭0.1% (g/v)煮沸10分鐘，冷卻至50°C以下，加入煙酰胺攪拌10分鐘，濾過除炭，濾液備用；阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至總量的50%，加熱溶解完全，加入上述氯化鈉與煙酰胺的濃配液，加注射用水至全量，加入0.01%(g/v)注射用活性炭攪拌吸附約15分鐘，濾過除炭，用10%Na0H水溶液調節pH至5.5-6.5，精濾至澄明，灌裝，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得。
[0055]本發明注射液pH值在4.0~7.0范圍之內質量均較穩定，其成品pH值范圍規定為4.0~7.0，半成品pH值為5.5~6.5。
[0056]實施例4本發明注射液的制備方法
[0057]處方:
[0058]
阿昔洛韋 1.0g
氯化鈉9.0g
煙酰胺3.0g
脯氨酸5.0g
蛋氨酸1.0g
甘氨酸2.0g
加注射用水至1000ml
[0059]制備方法:
[0060]按處方量精確稱取各原輔料；氯化鈉加注射用水適量溶解，加入注射用活性炭0.1% (g/v)煮沸10分鐘，冷卻至50°C以下，加入煙酰胺攪拌10分鐘，濾過除炭，濾液備用；阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至總量的50%，加熱溶解完全，加入上述氯化鈉與煙酰胺的濃配液，加注射用水至全量，加入0.01% (g/ml)注射用活性炭攪拌吸附約15分鐘，濾過除炭，用10%Na0H水溶液調節pH至5.5-6.5，精濾至澄明，灌裝，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得。
[0061]實施例5本發明注射液的制備方法
[0062]處方:
[0063]
阿昔洛韋 0.7g
氯化鈉8.0g
煙酰胺2.0g
脯氨酸6.0g
蛋氨酸1.0g
甘氨酸3.0g
加注射用水至1000ml
[0064]制備方法:[0065]按處方量精確稱取各原輔料；氯化鈉加注射用水適量溶解，加入注射用活性炭0.1% (g/v)煮沸10分鐘，冷卻至50°C以下，加入煙酰胺攪拌10分鐘，濾過除炭，濾液備用；阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至總量的50%，加熱溶解完全，加入上述氯化鈉與煙酰胺的濃配液，加注射用水至全量，加入0.01%(g/v)注射用活性炭攪拌吸附約15分鐘，濾過除炭，用10%Na0H水溶液調節pH至5.5-6.5，精濾至澄明，灌裝，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得。
[0066]實施例6本發明注射液的制備方法
[0067]處方:
[0068]
阿昔洛韋 0.8g
氯化鈉10.0g
煙酰胺4.0g
脯氨酸4.0g
蛋氨酸0.7g
甘氨酸1.0b
[0069]`
加注射用水至1000ml`[0070]制備方法:
[0071]按處方量精確稱取各原輔料；氯化鈉加注射用水適量溶解，加入注射用活性炭
0.1% (g/v)煮沸10分鐘，冷卻至50°C以下，加入煙酰胺攪拌10分鐘，濾過除炭，濾液備用；阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至總量的50%，加熱溶解完全，加入上述氯化鈉與煙酰胺的濃配液，加注射用水至全量，加入0.01%(g/v)注射用活性炭攪拌吸附約15分鐘，濾過除炭，用10%Na0H水溶液調節pH至5.5-6.5，精濾至澄明，灌裝，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得。
[0072]實施例7本發明注射液的制備方法
[0073]處方:
[0074]
阿昔洛韋 1.0g
葡萄糖50g
煙酰胺3.0g
脯氨酸5.0g
蛋氨酸1.0g
甘氨酸2.0g
加注射用水至1000ml
[0075]制備方法:
[0076]按處方量精確稱取各原輔料；葡萄糖加注射用水適量溶解，加入注射用活性炭
0.1% (g/v)煮沸10分鐘，冷卻至50°C以下，加入煙酰胺攪拌10分鐘，濾過除炭，濾液備用；阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和蛋氨酸加注射用水至總量的50%，加熱溶解完全，加入上述氯化鈉與煙酰胺的濃配液，加注射用水至全量，加入0.01% (g/ml)注射用活性炭攪拌吸附約15分鐘，濾過除炭，用10%Na0H水溶液調節pH至5.5-6.5，精濾至澄明，灌裝，115°C熱壓滅菌30分鐘，即得。
[0077]實施例8處方的篩選
[0078]1.助溶劑篩選
[0079]從降低生產成本、提高產品質量的角度出發，將原處方中所用助溶劑的品種及用量進行調整，并替換其中溶解性較差的助溶劑。針對本品水溶性差、低溫易析晶的特點，分別以低溫試驗、凍融試驗為處方篩選過程中主要考察指標，共計進行了 60多個處方的篩選，其中幾個較好的處方試驗結果見表1。
[0080]表1處方篩選試驗(1000ml溶液)
[0081]
【權利要求】
1.阿昔洛韋組合物，其特征在于:它是由包含如下重量配比的原輔料制備而成: 阿昔洛韋0.5~1份，7~13份助溶劑；所述助溶劑為煙酰胺、脯氨酸和甘氨酸的混合物。
2.根據權利要求1所述的阿昔洛韋組合物，其特征在于:它是由包含如下重量配比的原輔料制備而成: 阿昔洛韋0.5~1份，煙酰胺2~4份，脯氨酸4~6份，甘氨酸1~3份；優選為阿昔洛韋0.5~1份，煙酰胺3份，脯氨酸5份，甘氨酸2份。
3.根據權利要求1或2所述的阿昔洛韋組合物，其特征在于:它還包括滲透壓調節劑。
4.根據權利要求3所述的阿昔洛韋組合物，其特征在于:所述滲透壓調節劑選自8~10份氯化鈉或40~60份葡萄糖；優選為9份氯化鈉或50份葡萄糖。
5.根據權利要求1~4任意一項所述的阿昔洛韋組合物，其特征在于:它還包括抗氧劑；所述抗氧劑為0.05~0.1份硫脲或0.5~1份的蛋氨酸。
6.根據權利要求1~5任意一項所述的阿昔洛韋組合物，其特征在于:所述組合物為注射液或粉針劑。
7.根據權利要求6所述的阿昔洛韋組合物，其特征在于:所述注射液中，每1000ml含有0.5~1g阿昔洛韋。
8.權利要求1~5任意一項所述阿昔洛韋組合物的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)按重量配比稱取原輔料； (2)將原輔料混合、干燥即得組合物； 或，將原輔料溶解后，即得組合物； 或，將原輔料溶解后，凍干，即得組合物。
9.權利要求6或7所述注射液的制備方法，其特征在于:它包括如下步驟: (1）按處方配比稱取原輔料； (2)取滲透壓調節劑加適量注射用水溶解，加入活性炭煮沸，冷卻至50°C以下，加入煙酰胺攪拌，濾過除炭，濾液A備用； (3)另取阿昔洛韋、脯氨酸、甘氨酸和抗氧劑加注射用水總量的50%，加熱溶解完全，加入濾液A，加注射用水至全量，再加入活性炭攪拌吸附，濾過除炭，調節pH值至4.0~7.0，精濾，灌裝，熱壓滅菌，即得阿昔洛韋注射液。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，活性炭用量為溶液的.0.l%g/ml,加入活性炭后煮沸IOmin ;步驟(3)中，活性炭用量為溶液的0.01%g/ml,加入活性炭攪拌吸附15min;熱壓滅菌的溫度為115°C，滅菌時間為30min。
【文檔編號】A61K9/08GK103479641SQ201310356092
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年8月15日 優先權日:2013年8月15日
【發明者】姜曉艷, 王利春, 閔元利 申請人:四川科倫藥業股份有限公司