一種磺酰胺化合物的合成和應用的制作方法
【專利摘要】一類丹參酮IIA衍生物，其結構為丹參酮IIA呋喃環2-位磺酰胺的羰酰化產物，如式(I)所示。其中R為C1-6烷基，環烷基，烯基，炔基，芳香基或芳雜環取代，M為金屬離子，如鈉鹽。此類化合物在保持丹參酮IIA磺酸活性和水溶性的基礎上，降低了化合物的酸性，減低了丹參酮IIA磺酸注射時對患者的刺激，且改善了化合物穩定性。
【專利說明】一種磺酰胺化合物的合成和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及丹參酮ΠΑ磺酰羰酰胺，及其藥學上可接受的鹽， 其水合物。本發明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，含有這些 化合物和一種或多種其它藥物活性物質的復方藥物，以及這些化合物在制備心腦血管系統 疾病治療和預防藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 丹參為唇形科植物丹參Salvia miItiorrhizaBge.的干燥根和根莖，被收錄于《神 農本草經》和歷代本草中。丹參為活血化瘀的中藥，常用于治療心腦血管疾病。丹參的成 分分為水溶性酚酸和脂溶性二萜醌兩類。水溶性成分主要為丹參素，具有多種藥理作用。 丹參的脂溶性成分中含有丹參酮IIA、隱丹酮及其它成分。其中的丹參酮IIA具有廣泛的 藥理作用，在臨床上用于治療各種心腦血管疾病，包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞、病毒性心 肌炎、心律失常、腦血栓形成、腦梗塞；還可治療急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支氣管哮 喘、腎炎、腎病綜合征、。腎功能不全等。但是丹參酮ΠΑ不溶于水，導致其在體內的生物利 用度較低。
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【權利要求】
1. 丹參酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其 鹽的前藥，其結構通式如（式I)所示：
其中，R代表氫原子，被0-1個取代基W取代的C1-5直鏈和支鏈烷基，被0-1個取代基 W取代的C3-6環烷基，被0-1個取代基W取代的含有1-2個雜原子的C3-6環烷基，被0-1 個取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1個取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基， 被0-5個W取代的芐基，被0-5個W取代的苯環和萘環，被0-5個W取代的芳雜環；所述W 獨立或同時選自羥基、氨基、羧基、巰基、氟、氯、溴和碘，所述雜原子獨立或同時選擇N，O或 S，所述芳雜環取自吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、批咯、吡唑、咪唑、噻唑、惡唑、異惡唑、惡二唑、1， 2,4-三氮唑、1，2, 3-三氮唑、四氮唑、噻吩、呋喃、吡喃、卩引哚、卩引唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯 并咪唑；M代表氫原子，金屬離子。
2. 如權利要求1所述的丹參酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或其前藥，或其鹽的前藥，其結構通式如（式II)所示：
其中，W代表S或0，n = 1，2, 3,4, M代表氫原子，金屬離子。
3. 如權利要求1-2所述的丹參酮IIA磺酰胺羰酰胺衍生物，其藥學上可接受的鹽，溶劑 合物，或其前藥，或其鹽的前藥，具有如下結構：
4. 如權利要求1-3任一所述的丹參酮IIA磺酰羰酰胺，其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或其前藥，或其鹽的前藥。所述鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽或無機堿鹽。
5. 如權利要求1-3任一所述的丹參酮IIA磺酰羰酰胺，其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或其前藥，或其鹽的前藥。所述鹽為鹽酸鹽、甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、 鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽。
6. -種藥物組合物，包括權利要求1-5任一所述的丹參酮IIA磺酰羰酰胺，其藥學上可 接受的鹽，溶劑合物或其異構體，或者其前藥或其鹽的前藥，與一種或多種藥用載體和/或 稀釋劑，制成適用于臨床的藥物制劑。
7. 根據權利要求6所述藥物組合物，其特征在于含有0. Ol-IOg權利要求1-5任一所述 的丹參酮IIA磺酰羰酰胺，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或其異構體，或者其前藥或其鹽 的前藥作為必需的活性成分，制成的片劑、口服崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠 囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5%葡萄糖輸液、大容 量10 %葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
8. -種復方藥物，包括權利要求1-5任一所述的含有丹參酮IIA磺酰羰酰胺，其藥學上 可接受的鹽，溶劑合物或其異構體，或者其前藥或其鹽的前藥，與一種或多種其它藥物活性 成分，制成用于臨床的藥物制劑。
9. 根據權利要求8所述復方藥物，其特征在于含有0. Ol-IOg權利要求1-5任一所述的 丹參酮IIA磺酰羰酰胺，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或其異構體，或者其前藥或其鹽的 前藥與一種或多種藥物活性成分，制成的片劑、口服崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控 釋膠囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5%葡萄糖輸液、 大容量10 %葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
10. 根據權利要求1-9任一所述的含有丹參酮IIA磺酰羰酰胺，其藥學上可接受的鹽， 溶劑合物或其異構體，或者其前藥或其鹽的前藥在制備治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、病 毒性心肌炎、心律失常、腦血管病、肝炎、肺心病、支氣管哮喘、腫瘤、腎臟疾病、眼科疾病、栓 閉塞性脈管炎、高血壓、骨折、燒傷、外科手術或白塞氏綜合征藥物方面的應用。
11. 如權利要求1-5任一所述的含有丹參酮IIA磺酰羰酰胺的制備方法，通過如下步驟 得到： 以丹參酮IIA為起始原料，經磺酰化反應得中間體-1。中間體-1與氨水溶液反應得中 間體-2。中間體_2與酰氯反應得中間體-III。最后將中間體-III轉化為式I化合物。
【文檔編號】A61P41/00GK104341481SQ201310344927
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月9日 優先權日:2013年8月9日
【發明者】付翌秋, 陳劍 申請人:付翌秋, 陳劍