一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液及其制備方法，由左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬和有機溶媒組成，幾種原料的濃度分別為左旋氟苯尼考0.050～0.300g/mL、泰萬菌素0.015～0.100g/mL和芬布芬0.001～0.006g/mL。本發明選擇氟苯尼考四種同分異構體中唯一具有抗菌活性的左旋氟苯尼考為主藥，改變了傳統制劑中四種同分異構體同時使用時用量大，效果差的問題，提高藥物在體內的生物利用度，可以起到增強療效的作用；以左旋氟苯尼考、泰萬菌素和芬布芬為主要成分的復方制劑，克服了現有單方制劑復方制劑效果差、用量大、殘留高的缺點，能夠顯著提升注射液的藥效和療效。
【專利說明】一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及動物藥物領域，具體涉及一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液及其制備方法。【背景技術】
[0002]近年來在豬場反復發生、廣泛流行的頑固性豬呼吸道病綜合癥，對養豬業造成巨大的損失。呼吸道疾病綜合癥是由多種病原(包括藍耳病、圓環病毒、副豬嗜血桿菌、支原體肺炎、傳染性胸膜肺炎、喘氣病等)和惡劣的生產環境共同作用而引起的混合感染，其主要表現為咳嗽、呼吸困難、氣喘、融合性支氣管炎、胃潰瘍等臨床癥狀，因此嚴重制約著養豬業的發展。
[0003]現有的氟苯尼考制劑主要以單方為主，臨床上使用存在使用劑量大，使用效果不明顯，往往由于治療效果的緩慢，貽誤治療疾病的最佳時機，給養殖業帶來嚴重損失。前期藥物敏感性試驗研究，發現了左旋氟苯尼考的抗菌作用和殺菌能力均優于普通氟苯尼考。
[0004]試驗研究表明，本發明將左旋氟苯尼考與泰萬菌素兩種藥物聯合使用，配合芬布芬作為抗炎因子，能夠大幅提高藥物敏感性，與單一用藥相比，大幅減少用藥量和用藥次數，提高藥物療效的同時，降低了抗生素的使用劑量，減少了藥物對動物的毒副作用和藥物使用過程可能發生的潛在藥物殘留風險，在獸藥領域有良好的應用前景；是廣譜抗菌消炎的復方制劑，對各種病毒、細菌、支原體、衣原體、副嗜血桿菌、巴氏桿菌、放線桿菌等引起的高熱性呼吸道病有顯著療效。
【發明內容】
[0005]為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液。
[0006]本發明的另一目的在于提供一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液的制備方法。
[0007]為解決上述問題，本發明所采用的技術方案如下:
[0008]一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液，由左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬和有機溶媒組成，所述幾種原料的濃度分別為左旋氟苯尼考0.050~0.300g/mL、泰萬菌素0.015 ~0.100g/mL 和芬布芬 0.001 ~0.006g/mL。
[0009]作為本發明的進一步技術方案，所述有機溶媒為吡咯烷酮、甘油甲縮醛、聚乙二醇和丙二醇的混合物。
[0010]優選地，所述吡咯烷酮為N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0011]優選地，所述聚乙二醇為PEG-400。
[0012]一種如權利要求1所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液的制備方法，包括下列步驟:
[0013]I)按照權利要求1的配方將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入有機溶媒中,邊加入邊攪拌,使其全部溶解,至混合均勻；[0014]2)粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾；
[0015]3)測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封；
[0016]4)用100°C流通蒸汽滅菌20~30分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
[0017]作為本發明的進一步技術方案，按I體積計算，所述有機溶媒的用量比例分別為N-甲基-2-吡咯烷酮15%、甘油甲縮醛10%、PEG-40015%，加入丙二醇至I體積。
[0018]作為本發明的進一步技術方案，所述步驟I)先將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，攪拌使其溶解，再加入甘油甲縮醛、PEG-400，最后加入丙二醇，攪拌至混合均勻。按此順序加入有機溶媒是使主藥氟苯尼考與泰萬菌素溶解速度和溶解穩定性保持最佳的方法。
[0019]優選地,所述步驟4)的滅菌時間為25分鐘,采用此滅菌時間對制劑的穩定性具有較好的保護作用。
[0020]氟苯尼考為動物專用抗生素，其作用機理是能與致病微生物細胞內的核糖體結合，阻止蛋白形成過程中肽鏈的延伸，從而發揮抑制微生物繁殖生長的作用，在養殖業中，氟苯尼考能用于治療豬呼吸道疾病和腸道疾病等。前期藥物敏感性試驗研究，發現了左旋氟苯尼考的抗菌作用和 殺菌能力均優于普通氟苯尼考。在生產中，氟苯尼考存在等同的左旋物質和右旋物質，右旋氟苯尼考有毒并且不具有治療作用，為避免對人體或動物的危害，本發明采用不對稱催化合成的方法解決這一問題，將與左旋物質完全對稱的右旋物質催化成具有治療效果的左旋物質。此方法不但避免了浪費，同時提高氟苯尼考的純度，使其對產品無毒副作用，同時，提高藥物在體內的生物利用度，可以起到增強療效的作用。
[0021]泰萬菌素在臨床上多用于治療藥物使用，主要對多種革蘭氏陽性菌有很好的抑制作用，還對部分革蘭氏陰性菌、螺旋體、球蟲等有抑制作用，主要用于防治畜禽支原性疾病。芬布芬是一種非留體抗炎藥，具有解熱、鎮痛、抗炎的效果，芬布芬抑制環氧酶的活性以減少前列腺素而起作用。將左旋氟苯尼考、泰萬菌素與非留體抗炎藥芬布芬聯合使用，能夠顯著地提升注射液的藥效和療效。
[0022]相比現有技術，本發明的有益效果在于:
[0023]I)選擇氟苯尼考四種同分異構體中唯一具有抗菌活性的左旋氟苯尼考為主藥，改變了傳統制劑中四種同分異構體同時使用時用量大，效果差的問題，提高藥物在體內的生物利用度，可以起到增強療效的作用；
[0024]2)以左旋氟苯尼考、泰萬菌素和芬布芬為主要成分的復方制劑，克服了現有單方制劑復方制劑效果差、用量大、殘留高的缺點；左旋氟苯尼考與泰萬菌素兩種藥物聯合使用，配合芬布芬作為抗炎因子，能夠大幅提高藥物敏感性，與單一用藥相比，大幅減少用藥量和用藥次數，提高藥物療效的同時，降低了抗生素的使用劑量，減少了藥物對動物的毒副作用和藥物使用過程可能發生的潛在藥物殘留風險，在獸藥領域有良好的應用前景；
[0025]3)本發明制備出的注射液生產工藝簡單，制劑穩定性高，該配方和生產工藝復合獸藥GMP生產要求，是一種全新的高效獸用復方注射液制劑。
【具體實施方式】
[0026]實施例1:按重量稱取左旋氟苯尼考50g、泰萬菌素15g，芬布芬lg，N_甲基_2_吡咯烷酮150mL、甘油甲縮醛100mL、PEG-400150mL ;將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，邊加邊拌，使其全部溶解；加入甘油甲縮醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,攪拌至混合均勻；粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾；測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封；用10(TC流通蒸汽滅菌25分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
[0027]實施例2:按重量稱取左旋氟苯尼考100g、泰萬菌素30g，芬布芬2g，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲縮醛100mL、PEG-400150mL ;將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，邊加邊拌，使其全部溶解；加入甘油甲縮醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,攪拌至混合均勻；粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾；測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封；用10(TC流通蒸汽滅菌20分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
[0028]實施例3:按重量稱取左旋氟苯尼考300g、泰萬菌素100g，芬布芬6g，N-甲基-2-吡咯烷酮150mL、甘油甲縮醛100mL、PEG-400150mL ;將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，邊加邊拌，使其全部溶解；加入甘油甲縮醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,攪拌至混合均勻；粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾；測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封；用100°C流通蒸汽滅菌30分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
[0029]實施例4:按重量稱取左旋氟苯尼考200g、泰萬菌素50g，芬布芬4g，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲縮醛100mL、PEG-400150mL ;將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，邊加邊拌，`使其全部溶解；加入甘油甲縮醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,攪拌至混合均勻；粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾；測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封；用100°C流通蒸汽滅菌20分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
[0030]實施例5:按重量稱取左旋氟苯尼考50g、泰萬菌素100g，芬布芬6g，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲縮醛100mL、PEG-400150mL ;將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，邊加邊拌，使其全部溶解；加入甘油甲縮醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,攪拌至混合均勻；粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾；測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封；用10(TC流通蒸汽滅菌25分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
[0031]實施例6:按重量稱取左旋氟苯尼考300g、泰萬菌素15g，芬布芬lg，N_甲基-2-批咯烷酮150mL、甘油甲縮醛100mL、PEG-400150mL ;將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，邊加邊拌，使其全部溶解；加入甘油甲縮醛、PEG-400，加入丙二醇至1000mL,攪拌至混合均勻；粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾；測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封；用10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
[0032]實驗結果:
[0033]1、左旋氟苯尼考與普通氟苯尼考對畜禽常見病原菌的藥敏試驗
[0034]表1藥敏試驗MIC值(μ g/mL)
[0035]
【權利要求】
1.一種動物專用復方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:由左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬和有機溶媒組成，所述幾種原料的濃度分別為左旋氟苯尼考0.050~0.300 g/mL、泰萬菌素0.015~0.100 g/mL和芬布芬0.001~0.006 g/mL。
2.根據權利要求1所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:所述有機溶媒為吡咯烷酮、甘油甲縮醛、聚乙二醇和丙二醇的混合物。
3.根據權利要求2所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:所述吡咯烷酮為N-甲基-2-吡咯烷酮。
4.根據權利要求2所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液，其特征在于:所述聚乙二醇為 PEG-400。
5.一種如權利要求1所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液的制備方法，其特征在于包括下列步驟: 1)按照權利要求1的配方將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入有機溶媒中，邊加入邊攪拌，使其全部溶解，至混合均勻； 2)粗濾，然后采用G3垂熔漏斗進行精濾； 3)測定中間產品的含量和水分合格后，分裝成凈裝量，充氮氣，熔封； 4)用100°C流通蒸汽滅菌20~30分鐘，放冷，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得。
6.根據權利要求5所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液的制備方法，其特征在于:按I體積計算，所述有機溶媒的用量比例分別為N-甲基-2-吡咯烷酮15%、甘油甲縮醛10%, PEG-400 15%，加`入丙二醇至I體積。
7.根據權利要求5所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液的制備方法，其特征在于:所述步驟I)先將左旋氟苯尼考、泰萬菌素、芬布芬依次加入N-甲基-2-吡咯烷酮中，攪拌使其溶解，再加入甘油甲縮醛、PEG-400，最后加入丙二醇，攪拌至混合均勻。
8.根據權利要求5所述的動物專用復方左旋氟苯尼考注射液的制備方法，其特征在于:所述步驟4)的滅菌時間為25分鐘。
【文檔編號】A61K31/7048GK103505469SQ201310322969
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年7月29日 優先權日:2013年7月29日
【發明者】肖建森, 劉在青, 宋鳳香, 陳冰, 郭麗華, 王佃舉, 李鑫燕, 田洪強, 李莎, 張自廣 申請人:山東德州神牛藥業有限公司