藥物、藥物引導裝置、磁性檢測裝置和藥物設計方法
【專利摘要】本發明可以解決以往的技術問題，實現易于實際應用的藥物傳遞系統。將由有機化合物或者無機化合物構成的、通過側鏈的修飾和/或側鏈之間的交聯而具有磁性的藥物，使用磁力引導至靶組織或者患部。
【專利說明】藥物、藥物引導裝置、磁性檢測裝置和藥物設計方法
[0001]本申請是申請日為2007年6月28日、申請號為200780032275.1 (國際申請號為PCT/JP2007/063011)、發明名稱為“藥物、藥物引導裝置、磁性檢測裝置和藥物設計方法”的發明專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及藥物、藥物引導裝置、磁性檢測裝置和藥物設計方法。
【背景技術】
[0003]通常，藥物給藥至生物體后到達患部，通過在該患部的局部位置上發揮藥理作用而產生治療效果，但如果藥物到達患部以外的組織(即，正常組織)，則不會成為一種治療。因此，如何有效地引導藥物到達患部在治療策略上很重要。這種引導藥物到達患部的技術被稱為藥物傳遞，近年來其研究開發積極進行。這種藥物傳遞具有至少兩個優點。一個優點是在患部組織中得到充分高的藥物濃度。這是由于如果患部中的藥物濃度沒有達到一定值以上則未發現藥理效果，濃度低時不能得到預期的治療效果。第二個優點是僅僅引導藥物至患部組織，而不將藥物引導至不必要的正常組織。由此，可以抑制副作用。
[0004]所述藥物傳遞在使用抗癌劑進行的癌癥治療中發揮最佳效果。由于大多數抗癌劑抑制分裂活躍的癌細胞的細胞增殖，因此在正常組織中也抑制細胞分裂活躍的組織、例如骨髓或發根、消化道粘膜等的細胞增殖。因此，在接受抗癌劑給藥的癌癥患者中出現貧血、脫發、嘔吐等副作用。由于這些副作用對于患者而言成為沉重的負擔，因此必須限制給藥量，從而存在不能充分獲得抗癌劑的藥理效果的問題。此外，最壞的情況，可能由于副作用而導致患者死亡。因此，期待通過藥物傳遞引導抗癌劑到達癌細胞，并集中于癌細胞，使其發揮藥理效果，由此抑制副作用的同時能夠有效地進行癌癥治療。
[0005]除了抗癌劑之外，還可以考慮在例如男性勃起功能障礙治療藥中的應用。男性勃起功能障礙治療藥與硝基制劑并用時，存在引起重度的全身性低血壓而導致死亡的實例，尤其對于患有心臟病的中老年男性來`說存在問題。這是由于勃起功能障礙治療藥并不一定集中在患部，而是作用于全身血管，提高硝基制劑具有的血管擴張作用。因此，可以認為，通過藥物傳遞引導男性勃起功能障礙治療藥到達患部，并集中于患部，使其發揮藥理效果，由此抑制由于與硝基制劑并用而引起的副作用產生。
[0006]作為藥物傳遞的具體方法，例如，正在研究使用負載體(載體)向患部的引導，該方法是將藥物負載在容易集中于患部的載體上，使載體將藥物運送至患部。正在研究使用各種抗體、微球或者磁性體作為載體。其中，磁性體被認為是特別有潛力的載體，正在研究將作為磁性體的載體附著在藥物上并通過磁場聚集于患部的方法(例如，參照下述專利文獻I)。該引導方法簡便易行，使得靶向患部的治療成為可能，因此認為對于具有高細胞毒性的抗癌劑而言是特別有效的方法。
[0007]專利文獻1:日本特開2001-10978號公報
【發明內容】
[0008]但是，如上所述在使用磁性體的負載體作為載體時，已經指出:口服給藥困難、通常載體分子的尺寸大、或者與藥物分子的結合強度和親合性方面存在技術問題，從而實際應用存在困難。
[0009]本發明是鑒于上述問題而進行的，其目的在于能夠解決現有的技術問題并實現易于實際應用的藥物傳遞系統。
[0010]為了實現上述目的，本發明中，作為涉及藥物的第I種解決手段，其特征在于，由有機化合物或者無機化合物構成，通過側鏈的修飾和/或側鏈之間的交聯而具有磁性。
[0011]此外，本發明中，作為涉及藥物的第2種解決手段，其特征在于，所述有機化合物為弗司扣林^。^!^]^]!)。
[0012]此外，本發明中，作為涉及藥物的第3種解決手段，其特征在于，在上述第I種解決手段中，所述有機化合物是男性勃起功能障礙治療中有效的組合物。
[0013]此外，本發明中，作為涉及藥物的第4種解決手段，其特征在于，在上述第I種解決手段中，所述無機化合物為金屬絡合物。
[0014]此外，本發明中，作為涉及藥物的第5種解決手段，其特征在于，在上述第4種解決手段中，所述金屬絡合物是具有抗癌性能的順式幾何異構體。
[0015]此外，本發明中，作為涉及藥物的第6種解決手段，其特征在于，在上述第5種解決手段中，所述順式幾何異構體為順鉬。
[0016]此外，本發明中，作為涉及藥物引導裝置的第I種解決手段，其特征在于，將給藥至體內的具有上述第I~6中任一種解決手段的藥物，利用該藥物的磁性引導至規定的患部。
[0017]此外，本發明中，作為涉及磁性檢測裝置的第I種解決手段，其特征在于，通過檢測給藥至體內的具有上述第I~6中任一種解決手段的藥物的磁性，來檢測該藥物的體內動力學過程。
[0018]此外，本發明中，作為涉及藥物設計方法的第I種解決手段，其特征在于，對于作為藥物使用的有機化合物或者無機化合物設定進行了側鏈的修飾和/或側鏈之間的交聯的分子模型，由通過對該分子模型進行數值計算而求得的自旋-電荷密度分布來判定所述分子模型是否具有磁性，基于判定為具有磁性的分子模型來設計藥物。
[0019]此外，本發明中，作為涉及藥物設計方法的第2種解決手段，其特征在于，在上述第I種解決手段中，基于所述自旋-電荷密度分布來判定所述分子模型是鐵磁性還是亞鐵磁性。
[0020]此外，本發明中，作為涉及藥物設計方法的第3種解決手段，其特征在于，在上述第I或2種解決手段中，基于所述自旋-電荷密度分布來判定所述分子模型的磁性強度。
[0021] 根據本發明，由于藥物自身具有磁性，因此可以不使用現有的由磁性體構成的載體，而利用藥物自身具有的磁性將藥物引導至體內的患部。其結果可以解決口服給藥困難、載體分子通常較大、或者在與藥物分子的結合強度、親合性方面存在的技術問題等，可以實現易于實際應用的藥物傳遞系統。
【專利附圖】
【附圖說明】[0022]圖1是本發明的一個實施方式中弗司扣林的基本分子結構模型圖。
[0023]圖2是本發明的一個實施方式中具有亞鐵磁性的弗司扣林衍生物A的分子結構模型圖。
[0024]圖3是表示本發明的一個實施方式中弗司扣林衍生物A的三維分子結構模型及自旋-電荷密度分布的圖。
[0025]圖4是本發明的一個實施方式中具有鐵磁性的弗司扣林衍生物B的分子結構模型圖。
[0026]圖5是表示本發明的一個實施方式中弗司扣林衍生物B的三維分子結構模型及自旋-電荷密度分布的圖。
[0027]圖6是本發明一個實施方式中的藥物設計方法的流程圖。
[0028]圖7是本發明的一個實施方式中標準組成的TOE5抑制劑的基本分子結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
[0029]圖8是本發明的一個實施方式中TOE5抑制劑衍生物的基本分子結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
[0030]圖9是本發明的一個實施方式中順鉬的基本分子結構模型圖。
[0031]圖10是本發明的一個實施方式中順鉬衍生物(順式_Pt-a3)的基本分子結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
[0032]圖11是本發明的一個實施方式中順鉬衍生物、和將順鉬衍生物的鉬置換為其他金屬元素而得到的衍生物的自旋-電荷密度的解析結果。
[0033]圖12是表示本發明的一個實施方式中順鉬衍生物NK121的基本分子結構模型圖，以及三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
[0034]圖13是表示本發明的一個實施方式中順鉬在體內的水解過程的圖。
[0035]圖14是本發明的一個實施方式中順鉬水解產物[Pt (OH2)2(Clien)]2+的三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。
[0036]圖15是在通過計算機模擬程序運算對象化合物的自旋-電荷密度的過程中顯示的計算機的輸出畫面的第I例。
[0037]圖16是在通過計算機模擬程序運算對象化合物的自旋-電荷密度的過程中顯示的計算機的輸出畫面的第2例。
[0038]圖17是MRI的原理圖。
[0039]圖18是MRI裝置整體的透視圖。
[0040]圖19是在將磁性藥物向大鼠給藥的例子中的MRI輸出影像。
[0041]圖20是表示在MRI影像中具有對象藥物的濃度依賴性的MRI輸出影像。
[0042]圖21是表示驗證磁場中藥物所在位置的實驗系統的概要的簡圖。
[0043]圖22是表示基于磁場中藥物濃度的變動測定細胞數的結果的特性圖。
[0044]圖23是表示本發明中的引導裝置的其他實施方式的透視圖。
[0045]圖24是表示對于小鼠的腎臟的MRI測定結果。
[0046]符號說明
[0047]A、B…弗司扣林衍生物【具體實施方式】
[0048]下面參照附圖對本發明的一個實施方式進行說明。
[0049][第I實施方式]
[0050]首先，作為第I實施方式，使用有機化合物，更具體而言使用作為藥物候選劑的弗司扣林進行說明。
[0051]圖1是弗司扣林的基本分子結構模型圖。在該圖中，R6、R7和R13表示用于修飾弗司扣林的側鏈的原子或者分子鍵合的位置，根據在這些位置上鍵合的原子或者分子的類型，弗司扣林的物理性能發生變化。在該圖中，在R6處鍵合H、在R7處鍵合CH3、在R13處鍵合CH=CH2的化合物是自然界中存在的弗司扣林，將通過人為地改變側鏈的結構、即改變修飾Re、R7和R13的原子或者分子而生成的弗司扣林稱為弗司扣林衍生物。另外，在圖1中，C1~C13表不碳原子(C)。
[0052]圖2是具有磁性(亞鐵磁性)的弗司扣林衍生物A的基本分子結構模型圖。如該圖所示，弗司扣林衍生物A是將上述自然界中存在的弗司扣林的R6變為CoCH2CH2NCH3、R7變為CH2,同時將鍵合在C9上的氧原子(O)與鍵合在C13上的碳原子交聯而成。
[0053]圖3表示通過基于第一原理分子動力學法的計算機模擬而求得的上述弗司扣林衍生物A的三維分子結構及自旋-電荷密度分布。第一原理分子動力學法在Delley，B.J.Chem.Phys.，1990, 92，508-517、Delley, B.J.Chem.Phys.，2000, 113，7756-7764、HaselgrovejC.B.M ath Comp.，1961，15，323-337、Ellis，D.E.1nt.J.QuantumChem.，1968，2S，35_42、Ellis，D.E.;Painter, G.S.Phys.Rev.B，1970，2，2887-2898 中公開。
[0054]在圖3中，區域I表示向下的自旋-電荷密度，區域2~5表示向上的自旋-電荷密度。選擇該區域是由于計算自旋-電荷密度的等高線，自旋-電荷密度高。化合物具有的磁性的性質是由向上的自旋與向下的自旋的平衡來決定。弗司扣林衍生物A由于混合存在如圖2所示的向下的自旋狀態I’和向上的自旋狀態2’~5’，因此可知其為亞鐵磁性體。
[0055]另一方面，圖4是具有磁性(鐵磁性)的弗司扣林衍生物B的基本分子結構模型圖。如該圖所示，弗司扣林衍生物B是將上述自然界中存在的弗司扣林的R6變為C0CH2CH2NCH3、R7變為CH2、R13變為CH-CH3,同時將鍵合在C9上的氧原子與鍵合在C13上的碳原子交聯而成。
[0056]與上述同樣，圖5表示通過基于第一原理分子動力學法的計算機模擬而求得的弗司扣林衍生物B的三維分子結構及自旋-電荷密度分布。在圖5中，區域10~12表示向上的自旋-電荷密度。由此，弗司扣林衍生物B僅存在如圖4所示的向上的自旋狀態10’~12’，因此可知其是鐵磁性體。
[0057]由此，通過用規定的原子或者分子修飾弗司扣林的側鏈以及將在規定位置上存在的側鏈之間進行交聯，可以生成具有磁性的弗司扣林衍生物即藥物。在圖2中，在由虛線表示的部分進行交聯。這樣，通過用規定的原子或者分子修飾藥物的側鏈和/或將在規定位置上存在的側鏈之間進行交聯，可以控制藥物的磁性大小。引入何種官能團或者以何種方式進行交聯，可以通過計算機模擬，使用者來適宜選擇。
[0058]實現該計算機模擬的系統是作為計算機的具備公知的硬件資源的系統，即具備:存儲器、CPU等具有運算電路的運算裝置、輸出運算結果的顯示裝置。存儲器具備規定已知的有機化合物和無機化合物的三維結構的數據庫、和實現計算機模擬的軟件程序。該軟件可以追加/變更/削除各化合物的側鏈，在規定的側鏈之間進行交聯，計算所述的自旋-電荷密度高的區域，從而確定作為結構整體的自旋-電荷密度。作為該程序，可以利用例如市售品(Dmol3，7夕七卟'J 7公司)。
[0059]使用者對于化合部輸入追加側鏈的位置，或者變更側鏈，或者選擇削除的側鏈，另外，利用存儲器的支援程序指定應該形成交聯的位置到運算裝置。運算裝置接受該輸入值，運算自旋-電荷密度，并將其結果輸出到顯示屏幕上。另外，使用者通過在計算機系統中追加已有化合物的結構數據，可以獲知已有化合物的自旋-電荷密度。
[0060]下面，對所述具有磁性的藥物設計方法進行說明。圖6是表示本藥物設計方法的處理順序的流程圖。下面所說明的處理在基于第一原理分子動力學法的計算機模擬程序中進行。
[0061]首先，由于作為藥物使用的弗司扣林衍生物存在200種以上，因此從中選定作為評價對象的弗司扣林衍生物，并將其化學式輸入到計算機模擬程序中(步驟Si )。在此，假設選定上述弗司扣林生物A作為弗司扣林衍生物的情況進行以下說明。利用事先制作的化合物庫來識別各化合物的衍生物的種類。使用者將各化合物的各個原子的原子序數和其位置輸入至運算裝置中。
[0062]圖15是在步驟I的操作時顯示在輸出裝置中的畫面。如圖15 (I)所示，輸入I個原子的元素序數和原子坐標。如圖(2)所示，用鼠標單擊原子之間的鍵合狀態、例如單鍵、雙鍵、二鍵等進行規定。[0063]接受該輸入的運算裝置，根據上述程序，基于弗司扣林衍生物A的化學式，設定向上的自旋(自旋向上)波函數Φ t (r)、向下的自旋(自旋向下)波函數Φ I (r)、自旋向上有效電勢V丨(r)、自旋向下有效電勢V丨(r)、自旋向上電荷密度P丨(r)和自旋向下電荷密度P丨(r)的初始值(步驟S2)。另外，r是表示在三維空間中的坐標的變量。
[0064]在構成弗司扣林衍生物A的各原子在三維空間中作為孤立原子存在的情況下，對于每個相應原子，求得其自旋向上波函數Φ丨(r)，自旋向上波函數Φ丨(r)的初始值是由此求得的所有自旋向上波函數Φ丨(r)的總和。
[0065]同樣地，在各原子在三維空間中作為孤立原子存在的情況下，對于每個相應原子，求得其自旋向下波函數Φ丨(r)，自旋向下波函數Φ丨(r)的初始值是它們的總和。此外，基于在構成弗司扣林衍生物A的各原子在三維空間中作為孤立原子存在的情況下的自旋向上波函數Φ丨(r)，對于每個相應原子，求得其自旋向上有效電勢V丨(r)，自旋向上有效電勢V丨(r)的初始值是對于各個相應原子已經求得的所有自旋向上有效電勢V丨(r)的總和。同樣地，基于在各原子在三維空間中作為孤立原子存在的情況下的自旋向下波函數Φ丨(r)，對于每個相應原子，求得自旋向下有效電勢V丨(r)，有效電勢V丨(r)的初始值是對于每個相應原子所求得的自旋向下有效電勢V丨(r)的總和。
[0066]此外，通過將如上所述對于每個相應原子求得的自旋向上波函數Φ丨(r)代入下述運算式(1)，求得自旋向上電荷密度P丨(r)的初始值。此外，通過將如上所述對于每個相應原子求得的自旋向下波函數Φ丨(r)代入下述運算式(2)，求得自旋向下電荷密度P I (r)的初始值。另外，在下述運算式(I)中，φ丨*(!)是自旋向上波函數φ丨(r)的共軛復數。在下述運算式(2)中，Φ丨*(r)是自旋向下波函數Φ丨(r)的共軛復數。
[0067]P t (r) = Σ Φ , * (r) Φ t (r)...(I)
[0068]P I (r) = Σ Φ I * (r) Φ I (r)...(2)[0069]下面，基于上述自旋向上有效電勢V丨(r)和自旋向下有效電勢V丨(r)的初始值、以及自旋向上電荷密度P丨(r)和自旋向下電荷密度P丨(r)的初始值，求解下述Kohn Sham方程(3)和(4),由此計算弗司扣林衍生物A的自旋向上波函數Φ丨Cr)、自旋向下波函數Φ丨Cr)、自旋向上能量本征值ε丨和自旋向下能量本征值ε丨(步驟S3)。
[0070]
【權利要求】
1.一種造影劑，含有基于自旋-電荷密度分布判斷為有磁性的金屬絡合物，使施用于個體的金屬絡合物與向個體照射的電磁波共振，得到MRI影像。
2.如權利要求1所述的造影劑，金屬絡合物為Fe-salen。
3.如權利要求1所述的造影劑，以MRI影像來檢測金屬絡合物的濃度變化，分析個體內的金屬絡合物的 蓄積狀態。
【文檔編號】A61K49/06GK103705947SQ201310279332
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2007年6月28日 優先權日:2006年6月28日
【發明者】石川義弘, 江口晴樹 申請人:株式會社Ihi, 石川義弘